PAXENE 6 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 25 ml
Retiré du marché le : 18/02/2014
Dernière révision : 19/06/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : HOSPIRA
Source :
Paxene est indiqué pour le traitement des patients présentant :
- un sarcome de Kaposi lié au SIDA (SIDA-SK) parvenu à un stade avancé après échec d'un traitement par anthracycline liposomale,
- un cancer métastatique du sein (CMS) après échec ou non-adéquation à un traitement classique contenant des anthracyclines,
- un cancer de l'ovaire avancé (COA) ou résiduel (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine en traitement de première intention,
- un cancer métastatique de l'ovaire (CMO) après échec d'un traitement à base de platine sans taxane en traitement de seconde intention,
- un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), en association avec le cisplatine, qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie. Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique propriétés pharmacodynamiques.
- un sarcome de Kaposi lié au SIDA (SIDA-SK) parvenu à un stade avancé après échec d'un traitement par anthracycline liposomale,
- un cancer métastatique du sein (CMS) après échec ou non-adéquation à un traitement classique contenant des anthracyclines,
- un cancer de l'ovaire avancé (COA) ou résiduel (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine en traitement de première intention,
- un cancer métastatique de l'ovaire (CMO) après échec d'un traitement à base de platine sans taxane en traitement de seconde intention,
- un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), en association avec le cisplatine, qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie. Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique propriétés pharmacodynamiques.
CONTRE-INDIQUE :
- Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l'huile de ricin polyoxyéthylénée.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Neutropénie initiale < 1500 cellules/mm3 (< 1000 cellules/mm3 chez les patients SIDA-SK).
- Infection concomitante, grave et non contrôlée.
- Grossesse et allaitement :
. grossesse : le paclitaxel, à la dose intraveineuse de 0,6 mg/kg/jour a entraîné une toxicité sur la reproduction et le développement foetal chez le rat. Paxene est contre-indiqué en cas de grossesse. Les femmes sous traitement par Paxene doivent utiliser des moyens de contraception efficaces afin d'éviter toute grossesse pendant la durée du traitement et doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit.
. allaitement : Paxene est contre-indiqué pendant l'allaitement. Le passage dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Paxene.
DECONSEILLE :
Usage pédiatrique : la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans). Le paclitaxel n'est donc pas recommandé pour un usage pédiatrique.
- Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l'huile de ricin polyoxyéthylénée.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Neutropénie initiale < 1500 cellules/mm3 (< 1000 cellules/mm3 chez les patients SIDA-SK).
- Infection concomitante, grave et non contrôlée.
- Grossesse et allaitement :
. grossesse : le paclitaxel, à la dose intraveineuse de 0,6 mg/kg/jour a entraîné une toxicité sur la reproduction et le développement foetal chez le rat. Paxene est contre-indiqué en cas de grossesse. Les femmes sous traitement par Paxene doivent utiliser des moyens de contraception efficaces afin d'éviter toute grossesse pendant la durée du traitement et doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit.
. allaitement : Paxene est contre-indiqué pendant l'allaitement. Le passage dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Paxene.
DECONSEILLE :
Usage pédiatrique : la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans). Le paclitaxel n'est donc pas recommandé pour un usage pédiatrique.
- Paxene contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée qui peut entraîner une réaction allergique.
- Les patients doivent recevoir une prémédication systématique associant un corticostéroïde, un antihistaminique et un antagoniste du récepteur H2 avant Paxene afin d'éviter toute réaction d'hypersensibilité sévère (voir posologie et mode d'administration).
- Paxene doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir interactions).
- Réactions d'hypersensibilité :
Des symptômes mineurs tels que rougeurs ou éruptions cutanées n'obligent pas à arrêter le traitement. En revanche, des réactions sévères telles qu'une hypotension nécessitant un traitement, une dyspnée nécessitant l'usage de bronchodilatateurs, un angio-oedème ou une urticaire généralisée nécessitent un arrêt immédiat du paclitaxel et la mise en place d'une thérapie symptomatique intensive. Le médicament ne doit pas être réadministré aux patients ayant manifesté des réactions sévères.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les premiers cycles du traitement. Des traitements appropriés doivent être rapidement disponibles en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
- Hématologie :
. Le paclitaxel entraîne une myélosuppression (en particulier neutropénie). Tous les patients doivent donc subir fréquemment des examens hématologiques complets pendant la durée du traitement. Les patients présentant une neutropénie initiale < 1500 cellules/mm3 (< 1000 cellules/mm3 chez des patients SIDA-SK) ne doivent pas recevoir de paclitaxel.
Les patients ne doivent pas être retraités par d'autres cycles de paclitaxel avant de récupérer un taux de neutrophiles > = 1500 cellules/mm3 (> = 1000 cellules/mm3 chez des patients SIDA-SK) et des plaquettes > = 100000 cellules/mm3 (> = 75000 cellules/mm3 chez des patients SIDA-SK).
. Les patients présentant une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3 pendant 7 jours ou plus) pendant un cycle de paclitaxel ou une neutropénie avec sepsis doivent recevoir une dose réduite de paclitaxel pour les cycles suivants de Paxene (voir posologie et mode d'administration).
- Mucite :
Les cas de mucite modérés à sévères sont peu fréquents aux doses et protocoles recommandés de Paxene. Cependant, en cas de réactions modérées ou sévères si le traitement doit être poursuivi, la dose de paclitaxel doit être réduite pour les cycles suivants de Paxene (voir posologie et mode d'administration).
- Neuropathie :
. Une neuropathie, principalement une neuropathie périphérique sensorielle, survient très fréquemment et est généralement d'intensité légère à modérée. Une neuropathie périphérique sévère survient chez 3% des patients traités aux doses et protocoles d'administration recommandés de Paxene. Dans le traitement du CBNPC et en première intention du cancer de l'ovaire, l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a entraîné une plus grande incidence de neurotoxicité sévère qu'une monothérapie par paclitaxel ou un traitement par cyclophosphamide suivi de cisplatine.
. En cas de neuropathie périphérique sévère, le bénéfice d'une poursuite du traitement doit être mis en balance avec les risques encourus. En cas de nécessité de poursuite du traitement, la dose de paclitaxel doit être réduite pour les cycles suivants de Paxene (voir posologie et mode d'administration).
- Effets sur la conduction cardiaque et arythmies :
. Les effets sévères sur la conduction cardiaque sont rares chez des patients traités par paclitaxel. De légères modifications de l'électrocardiogramme ont été observées pendant l'administration de paclitaxel. La surveillance cardiaque n'est pas recommandée sauf chez les patients présentant une anomalie sévère de la conduction ou une arythmie. Dans les rares cas d'anomalie sévère de la conduction ou d'arythmie, un traitement approprié et une surveillance cardiaque continue sont recommandés pendant les cycles de traitement ultérieurs. Des cas d'hypotension, d'hypertension et de bradycardie ont été observés pendant l'administration de paclitaxel, mais les patients concernés sont restés généralement asymptomatiques et n'ont pas nécessité de traitement.
. Par ailleurs, des cas de tachycardie, de palpitations et de syncopes ont été observés lors des études de Paxene dans les CMS et les CMO. Il est par conséquent recommandé de procéder à un contrôle fréquent des fonctions vitales pendant les premières heures de perfusion de Paxene.
. Dans les études sur le CMS et le CMO, au total deux patients ont présenté une insuffisance cardiaque congestive de grade 4. Un seul cas d'insuffisance cardiaque due au Paxene a été observé dans l'étude clinique sur le SIDA-SK.
. Des effets cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment dans le CBNPC que dans les cancers du sein ou de l'ovaire.
- Insuffisance hépatique :
Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sont exposés à un risque accru de toxicité, en particulier de myélosuppression de grade 3-4. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré, il n'a pas été mis en évidence que la toxicité du paclitaxel était augmentée lors de l'administration d'une perfusion de 3 heures. Lorsque la perfusion de paclitaxel est administrée sur une période plus longue chez des patients en insuffisance hépatique modérée à sévère, une augmentation de la myélosuppression peut être observée. Les patients doivent être surveillés de près, afin d'empêcher le développement d'une myélosuppression prononcée (voir posologie et mode d'administration). Les données disponibles ne permettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère en début d'étude. Les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
- Effets gastro-intestinaux :
Une colite pseudomembraneuse a rarement été rapportée notamment chez des patients qui n'ont pas reçu une antibiothérapie concomitante. Il convient de tenir compte de cette réaction lors du diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après le traitement par paclitaxel.
- Autres :
. Du fait de la présence d'éthanol (392 mg/ml) dans Paxene, des effets possibles sur le système nerveux central (SNC) et d'autres effets peuvent être observés (voir effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).
. Paclitaxel, en particulier en association avec une radiothérapie pulmonaire et/ou la gemcitabine, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumonie interstitielle.
. Comme les autres cytotoxiques génotoxiques, le paclitaxel peut avoir des effets génotoxiques. Il est conseillé aux hommes traités par paclitaxel de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement.
- Grossesse : les femmes sous traitement par Paxene doivent utiliser des moyens de contraception efficaces afin d'éviter toute grossesse pendant la durée du traitement et doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit.
- Les patients doivent recevoir une prémédication systématique associant un corticostéroïde, un antihistaminique et un antagoniste du récepteur H2 avant Paxene afin d'éviter toute réaction d'hypersensibilité sévère (voir posologie et mode d'administration).
- Paxene doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir interactions).
- Réactions d'hypersensibilité :
Des symptômes mineurs tels que rougeurs ou éruptions cutanées n'obligent pas à arrêter le traitement. En revanche, des réactions sévères telles qu'une hypotension nécessitant un traitement, une dyspnée nécessitant l'usage de bronchodilatateurs, un angio-oedème ou une urticaire généralisée nécessitent un arrêt immédiat du paclitaxel et la mise en place d'une thérapie symptomatique intensive. Le médicament ne doit pas être réadministré aux patients ayant manifesté des réactions sévères.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les premiers cycles du traitement. Des traitements appropriés doivent être rapidement disponibles en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
- Hématologie :
. Le paclitaxel entraîne une myélosuppression (en particulier neutropénie). Tous les patients doivent donc subir fréquemment des examens hématologiques complets pendant la durée du traitement. Les patients présentant une neutropénie initiale < 1500 cellules/mm3 (< 1000 cellules/mm3 chez des patients SIDA-SK) ne doivent pas recevoir de paclitaxel.
Les patients ne doivent pas être retraités par d'autres cycles de paclitaxel avant de récupérer un taux de neutrophiles > = 1500 cellules/mm3 (> = 1000 cellules/mm3 chez des patients SIDA-SK) et des plaquettes > = 100000 cellules/mm3 (> = 75000 cellules/mm3 chez des patients SIDA-SK).
. Les patients présentant une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3 pendant 7 jours ou plus) pendant un cycle de paclitaxel ou une neutropénie avec sepsis doivent recevoir une dose réduite de paclitaxel pour les cycles suivants de Paxene (voir posologie et mode d'administration).
- Mucite :
Les cas de mucite modérés à sévères sont peu fréquents aux doses et protocoles recommandés de Paxene. Cependant, en cas de réactions modérées ou sévères si le traitement doit être poursuivi, la dose de paclitaxel doit être réduite pour les cycles suivants de Paxene (voir posologie et mode d'administration).
- Neuropathie :
. Une neuropathie, principalement une neuropathie périphérique sensorielle, survient très fréquemment et est généralement d'intensité légère à modérée. Une neuropathie périphérique sévère survient chez 3% des patients traités aux doses et protocoles d'administration recommandés de Paxene. Dans le traitement du CBNPC et en première intention du cancer de l'ovaire, l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a entraîné une plus grande incidence de neurotoxicité sévère qu'une monothérapie par paclitaxel ou un traitement par cyclophosphamide suivi de cisplatine.
. En cas de neuropathie périphérique sévère, le bénéfice d'une poursuite du traitement doit être mis en balance avec les risques encourus. En cas de nécessité de poursuite du traitement, la dose de paclitaxel doit être réduite pour les cycles suivants de Paxene (voir posologie et mode d'administration).
- Effets sur la conduction cardiaque et arythmies :
. Les effets sévères sur la conduction cardiaque sont rares chez des patients traités par paclitaxel. De légères modifications de l'électrocardiogramme ont été observées pendant l'administration de paclitaxel. La surveillance cardiaque n'est pas recommandée sauf chez les patients présentant une anomalie sévère de la conduction ou une arythmie. Dans les rares cas d'anomalie sévère de la conduction ou d'arythmie, un traitement approprié et une surveillance cardiaque continue sont recommandés pendant les cycles de traitement ultérieurs. Des cas d'hypotension, d'hypertension et de bradycardie ont été observés pendant l'administration de paclitaxel, mais les patients concernés sont restés généralement asymptomatiques et n'ont pas nécessité de traitement.
. Par ailleurs, des cas de tachycardie, de palpitations et de syncopes ont été observés lors des études de Paxene dans les CMS et les CMO. Il est par conséquent recommandé de procéder à un contrôle fréquent des fonctions vitales pendant les premières heures de perfusion de Paxene.
. Dans les études sur le CMS et le CMO, au total deux patients ont présenté une insuffisance cardiaque congestive de grade 4. Un seul cas d'insuffisance cardiaque due au Paxene a été observé dans l'étude clinique sur le SIDA-SK.
. Des effets cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment dans le CBNPC que dans les cancers du sein ou de l'ovaire.
- Insuffisance hépatique :
Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sont exposés à un risque accru de toxicité, en particulier de myélosuppression de grade 3-4. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré, il n'a pas été mis en évidence que la toxicité du paclitaxel était augmentée lors de l'administration d'une perfusion de 3 heures. Lorsque la perfusion de paclitaxel est administrée sur une période plus longue chez des patients en insuffisance hépatique modérée à sévère, une augmentation de la myélosuppression peut être observée. Les patients doivent être surveillés de près, afin d'empêcher le développement d'une myélosuppression prononcée (voir posologie et mode d'administration). Les données disponibles ne permettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère en début d'étude. Les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
- Effets gastro-intestinaux :
Une colite pseudomembraneuse a rarement été rapportée notamment chez des patients qui n'ont pas reçu une antibiothérapie concomitante. Il convient de tenir compte de cette réaction lors du diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après le traitement par paclitaxel.
- Autres :
. Du fait de la présence d'éthanol (392 mg/ml) dans Paxene, des effets possibles sur le système nerveux central (SNC) et d'autres effets peuvent être observés (voir effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).
. Paclitaxel, en particulier en association avec une radiothérapie pulmonaire et/ou la gemcitabine, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumonie interstitielle.
. Comme les autres cytotoxiques génotoxiques, le paclitaxel peut avoir des effets génotoxiques. Il est conseillé aux hommes traités par paclitaxel de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement.
- Grossesse : les femmes sous traitement par Paxene doivent utiliser des moyens de contraception efficaces afin d'éviter toute grossesse pendant la durée du traitement et doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit.
MONOTHERAPIE :
- Les effets suivants portent sur 166 patients CMS et 120 patients CMO traités en seconde intention par 175 mg/m² de Paxene administré en perfusion de 3 heures dans 2 études cliniques et ont été considérés comme possiblement ou probablement liés au Paxene. La population de patients SIDA-SK étant très spécifique, les données de tolérance d'une étude clinique sur 107 patients sont présentées à part à la fin de la rubrique effets indésirables.
- La myélosuppression a été la principale toxicité dose-limitante de Paxene. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 26% des patients traités par Paxene au cours de la période de traitement. 19% des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant plus de 7 jours. Une thrombocytopénie a été observée chez 6% des patients. Deux pour cent des patients ont présenté un nadir pour les plaquettes < 50000 cellules/mm3. Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée dans approximativement 9% des patients et a été sévère chez moins de 1% (Hb < 8 g/dl).
- Une neuropathie a été observée chez 18% des patients traités par Paxene. Une paresthésie a été observée chez 48% des patients. Une neuropathie sévère et une paresthésie sévère chez 3% et 5% des patients respectivement. Une neuropathie périphérique peut survenir après le premier cycle et peut s'aggraver au cours du traitement avec le paclitaxel. Dans quelques cas les neuropathies périphériques ont entraîné un arrêt du traitement. Les symptômes sensoriels se sont habituellement améliorés en quelques mois après l'arrêt du traitement. Des neuropathies préexistantes dues à des traitements antérieurs ne constituent pas une contre-indication au traitement par paclitaxel.
- L'autre effet neurologique le plus courant observé sous Paxene a été la somnolence chez 14% des patients.
- Une arthralgie a été rapportée chez 32% des patients (5% sévère) et une myalgie a été observée chez 47% (6% sévère).
- Des réactions au point d'injection comprenant les réactions secondaires à une extravasation, ont généralement été modérées et ont consisté en un érythème, une sensibilité, une dépigmentation cutanée ou un oedème au site d'injection pouvant déboucher sur une cellulite. La récurrence de réactions cutanées sur le site d'une extravasation antérieure, suite à l'administration de paclitaxel sur un autre site, à savoir une "récidive", a été rarement rapportée. Il n'existe à ce jour aucun traitement spécifique contre les réactions à l'extravasation.
- Le tableau suivant liste les effets indésirables associés à l'administration de paclitaxel en monothérapie en perfusion de 3 heures au stade métastatique (286 patients traités dans les études cliniques avec Paxene et 812 patients traités dans d'autres études cliniques avec le paclitaxel), et ceux déclarés au cours de la surveillance post-commercialisation du paclitaxel(*). Quand l'incidence de l'effet est différente entre celle de Paxene et celle des autres études cliniques sous paclitaxel, l'incidence la plus fréquente est reportée.
- La fréquence des effets indésirables qui figurent dans la liste ci-après est présentée suivant la convention suivante :
Très fréquent (> = 1/10) ; fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) ; rare (> = 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), y compris cas isolés.
- Infections et infestations :
. Très fréquent : infections (y compris herpes simplex, candidose orale, pharyngite, rhinite).
. Fréquent : syndrome pseudogrippal.
. Peu fréquent : infections sévères, choc septique.
. Rare(*) : pneumonie.
- Sang et système lymphatique :
. Très fréquent : neutropénie sévère, leucopénie sévère, thrombocytopénie, anémie, myélosuppression.
. Fréquent : fièvre neutropénique.
. Peu fréquent : anémie sévère.
. Très rare(*) : leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
- Effets sur le système immunitaire :
. Très fréquent : réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur et éruption cutanée).
. Peu fréquent : hypersensibilité (retardée), réactions d'hypersensibilité significatives nécessitant un traitement (ex. hypotension, oedème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée).
. Rare(*) : réactions anaphylactiques.
. Très rare(*) : choc anaphylactique (y compris hypersensibilité fatale).
- Effets sur le métabolisme et la nutrition :
. Très fréquent : anorexie.
. Peu fréquent : déshydratation, perte et gain de poids.
- Effets psychiatriques :
Très rare(*) : état confusionnel.
- Effets sur le système nerveux :
. Très fréquent : neuropathie (principalement périphérique), paresthésie, somnolence.
. Fréquent : neuropathie sévère (principalement périphérique), vertige, nervosité, insomnie, dépression, pensée anormale, hypokinésie, démarche anormale, hyperesthésie, modification du goût, maux de tête.
. Rare(*) : neuropathie motrice (donnant lieu à une faiblesse distale mineure).
. Très rare(*) : encéphalopathie aiguë, neuropathie autonome (donnant lieu à un iléus paralytique et une hypotension orthostatique), crises généralisées.
- Effets sur la vue :
. Peu fréquent : sécheresse des yeux, amblyopie, anomalie du champ visuel.
. Très rare(*) : troubles du nerf optique et/ou visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçus des doses plus fortes que celles recommandées.
- Effets sur l'oreille et le labyrinthe :
. Fréquent : tinnitus.
. Très rare(*) : surdité de perception, vertiges.
- Effets cardiaques :
. Fréquent : tachycardie, palpitation, bradycardie, syncope.
. Peu fréquent : insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculoventriculaire et syncope, infarctus du myocarde.
. Très rare(*) : fibrillation auriculaire.
- Effets vasculaires :
. Très fréquent : hypotension.
. Fréquent : vasodilatation (rougeurs).
. Peu fréquent : thrombophlébite, hypertension, thrombose.
. Très rare(*) : choc.
- Effets respiratoires, thoracique et médiastinaux :
. Fréquent : dyspnée, épistaxis.
. Rare : effusion pleurale, fibrose pulmonaire.
. Très rare(*) : toux, hypertension pulmonaire.
- Effets gastro-intestinaux :
. Très fréquent : nausée, vomissement, diarrhée, inflammation des muqueuses, constipation, stomatite, douleur abdominale.
. Fréquent : bouche sèche, ulcération de la bouche, melaena, dyspepsie.
. Très rare(*) : obstruction intestinale, perforation intestinale, colite pseudomembraneuse, colite ischémique, thrombose mésentérique, entérocolite nécrosante, oesophagite, ascite, pancréatite aiguë.
- Effets hépatobiliaires :
Très rare(*) : nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique.
- Effets sur la peau et le tissu sous-cutané :
. Très fréquent : alopécie.
. Fréquent : modification transitoire de la peau, peau sèche, dermatite exfoliante, prurit, rash, acné, modifications transitoires et légères des ongles.
. Peu fréquent : modification de la pigmentation ou décoloration de l'ongle.
. Rare(*) : érythème.
. Très rare(*) : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème multiforme, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil).
- Effets musculosquelettiques et cartilagineux :
. Très fréquent : arthralgie, myalgie.
. Fréquent : douleur osseuse, crampes des jambes, myasthénie, douleur dorsale.
- Effets rénaux et urinaires :
Fréquent : dysurie.
- Effets généraux et au site d'administration :
. Très fréquent : asthénie, douleur, oedème y compris périphérique et du visage.
. Fréquent : réactions modérées au site d'injection (érythème, sensibilité, décoloration de la peau ou oedème, douleur, extravasation pouvant conduire à une cellulite et à une ulcération de la peau), malaise, douleur thoracique, frissons, fièvre.
- Paramètres de laboratoires :
. Fréquent : élévation sévère des transaminases, élévation sévère des phosphatases alcalines.
. Peu fréquent : élévation sévère de la bilirubine.
EN ASSOCIATION :
- Les résultats suivants ressortent de 2 études majeures dans le cancer de l'ovaire en première intention (paclitaxel + cisplatine : plus de 1050 patients) et 2 études de phase III dans le traitement du CBNPC avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir propriétés pharmacodynamiques).
- Après administration en perfusion de 3 heures en première intention du cancer de l'ovaire, les cas de neurotoxicité, arthralgie/myalgie et hypersensibilité sont plus fréquents et plus sévères chez les patients traités par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. La myélosuppression est moins fréquente et moins sévère avec paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine, comparé à cyclophosphamide suivi de cisplatine.
- La neurotoxicité, principalement neuropathie périphérique, semble être plus fréquente et sévère avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévère) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% sévère) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de CBNPC et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les effets sensitifs ont généralement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de traitements antérieurs ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.
- Dans 8 essais cliniques publiés (8 essais de phase III) incluant 4735 patients avec un cancer de l'ovaire avancé et dans 12 essais cliniques publiés (1 grand essai de phase II et 11 essais de phase III) incluant 4315 patients atteints de CBNPC traités par paclitaxel et des traitements à base de sels de platine, des effets indésirables similaires ont été observés comparé au paclitaxel en monothérapie. De plus un iléus, des anomalies de la clairance à la créatinine, et des électrolytiques (ex : hyponatrémie, hypomagnésémie), hyperglycémie, toux et pneumonie sont survenus très rarement.
- Des cas de pneumonie chez les patients recevant une radiothérapie concomitante et/ou de la gemcitabine ont été très rarement rapportés.
SARCOME DE KAPOSI LIE AU SIDA :
- Il est possible ou probable que les effets indésirables suivants, observés sur 107 patients présentant un SIDA-SK traités dans une étude clinique en deuxième intention par 100 mg/m² de Paxene administré en perfusion de 3 heures, soient liés au Paxene. A l'exception des événements hématologique et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables chez les patients SIDA-SK ont été généralement similaires à celles relevées chez les patients présentant d'autres tumeurs solides traités par le paclitaxel en monothérapie.
- La myélosuppression a été l'effet secondaire majeur dose-limitant de Paxene. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 20% et 39% des patients respectivement durant le premier cycle de traitement et l'ensemble du traitement. Une neutropénie a été présente plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Elle a été corrigée en 35 jours chez tous les patients suivis. L'incidence d'une neutropénie de grade 4 d'une durée de 7 jours ou plus a été de 22%. Une fièvre neutropénique liée au Paxene a été rapportée chez 14% des patients. Il y a eu 3 chocs septiques graves (2,8%) pendant l'administration de Paxene. Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients et a été sévère (< 50000 cellules/mm3) dans 9% des cas. Des épisodes de saignements localisés liés à Paxene ont été rapportés dans < 3% des cas. Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61% des patients et a été sévère (Hb < 8 g/dl) chez 10% des patients. Une transfusion sanguine a été nécessaire chez 21% des patients.
- Parmi les patients (> 50% sous inhibiteurs de protéases) présentant une fonction hépatique normale à l'inclusion, 28%, 43% et 44% ont présenté une élévation de la bilirubine, des phosphatases alcalines et ASAT (SGOT) respectivement. Pour chacun de ces paramètres, l'augmentation a été sévère dans 1% des cas.
- Les effets suivants portent sur 166 patients CMS et 120 patients CMO traités en seconde intention par 175 mg/m² de Paxene administré en perfusion de 3 heures dans 2 études cliniques et ont été considérés comme possiblement ou probablement liés au Paxene. La population de patients SIDA-SK étant très spécifique, les données de tolérance d'une étude clinique sur 107 patients sont présentées à part à la fin de la rubrique effets indésirables.
- La myélosuppression a été la principale toxicité dose-limitante de Paxene. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 26% des patients traités par Paxene au cours de la période de traitement. 19% des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant plus de 7 jours. Une thrombocytopénie a été observée chez 6% des patients. Deux pour cent des patients ont présenté un nadir pour les plaquettes < 50000 cellules/mm3. Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée dans approximativement 9% des patients et a été sévère chez moins de 1% (Hb < 8 g/dl).
- Une neuropathie a été observée chez 18% des patients traités par Paxene. Une paresthésie a été observée chez 48% des patients. Une neuropathie sévère et une paresthésie sévère chez 3% et 5% des patients respectivement. Une neuropathie périphérique peut survenir après le premier cycle et peut s'aggraver au cours du traitement avec le paclitaxel. Dans quelques cas les neuropathies périphériques ont entraîné un arrêt du traitement. Les symptômes sensoriels se sont habituellement améliorés en quelques mois après l'arrêt du traitement. Des neuropathies préexistantes dues à des traitements antérieurs ne constituent pas une contre-indication au traitement par paclitaxel.
- L'autre effet neurologique le plus courant observé sous Paxene a été la somnolence chez 14% des patients.
- Une arthralgie a été rapportée chez 32% des patients (5% sévère) et une myalgie a été observée chez 47% (6% sévère).
- Des réactions au point d'injection comprenant les réactions secondaires à une extravasation, ont généralement été modérées et ont consisté en un érythème, une sensibilité, une dépigmentation cutanée ou un oedème au site d'injection pouvant déboucher sur une cellulite. La récurrence de réactions cutanées sur le site d'une extravasation antérieure, suite à l'administration de paclitaxel sur un autre site, à savoir une "récidive", a été rarement rapportée. Il n'existe à ce jour aucun traitement spécifique contre les réactions à l'extravasation.
- Le tableau suivant liste les effets indésirables associés à l'administration de paclitaxel en monothérapie en perfusion de 3 heures au stade métastatique (286 patients traités dans les études cliniques avec Paxene et 812 patients traités dans d'autres études cliniques avec le paclitaxel), et ceux déclarés au cours de la surveillance post-commercialisation du paclitaxel(*). Quand l'incidence de l'effet est différente entre celle de Paxene et celle des autres études cliniques sous paclitaxel, l'incidence la plus fréquente est reportée.
- La fréquence des effets indésirables qui figurent dans la liste ci-après est présentée suivant la convention suivante :
Très fréquent (> = 1/10) ; fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) ; rare (> = 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), y compris cas isolés.
- Infections et infestations :
. Très fréquent : infections (y compris herpes simplex, candidose orale, pharyngite, rhinite).
. Fréquent : syndrome pseudogrippal.
. Peu fréquent : infections sévères, choc septique.
. Rare(*) : pneumonie.
- Sang et système lymphatique :
. Très fréquent : neutropénie sévère, leucopénie sévère, thrombocytopénie, anémie, myélosuppression.
. Fréquent : fièvre neutropénique.
. Peu fréquent : anémie sévère.
. Très rare(*) : leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
- Effets sur le système immunitaire :
. Très fréquent : réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur et éruption cutanée).
. Peu fréquent : hypersensibilité (retardée), réactions d'hypersensibilité significatives nécessitant un traitement (ex. hypotension, oedème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée).
. Rare(*) : réactions anaphylactiques.
. Très rare(*) : choc anaphylactique (y compris hypersensibilité fatale).
- Effets sur le métabolisme et la nutrition :
. Très fréquent : anorexie.
. Peu fréquent : déshydratation, perte et gain de poids.
- Effets psychiatriques :
Très rare(*) : état confusionnel.
- Effets sur le système nerveux :
. Très fréquent : neuropathie (principalement périphérique), paresthésie, somnolence.
. Fréquent : neuropathie sévère (principalement périphérique), vertige, nervosité, insomnie, dépression, pensée anormale, hypokinésie, démarche anormale, hyperesthésie, modification du goût, maux de tête.
. Rare(*) : neuropathie motrice (donnant lieu à une faiblesse distale mineure).
. Très rare(*) : encéphalopathie aiguë, neuropathie autonome (donnant lieu à un iléus paralytique et une hypotension orthostatique), crises généralisées.
- Effets sur la vue :
. Peu fréquent : sécheresse des yeux, amblyopie, anomalie du champ visuel.
. Très rare(*) : troubles du nerf optique et/ou visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçus des doses plus fortes que celles recommandées.
- Effets sur l'oreille et le labyrinthe :
. Fréquent : tinnitus.
. Très rare(*) : surdité de perception, vertiges.
- Effets cardiaques :
. Fréquent : tachycardie, palpitation, bradycardie, syncope.
. Peu fréquent : insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculoventriculaire et syncope, infarctus du myocarde.
. Très rare(*) : fibrillation auriculaire.
- Effets vasculaires :
. Très fréquent : hypotension.
. Fréquent : vasodilatation (rougeurs).
. Peu fréquent : thrombophlébite, hypertension, thrombose.
. Très rare(*) : choc.
- Effets respiratoires, thoracique et médiastinaux :
. Fréquent : dyspnée, épistaxis.
. Rare : effusion pleurale, fibrose pulmonaire.
. Très rare(*) : toux, hypertension pulmonaire.
- Effets gastro-intestinaux :
. Très fréquent : nausée, vomissement, diarrhée, inflammation des muqueuses, constipation, stomatite, douleur abdominale.
. Fréquent : bouche sèche, ulcération de la bouche, melaena, dyspepsie.
. Très rare(*) : obstruction intestinale, perforation intestinale, colite pseudomembraneuse, colite ischémique, thrombose mésentérique, entérocolite nécrosante, oesophagite, ascite, pancréatite aiguë.
- Effets hépatobiliaires :
Très rare(*) : nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique.
- Effets sur la peau et le tissu sous-cutané :
. Très fréquent : alopécie.
. Fréquent : modification transitoire de la peau, peau sèche, dermatite exfoliante, prurit, rash, acné, modifications transitoires et légères des ongles.
. Peu fréquent : modification de la pigmentation ou décoloration de l'ongle.
. Rare(*) : érythème.
. Très rare(*) : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème multiforme, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil).
- Effets musculosquelettiques et cartilagineux :
. Très fréquent : arthralgie, myalgie.
. Fréquent : douleur osseuse, crampes des jambes, myasthénie, douleur dorsale.
- Effets rénaux et urinaires :
Fréquent : dysurie.
- Effets généraux et au site d'administration :
. Très fréquent : asthénie, douleur, oedème y compris périphérique et du visage.
. Fréquent : réactions modérées au site d'injection (érythème, sensibilité, décoloration de la peau ou oedème, douleur, extravasation pouvant conduire à une cellulite et à une ulcération de la peau), malaise, douleur thoracique, frissons, fièvre.
- Paramètres de laboratoires :
. Fréquent : élévation sévère des transaminases, élévation sévère des phosphatases alcalines.
. Peu fréquent : élévation sévère de la bilirubine.
EN ASSOCIATION :
- Les résultats suivants ressortent de 2 études majeures dans le cancer de l'ovaire en première intention (paclitaxel + cisplatine : plus de 1050 patients) et 2 études de phase III dans le traitement du CBNPC avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir propriétés pharmacodynamiques).
- Après administration en perfusion de 3 heures en première intention du cancer de l'ovaire, les cas de neurotoxicité, arthralgie/myalgie et hypersensibilité sont plus fréquents et plus sévères chez les patients traités par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. La myélosuppression est moins fréquente et moins sévère avec paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine, comparé à cyclophosphamide suivi de cisplatine.
- La neurotoxicité, principalement neuropathie périphérique, semble être plus fréquente et sévère avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévère) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% sévère) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de CBNPC et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les effets sensitifs ont généralement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de traitements antérieurs ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.
- Dans 8 essais cliniques publiés (8 essais de phase III) incluant 4735 patients avec un cancer de l'ovaire avancé et dans 12 essais cliniques publiés (1 grand essai de phase II et 11 essais de phase III) incluant 4315 patients atteints de CBNPC traités par paclitaxel et des traitements à base de sels de platine, des effets indésirables similaires ont été observés comparé au paclitaxel en monothérapie. De plus un iléus, des anomalies de la clairance à la créatinine, et des électrolytiques (ex : hyponatrémie, hypomagnésémie), hyperglycémie, toux et pneumonie sont survenus très rarement.
- Des cas de pneumonie chez les patients recevant une radiothérapie concomitante et/ou de la gemcitabine ont été très rarement rapportés.
SARCOME DE KAPOSI LIE AU SIDA :
- Il est possible ou probable que les effets indésirables suivants, observés sur 107 patients présentant un SIDA-SK traités dans une étude clinique en deuxième intention par 100 mg/m² de Paxene administré en perfusion de 3 heures, soient liés au Paxene. A l'exception des événements hématologique et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables chez les patients SIDA-SK ont été généralement similaires à celles relevées chez les patients présentant d'autres tumeurs solides traités par le paclitaxel en monothérapie.
- La myélosuppression a été l'effet secondaire majeur dose-limitant de Paxene. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 20% et 39% des patients respectivement durant le premier cycle de traitement et l'ensemble du traitement. Une neutropénie a été présente plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Elle a été corrigée en 35 jours chez tous les patients suivis. L'incidence d'une neutropénie de grade 4 d'une durée de 7 jours ou plus a été de 22%. Une fièvre neutropénique liée au Paxene a été rapportée chez 14% des patients. Il y a eu 3 chocs septiques graves (2,8%) pendant l'administration de Paxene. Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients et a été sévère (< 50000 cellules/mm3) dans 9% des cas. Des épisodes de saignements localisés liés à Paxene ont été rapportés dans < 3% des cas. Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61% des patients et a été sévère (Hb < 8 g/dl) chez 10% des patients. Une transfusion sanguine a été nécessaire chez 21% des patients.
- Parmi les patients (> 50% sous inhibiteurs de protéases) présentant une fonction hépatique normale à l'inclusion, 28%, 43% et 44% ont présenté une élévation de la bilirubine, des phosphatases alcalines et ASAT (SGOT) respectivement. Pour chacun de ces paramètres, l'augmentation a été sévère dans 1% des cas.
SURVEILLANCE du traitement :
- NFS et plaquettes.
- Cardiaque en cas d'association à la doxorubicine ou au trastuzumab :
. avant traitement : namnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et /ou scintigraphie cardiaque.
. pendant le traitement, par exemple tous les 3 mois ; plus fréquemment (tous les 1 à 2 cycles) en cas de détérioration de la fonction cardiaque.
- Signes de neuropathie périphérique des membres.
- NFS et plaquettes.
- Cardiaque en cas d'association à la doxorubicine ou au trastuzumab :
. avant traitement : namnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et /ou scintigraphie cardiaque.
. pendant le traitement, par exemple tous les 3 mois ; plus fréquemment (tous les 1 à 2 cycles) en cas de détérioration de la fonction cardiaque.
- Signes de neuropathie périphérique des membres.
PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN OU L'INFIMIERE en cas de gonflement et douleur au site d'injection.
CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de réaction allergique sévère : essoufflement, difficultés pour respirer, douleur thoracique, accélération de la fréquence cardiaque, baisse de la tension artérielle provoquant des étourdissements ; frissons, douleur dans le dos, douleur à l'estomac, douleur dans les doigts, les orteils, transpiration excessive, gonflements localisés de la peau ou gonflement des lèvres et/ou de la langue.
CONTACTER LE MEDECIN en cas :
- d'infection, mal à la gorge, aphtes dans la bouche, fièvre, frissons, courbatures.
- de toux persistante, de douleur.
SE PROTEGER les mains et les pieds du soleil.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence) : il est déconseillé de conduire immédiatement après une cure.
CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de réaction allergique sévère : essoufflement, difficultés pour respirer, douleur thoracique, accélération de la fréquence cardiaque, baisse de la tension artérielle provoquant des étourdissements ; frissons, douleur dans le dos, douleur à l'estomac, douleur dans les doigts, les orteils, transpiration excessive, gonflements localisés de la peau ou gonflement des lèvres et/ou de la langue.
CONTACTER LE MEDECIN en cas :
- d'infection, mal à la gorge, aphtes dans la bouche, fièvre, frissons, courbatures.
- de toux persistante, de douleur.
SE PROTEGER les mains et les pieds du soleil.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence) : il est déconseillé de conduire immédiatement après une cure.
Grossesse :
Le paclitaxel, à la dose intraveineuse de 0,6 mg/kg/jour a entraîné une toxicité sur la reproduction et le développement foetal chez le rat.
Paxene est contre-indiqué en cas de grossesse. Les femmes sous traitement par Paxene doivent utiliser des moyens de contraception efficaces afin d'éviter toute grossesse pendant la durée du traitement et doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit.
Allaitement :
Paxene est contre-indiqué pendant l'allaitement. Le passage dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Paxene.
Le paclitaxel, à la dose intraveineuse de 0,6 mg/kg/jour a entraîné une toxicité sur la reproduction et le développement foetal chez le rat.
Paxene est contre-indiqué en cas de grossesse. Les femmes sous traitement par Paxene doivent utiliser des moyens de contraception efficaces afin d'éviter toute grossesse pendant la durée du traitement et doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit.
Allaitement :
Paxene est contre-indiqué pendant l'allaitement. Le passage dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Paxene.
- Aucune étude clinique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec le Paxene.
- Administré en association avec le cisplatine, il est recommandé d'administrer Paxene avant le cisplatine. Lorsque Paxene est administré avant le cisplatine, son profil de tolérance est le même qu'en monothérapie. Lorsque Paxene est administré après le cisplatine, les patients présentent une myélosuppression plus profonde et une diminution d'environ 20% de la clairance au paclitaxel.
- Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sont utilisés en association, le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine.
- Comme paclitaxel est métabolisé par le cytochrome P450, iso-enzymes CYP3A4 et 2C8, des précautions doivent être prises avec d'autres médicaments connus pour inhiber (ex : érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, antifongiques imidazolés) ou induire (ex : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, névirapine) ces enzymes car ils pourraient modifier la pharmacocinétique du paclitaxel. L'administration simultanée du kétoconazole, un puissant inhibiteur connu du CYP3A4, n'inhibe pas chez les patients l'élimination du paclitaxel ; ces deux produits peuvent donc être administrés en même temps, sans nécessiter un ajustement posologique. Les données concernant les interactions entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées.
- Les études menées chez des patients atteints du SIDA-SK qui recevaient de façon concomitante du Paxene et plusieurs types de médicaments, indiquent que la clairance systémique du paclitaxel dans l'organisme était inférieure de façon significative (p < 0,05) en présence de nelfinavir et ritonavir, mais pas en présence d'indinavir. Il n'y a pas suffisamment de données disponibles quant à l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéases. Il faut donc être particulièrement prudent lors de l'administration de Paxene chez des patients traités simultanément avec des inhibiteurs de protéases.
- Administré en association avec le cisplatine, il est recommandé d'administrer Paxene avant le cisplatine. Lorsque Paxene est administré avant le cisplatine, son profil de tolérance est le même qu'en monothérapie. Lorsque Paxene est administré après le cisplatine, les patients présentent une myélosuppression plus profonde et une diminution d'environ 20% de la clairance au paclitaxel.
- Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sont utilisés en association, le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine.
- Comme paclitaxel est métabolisé par le cytochrome P450, iso-enzymes CYP3A4 et 2C8, des précautions doivent être prises avec d'autres médicaments connus pour inhiber (ex : érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, antifongiques imidazolés) ou induire (ex : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, névirapine) ces enzymes car ils pourraient modifier la pharmacocinétique du paclitaxel. L'administration simultanée du kétoconazole, un puissant inhibiteur connu du CYP3A4, n'inhibe pas chez les patients l'élimination du paclitaxel ; ces deux produits peuvent donc être administrés en même temps, sans nécessiter un ajustement posologique. Les données concernant les interactions entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées.
- Les études menées chez des patients atteints du SIDA-SK qui recevaient de façon concomitante du Paxene et plusieurs types de médicaments, indiquent que la clairance systémique du paclitaxel dans l'organisme était inférieure de façon significative (p < 0,05) en présence de nelfinavir et ritonavir, mais pas en présence d'indinavir. Il n'y a pas suffisamment de données disponibles quant à l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéases. Il faut donc être particulièrement prudent lors de l'administration de Paxene chez des patients traités simultanément avec des inhibiteurs de protéases.
- Posologie et voie d'administration :
. Paxene ne doit être administré que sous le contrôle d'un oncologue qualifié, dans des unités spécialisées dans l'administration d'agents cytotoxiques (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
. Avant l'administration de Paxene, tous les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticostéroïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2. La prémédication suivante est recommandée : dexaméthasone (8-20 mg) par voie orale (12 et 6 heures) ou par voie intraveineuse (30-60 min) avant l'administration de Paxene, chlorphéniramine 10 mg par voie intraveineuse ou un antihistaminique équivalent 30 à 60 minutes avant l'administration de Paxene et cimétidine (300 mg) ou ranitidine (50 mg) par voie intraveineuse 30 à 60 minutes avant l'administration de Paxene. Des médicaments appropriés doivent être rapidement disponibles en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
. Paxene doit être administré à l'aide d'un appareillage contrôlant la perfusion (pompe), comprenant tubulures, et connecteurs non en PVC. La tubulure de perfusion doit être équipée d'un filtre constitué d'une membrane microporeuse d'un diamètre maximum de 0,22 µm pendant la perfusion de Paxene (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
. En cas d'association avec le cisplatine consulter le Résumé des Caractéristiques du cisplatine dans le cancer de l'ovaire avancé et le cancer bronchique non à petites cellules.
. Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
La dose de Paxene recommandée est de 100 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
. Cancer métastatique du sein ou des ovaires (en seconde intention) :
La dose de Paxene recommandée est 175 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les trois semaines.
. Cancer de l'ovaire avancé (en première intention) :
Bien que d'autres schémas posologiques/associations soient en cours d'évaluation, un schéma associant Paxene et cisplatine est recommandé. En fonction de la durée de perfusion, deux posologies de Paxene sont recommandées : Paxene 175 mg/m² en perfusion intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou Paxene 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines.
. Cancer bronchique non à petites cellules avancé :
La dose recommandée de Paxene est de 175 mg/m² administré en perfusion intraveineuse de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m² toutes les 3 semaines.
- Ajustements posologiques en cours de traitement :
. Cancer métastatique du sein, des ovaires et cancer bronchique non à petites cellules :
Les cycles de traitement par Paxene ne doivent pas être répétés tant que le taux de neutrophiles n'est pas d'au moins 1500 cellules/mm3 et celui des plaquettes d'au moins 100000 cellules/mm3. La dose de Paxene doit être réduite de 20% (CBNPC et première intention du cancer de l'ovaire) et de 25%, (CMO et CMS) pour les cycles suivants de Paxene chez les patients qui souffrent de neutropénie sévère (neutrophiles < 500 cellules/mm3 pendant une semaine ou plus), ou de neuropathie périphérique sévère. Les patients présentant des mucites (grade 2 ou plus) pendant le traitement par Paxene doivent avoir une réduction de 25% de la dose pour les cycles suivants de Paxene.
. Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
Les cycles de traitement par Paxene ne doivent pas être répétés tant que le taux de neutrophiles n'est pas d'au moins 1000 cellules/mm3 et celui des plaquettes d'au moins 75000 cellules/mm3. La dose de Paxene doit être réduite de 25% c'est-à-dire être abaissée à 75 mg/m² pour les cycles suivants chez les patients qui souffrent de neutropénie sévère (neutrophiles < 500 cellules/mm3 pendant une semaine ou plus), de neuropathie périphérique sévère ou de mucite (grade 3 ou plus) pendant le traitement par Paxene.
- Populations à risque :
. Patients insuffisants hépatiques :
Il n'y a pas de données adéquates disponibles permettant de recommander un ajustement posologique chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique faible à modérée (voir mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère ne doivent pas être traités avec du paclitaxel.
. Patients insuffisants rénaux :
Il n'existe à ce jour aucune étude concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale et les informations disponibles ne permettent pas de recommander d'ajustement posologique (voir propriétés pharmacocinétiques).
. Usage pédiatrique :
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans). Le paclitaxel n'est donc pas recommandé pour un usage pédiatrique.
. Paxene ne doit être administré que sous le contrôle d'un oncologue qualifié, dans des unités spécialisées dans l'administration d'agents cytotoxiques (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
. Avant l'administration de Paxene, tous les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticostéroïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2. La prémédication suivante est recommandée : dexaméthasone (8-20 mg) par voie orale (12 et 6 heures) ou par voie intraveineuse (30-60 min) avant l'administration de Paxene, chlorphéniramine 10 mg par voie intraveineuse ou un antihistaminique équivalent 30 à 60 minutes avant l'administration de Paxene et cimétidine (300 mg) ou ranitidine (50 mg) par voie intraveineuse 30 à 60 minutes avant l'administration de Paxene. Des médicaments appropriés doivent être rapidement disponibles en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
. Paxene doit être administré à l'aide d'un appareillage contrôlant la perfusion (pompe), comprenant tubulures, et connecteurs non en PVC. La tubulure de perfusion doit être équipée d'un filtre constitué d'une membrane microporeuse d'un diamètre maximum de 0,22 µm pendant la perfusion de Paxene (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
. En cas d'association avec le cisplatine consulter le Résumé des Caractéristiques du cisplatine dans le cancer de l'ovaire avancé et le cancer bronchique non à petites cellules.
. Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
La dose de Paxene recommandée est de 100 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
. Cancer métastatique du sein ou des ovaires (en seconde intention) :
La dose de Paxene recommandée est 175 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les trois semaines.
. Cancer de l'ovaire avancé (en première intention) :
Bien que d'autres schémas posologiques/associations soient en cours d'évaluation, un schéma associant Paxene et cisplatine est recommandé. En fonction de la durée de perfusion, deux posologies de Paxene sont recommandées : Paxene 175 mg/m² en perfusion intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou Paxene 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines.
. Cancer bronchique non à petites cellules avancé :
La dose recommandée de Paxene est de 175 mg/m² administré en perfusion intraveineuse de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m² toutes les 3 semaines.
- Ajustements posologiques en cours de traitement :
. Cancer métastatique du sein, des ovaires et cancer bronchique non à petites cellules :
Les cycles de traitement par Paxene ne doivent pas être répétés tant que le taux de neutrophiles n'est pas d'au moins 1500 cellules/mm3 et celui des plaquettes d'au moins 100000 cellules/mm3. La dose de Paxene doit être réduite de 20% (CBNPC et première intention du cancer de l'ovaire) et de 25%, (CMO et CMS) pour les cycles suivants de Paxene chez les patients qui souffrent de neutropénie sévère (neutrophiles < 500 cellules/mm3 pendant une semaine ou plus), ou de neuropathie périphérique sévère. Les patients présentant des mucites (grade 2 ou plus) pendant le traitement par Paxene doivent avoir une réduction de 25% de la dose pour les cycles suivants de Paxene.
. Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
Les cycles de traitement par Paxene ne doivent pas être répétés tant que le taux de neutrophiles n'est pas d'au moins 1000 cellules/mm3 et celui des plaquettes d'au moins 75000 cellules/mm3. La dose de Paxene doit être réduite de 25% c'est-à-dire être abaissée à 75 mg/m² pour les cycles suivants chez les patients qui souffrent de neutropénie sévère (neutrophiles < 500 cellules/mm3 pendant une semaine ou plus), de neuropathie périphérique sévère ou de mucite (grade 3 ou plus) pendant le traitement par Paxene.
- Populations à risque :
. Patients insuffisants hépatiques :
Il n'y a pas de données adéquates disponibles permettant de recommander un ajustement posologique chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique faible à modérée (voir mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère ne doivent pas être traités avec du paclitaxel.
. Patients insuffisants rénaux :
Il n'existe à ce jour aucune étude concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale et les informations disponibles ne permettent pas de recommander d'ajustement posologique (voir propriétés pharmacocinétiques).
. Usage pédiatrique :
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans). Le paclitaxel n'est donc pas recommandé pour un usage pédiatrique.
Durée de conservation :
2 ans dans le flacon fermé.
- La stabilité physique, chimique et microbiologique du produit inutilisé et non dilué restant dans le flacon a été démontrée pendant 28 jours à une température inférieure à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
- Après dilution, la stabilité physique et chimique en cours d'utilisation en poches de polypropylène a été démontrée pendant 24 heures à une température inférieure à 25°C.
- D'un point de vue microbiologique, le produit dilué est à utiliser immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur.
2 ans dans le flacon fermé.
- La stabilité physique, chimique et microbiologique du produit inutilisé et non dilué restant dans le flacon a été démontrée pendant 28 jours à une température inférieure à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
- Après dilution, la stabilité physique et chimique en cours d'utilisation en poches de polypropylène a été démontrée pendant 24 heures à une température inférieure à 25°C.
- D'un point de vue microbiologique, le produit dilué est à utiliser immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur.
- Il n'est pas conseillé de mettre du produit non dilué en contact avec les équipements ou appareils en PVC destinés à recevoir la solution pour perfusion. Afin d'éviter autant que possible que le patient ne soit exposé au DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate], qui pourrait provenir des poches ou des récipients en PVC, les solutions de Paxene diluées doivent être conservées dans des flacons (en verre ou en polypropylène) ou dans des poches plastiques (en polypropylène ou en polyoléfine) et administrées au moyen d'un appareil d'injection en polyéthylène.
- En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
- Paxene doit être dilué soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, soit dans une solution pour perfusion de glucose à 5%, soit dans une solution de glucose à 5% mélangée à une solution de Ringer pour perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.
- En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
- Paxene doit être dilué soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, soit dans une solution pour perfusion de glucose à 5%, soit dans une solution de glucose à 5% mélangée à une solution de Ringer pour perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.
Il n'existe aucun antidote adapté au surdosage en Paxene. Dans ce cas, le patient doit être étroitement surveillé et recevoir un traitement dès les premières manifestations de réactions nocives telles que principalement aplasie médullaire, mucite et neuropathie périphérique.
Classe pharmacothérapeutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES (TAXANES), code ATC : L01CD01.
Le principe actif du Paxene est le paclitaxel. Le mécanisme d'action antitumoral exact du paclitaxel n'est pas connu. On pense qu'il favorise la fusion de microtubules à partir des dimères de tubuline, empêchant ainsi leur dépolymérisation. La stabilisation a alors pour effet d'inhiber la dynamique habituelle de réorganisation du réseau microtubulaire, essentielle pour les fonctions cellulaires vitales d'interphase et de mitose. De plus, le paclitaxel induit l'assemblage de microtubules pendant tout le cycle cellulaire et la création de multiples astres de microtubules pendant la mitose.
- Cancer métastatique du sein :
L'efficacité et la tolérance de Paxene (administration de 175 mg/m² sur 3 heures répétée à 3 semaines d'intervalle) dans le traitement du cancer métastatique du sein réfractaire ont été testées auprès de 172 femmes dans le cadre d'un essai multicentrique ouvert de phase III. Le taux de réponse clinique était de 18,5%, le temps moyen jusqu'à la progression de 2,8 mois (valeurs comprises entre 2,1 et 3,3 mois) et la médiane de survie de 9,9 mois (valeurs comprises entre 7,8 et 13,1 mois). Les résultats obtenus avec Paxene sont très proches de ceux des essais publiés de phase III sur le paclitaxel.
- Cancer de l'ovaire avancé (en première ligne) :
La tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m² + cisplatine 75 mg/m²). Dans le premier essai, plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire stade IIbc, III ou IV ont reçu un maximum de neuf cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m² pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou du produit de comparaison. Le second essai majeur a évalué un maximum de 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou du produit de comparaison sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire stade III, IV avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie ou des métastases. Bien que les deux posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les deux essais, les patients traités avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un temps jusqu'à progression significativement plus long (Etude 1 : médiane 15,3 mois vs 11,5 mois, p < 0,001 ; Etude 2 : médiane 17 mois vs 13 mois, p < 0,001), et temps de survie plus longs (Etude 1 : médiane 36 mois vs 26 mois, p = 0,0016 ; Etude 2 : médiane 36 mois vs 24 mois, p < 0,001), et dans l'étude 1 une réponse significativement plus élevée (Etude 1 : 59% vs 45%, p = 0,014 ; Etude 2 : 60% vs 50%, NS) comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgies/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine par rapport aux patientes ayant reçu l'association cyclophosphamide-cisplatine.
- Cancer métastatique de l'ovaire (en seconde intention) :
L'efficacité et la tolérance de Paxene (administration de 175 mg/m² sur 3 heures répétée à 3 semaines d'intervalle) dans le traitement du cancer métastatique des ovaires à un stade avancé ont été testées auprès de 120 femmes dans le cadre d'un essai multicentrique ouvert de phase II. Le taux de réponse clinique était de 21,7% (valeurs comprises entre 14,7% et 31,1%), le temps moyen jusqu'à la progression de 4,1 mois (valeurs comprises entre 3,3 et 4,9 mois) et la médiane de survie de 13,4 mois (valeurs comprises entre 11,5 et 15,0 mois). Les résultats obtenus avec Paxene sont très proches de ceux des essais publiés de phase III sur le paclitaxel.
- Cancer bronchique non à petites cellules avancé :
. L'efficacité de l'association paclitaxel/cisplatine a été démontrée dans deux essais contrôlés, randomisés chez des patients présentant un CBNPC, localement avancé ou métastatique.
. Dans une première étude, 332 patients avec un CBNPC localement avancé ou métastatique ont été randomisés pour recevoir du cisplatine (80 mg/m²) en association au téniposide (100 mg/m² ; n = 166), ou du cisplatine (80 mg/m²) et du paclitaxel (175 mg/m² ; n = 166). Il n'y a pas eu d'amélioration de la survie (9,5 vs 9,9 mois) ou de la survie sans progression (5,1 mois vs 5,0) avec l'association cisplatine/paclitaxel vs cisplatine/téniposide. Cependant un taux de réponse plus élevé (37% vs 26%), moins d'effets secondaires et une amélioration à court terme de la qualité de vie avec l'association cisplatine/paclitaxel vs cisplatine/téniposide ont été considérés comme des résultats importants dans la population relevant de soins palliatifs. Des neuropathies périphériques de grade 2 ou 3 ont été observées plus fréquemment avec l'association cisplatine/paclitaxel (29% vs 6%).
. Dans une seconde étude, 599 patients présentant un stade IIIB et IV ont été randomisés pour recevoir du cisplatine (75 mg/m²) et de l'étoposide (100 mg/m², n = 200) ou du cisplatine (75 mg/m²) et des doses faibles de paclitaxel (135 mg/m², n = 198) ou cisplatine (75 mg/m²) et paclitaxel à haute dose (250 mg/m²) avec G-CSF (n = 201). La médiane de survie dans les groupes contenant du paclitaxel n'a pas été significativement différente comparée à celle avec étoposide/cisplatine (p = 0,097 et 0,090 respectivement pour la forte et la faible dose de paclitaxel). En ce qui concerne la survie sans progression, des résultats hautement significatifs ont été notés dans le groupe à forte dose de paclitaxel comparé à étoposide/cisplatine (p = 0,007). Les taux de réponses sont fortement en faveur des groupes contenant du paclitaxel [13%, 30% et 26% pour étoposide/cisplatine, paclitaxel à forte dose (p < 0,001 vs étoposide/cisplatine) et paclitaxel à faible dose (p < 0,003 vs étoposide/cisplatine) respectivement]. Une plus grande proportion de patients traités par paclitaxel a eu une amélioration à court terme de la qualité de vie. Cependant, la neurotoxicité de grade 3 a été significativement plus fréquente dans le groupe à haute dose de paclitaxel vs étoposide/cisplatine (40% vs 21%).
- Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
. L'efficacité et la tolérance de Paxene ont été testées dans une étude unique non comparative auprès de 107 patients atteints d'un sarcome de Kaposi à un stade avancé et ayant été préalablement traités par chimiothérapie systémique. Dans cette étude, la majorité des patients ont reçu du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire). Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Les patients ont reçu une perfusion de 3 heures de 100 mg/m² de Paxene tous les 14 jours. Parmi les 107 patients, 63 ont été considérés comme résistant aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a constitué la population de référence en terme d'efficacité.
. Le taux global de réussite (réponse totale ou partielle) s'établit à 57% (valeurs comprises entre 44 et 70%) après 15 cycles de traitement chez les patients résistant aux anthracyclines liposomales. Plus de la moitié des réponses était visible après les trois premiers cycles. Parmi les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables, entre ceux qui n'avaient jamais pris d'inhibiteurs de protéases (55,6%) et ceux qui en avaient pris au moins deux mois avant le traitement par Paxene (60,9%).
. Le délai médian jusqu'à la progression dans la population de référence s'est élevé à 468 jours (95%, valeurs comprises entre 257 j et Non Estimé). La médiane de survie sous Paxene n'a pas pu être déterminée mais la limite inférieure de l'intervalle à 95% a été de 617 jours dans le groupe de référence.
Le principe actif du Paxene est le paclitaxel. Le mécanisme d'action antitumoral exact du paclitaxel n'est pas connu. On pense qu'il favorise la fusion de microtubules à partir des dimères de tubuline, empêchant ainsi leur dépolymérisation. La stabilisation a alors pour effet d'inhiber la dynamique habituelle de réorganisation du réseau microtubulaire, essentielle pour les fonctions cellulaires vitales d'interphase et de mitose. De plus, le paclitaxel induit l'assemblage de microtubules pendant tout le cycle cellulaire et la création de multiples astres de microtubules pendant la mitose.
- Cancer métastatique du sein :
L'efficacité et la tolérance de Paxene (administration de 175 mg/m² sur 3 heures répétée à 3 semaines d'intervalle) dans le traitement du cancer métastatique du sein réfractaire ont été testées auprès de 172 femmes dans le cadre d'un essai multicentrique ouvert de phase III. Le taux de réponse clinique était de 18,5%, le temps moyen jusqu'à la progression de 2,8 mois (valeurs comprises entre 2,1 et 3,3 mois) et la médiane de survie de 9,9 mois (valeurs comprises entre 7,8 et 13,1 mois). Les résultats obtenus avec Paxene sont très proches de ceux des essais publiés de phase III sur le paclitaxel.
- Cancer de l'ovaire avancé (en première ligne) :
La tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m² + cisplatine 75 mg/m²). Dans le premier essai, plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire stade IIbc, III ou IV ont reçu un maximum de neuf cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m² pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou du produit de comparaison. Le second essai majeur a évalué un maximum de 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou du produit de comparaison sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire stade III, IV avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie ou des métastases. Bien que les deux posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les deux essais, les patients traités avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un temps jusqu'à progression significativement plus long (Etude 1 : médiane 15,3 mois vs 11,5 mois, p < 0,001 ; Etude 2 : médiane 17 mois vs 13 mois, p < 0,001), et temps de survie plus longs (Etude 1 : médiane 36 mois vs 26 mois, p = 0,0016 ; Etude 2 : médiane 36 mois vs 24 mois, p < 0,001), et dans l'étude 1 une réponse significativement plus élevée (Etude 1 : 59% vs 45%, p = 0,014 ; Etude 2 : 60% vs 50%, NS) comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgies/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine par rapport aux patientes ayant reçu l'association cyclophosphamide-cisplatine.
- Cancer métastatique de l'ovaire (en seconde intention) :
L'efficacité et la tolérance de Paxene (administration de 175 mg/m² sur 3 heures répétée à 3 semaines d'intervalle) dans le traitement du cancer métastatique des ovaires à un stade avancé ont été testées auprès de 120 femmes dans le cadre d'un essai multicentrique ouvert de phase II. Le taux de réponse clinique était de 21,7% (valeurs comprises entre 14,7% et 31,1%), le temps moyen jusqu'à la progression de 4,1 mois (valeurs comprises entre 3,3 et 4,9 mois) et la médiane de survie de 13,4 mois (valeurs comprises entre 11,5 et 15,0 mois). Les résultats obtenus avec Paxene sont très proches de ceux des essais publiés de phase III sur le paclitaxel.
- Cancer bronchique non à petites cellules avancé :
. L'efficacité de l'association paclitaxel/cisplatine a été démontrée dans deux essais contrôlés, randomisés chez des patients présentant un CBNPC, localement avancé ou métastatique.
. Dans une première étude, 332 patients avec un CBNPC localement avancé ou métastatique ont été randomisés pour recevoir du cisplatine (80 mg/m²) en association au téniposide (100 mg/m² ; n = 166), ou du cisplatine (80 mg/m²) et du paclitaxel (175 mg/m² ; n = 166). Il n'y a pas eu d'amélioration de la survie (9,5 vs 9,9 mois) ou de la survie sans progression (5,1 mois vs 5,0) avec l'association cisplatine/paclitaxel vs cisplatine/téniposide. Cependant un taux de réponse plus élevé (37% vs 26%), moins d'effets secondaires et une amélioration à court terme de la qualité de vie avec l'association cisplatine/paclitaxel vs cisplatine/téniposide ont été considérés comme des résultats importants dans la population relevant de soins palliatifs. Des neuropathies périphériques de grade 2 ou 3 ont été observées plus fréquemment avec l'association cisplatine/paclitaxel (29% vs 6%).
. Dans une seconde étude, 599 patients présentant un stade IIIB et IV ont été randomisés pour recevoir du cisplatine (75 mg/m²) et de l'étoposide (100 mg/m², n = 200) ou du cisplatine (75 mg/m²) et des doses faibles de paclitaxel (135 mg/m², n = 198) ou cisplatine (75 mg/m²) et paclitaxel à haute dose (250 mg/m²) avec G-CSF (n = 201). La médiane de survie dans les groupes contenant du paclitaxel n'a pas été significativement différente comparée à celle avec étoposide/cisplatine (p = 0,097 et 0,090 respectivement pour la forte et la faible dose de paclitaxel). En ce qui concerne la survie sans progression, des résultats hautement significatifs ont été notés dans le groupe à forte dose de paclitaxel comparé à étoposide/cisplatine (p = 0,007). Les taux de réponses sont fortement en faveur des groupes contenant du paclitaxel [13%, 30% et 26% pour étoposide/cisplatine, paclitaxel à forte dose (p < 0,001 vs étoposide/cisplatine) et paclitaxel à faible dose (p < 0,003 vs étoposide/cisplatine) respectivement]. Une plus grande proportion de patients traités par paclitaxel a eu une amélioration à court terme de la qualité de vie. Cependant, la neurotoxicité de grade 3 a été significativement plus fréquente dans le groupe à haute dose de paclitaxel vs étoposide/cisplatine (40% vs 21%).
- Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
. L'efficacité et la tolérance de Paxene ont été testées dans une étude unique non comparative auprès de 107 patients atteints d'un sarcome de Kaposi à un stade avancé et ayant été préalablement traités par chimiothérapie systémique. Dans cette étude, la majorité des patients ont reçu du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire). Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Les patients ont reçu une perfusion de 3 heures de 100 mg/m² de Paxene tous les 14 jours. Parmi les 107 patients, 63 ont été considérés comme résistant aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a constitué la population de référence en terme d'efficacité.
. Le taux global de réussite (réponse totale ou partielle) s'établit à 57% (valeurs comprises entre 44 et 70%) après 15 cycles de traitement chez les patients résistant aux anthracyclines liposomales. Plus de la moitié des réponses était visible après les trois premiers cycles. Parmi les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables, entre ceux qui n'avaient jamais pris d'inhibiteurs de protéases (55,6%) et ceux qui en avaient pris au moins deux mois avant le traitement par Paxene (60,9%).
. Le délai médian jusqu'à la progression dans la population de référence s'est élevé à 468 jours (95%, valeurs comprises entre 257 j et Non Estimé). La médiane de survie sous Paxene n'a pas pu être déterminée mais la limite inférieure de l'intervalle à 95% a été de 617 jours dans le groupe de référence.
- Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique du produit diminue de façon biphasique ou triphasique. La cinétique du paclitaxel est non linéaire (dépendante de la concentration), car le taux d'exposition systémique au produit augmente plus que ne pourrait le laisser prévoir l'augmentation de la dose.
- D'après les études in vitro, le taux de fixation aux protéines plasmatiques varie de 88 à 98%. En dépit de cette valeur élevée, le paclitaxel se distribue largement dans les tissus.
CANCER METASTATIQUE DU SEIN :
Les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel à 175 mg/m² administré en 3 heures chez 13 patients présentant un cancer du sein ont été les suivants : la concentration maximale (Cmax) était de 3890 ng/ml, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASCterminale) était de 14090 ng.h/ml et la clairance (Cl) a été de 13,3 L/h/m².
CANCER METASTATIQUE DU SEIN OU DES OVAIRES :
- Les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel à 175 mg/m² administré en 3 heures chez 5 patients présentant un cancer du sein et 3 patientes présentant un cancer de l'ovaire ont été les suivants : la concentration maximale (Cmax) a été de 4213 ng/ml, aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASCterminale) a été de 12603 ng.h/ml et la clairance (Cl) a été de 20,4 L/h/m².
- L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination du paclitaxel puisque moins de 10% de la dose ont été retrouvés dans les urines sans avoir subi de transformation. Le mode d'élimination majeur est le métabolisme, suivi de l'excrétion biliaire ; pour six patients, entre 39 et 87% de la dose injectée en intraveineuse (175 mg/m²) a été excrétée dans les selles, avec en moyenne 10% seulement de la dose sous forme de paclitaxel non modifié. Plusieurs métabolites ont été détectés, mais trois seulement ont pu être identifiés : 6-alpha-hydroxypaclitaxel, 3'-para-hydroxypaclitaxel et 6 alpha, 3'-para-dihydroxypaclitaxel. Le 6-alpha-hydroxypaclitaxel est le principal composant excrété dans les selles. Des études in vitro ont démontré que les CYP2C8 et 3A4 sont respectivement impliqués dans la formation du 6-alpha-hydroxypaclitaxel et du 3'-para-dihydroxypaclitaxel.
SARCOME DE KAPOSI LIE AU SIDA :
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures, chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi lié au SIDA, les concentrations maximales ont varié de 761 à 2860 ng/ml (1530 en moyenne) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) a été d'environ 5619 ng.h/ml (valeurs comprises entre 2609 à 9428). La clairance s'est élevée en moyenne à 20,6 L/h/m² (valeurs comprises entre 11 à 38) et le volume de distribution à 291 L/m² (valeurs comprises entre 121 à 638). La demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 23,7 heures (valeurs comprises entre 12 à 33).
- D'après les études in vitro, le taux de fixation aux protéines plasmatiques varie de 88 à 98%. En dépit de cette valeur élevée, le paclitaxel se distribue largement dans les tissus.
CANCER METASTATIQUE DU SEIN :
Les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel à 175 mg/m² administré en 3 heures chez 13 patients présentant un cancer du sein ont été les suivants : la concentration maximale (Cmax) était de 3890 ng/ml, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASCterminale) était de 14090 ng.h/ml et la clairance (Cl) a été de 13,3 L/h/m².
CANCER METASTATIQUE DU SEIN OU DES OVAIRES :
- Les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel à 175 mg/m² administré en 3 heures chez 5 patients présentant un cancer du sein et 3 patientes présentant un cancer de l'ovaire ont été les suivants : la concentration maximale (Cmax) a été de 4213 ng/ml, aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASCterminale) a été de 12603 ng.h/ml et la clairance (Cl) a été de 20,4 L/h/m².
- L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination du paclitaxel puisque moins de 10% de la dose ont été retrouvés dans les urines sans avoir subi de transformation. Le mode d'élimination majeur est le métabolisme, suivi de l'excrétion biliaire ; pour six patients, entre 39 et 87% de la dose injectée en intraveineuse (175 mg/m²) a été excrétée dans les selles, avec en moyenne 10% seulement de la dose sous forme de paclitaxel non modifié. Plusieurs métabolites ont été détectés, mais trois seulement ont pu être identifiés : 6-alpha-hydroxypaclitaxel, 3'-para-hydroxypaclitaxel et 6 alpha, 3'-para-dihydroxypaclitaxel. Le 6-alpha-hydroxypaclitaxel est le principal composant excrété dans les selles. Des études in vitro ont démontré que les CYP2C8 et 3A4 sont respectivement impliqués dans la formation du 6-alpha-hydroxypaclitaxel et du 3'-para-dihydroxypaclitaxel.
SARCOME DE KAPOSI LIE AU SIDA :
Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures, chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi lié au SIDA, les concentrations maximales ont varié de 761 à 2860 ng/ml (1530 en moyenne) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) a été d'environ 5619 ng.h/ml (valeurs comprises entre 2609 à 9428). La clairance s'est élevée en moyenne à 20,6 L/h/m² (valeurs comprises entre 11 à 38) et le volume de distribution à 291 L/m² (valeurs comprises entre 121 à 638). La demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 23,7 heures (valeurs comprises entre 12 à 33).
Après perfusion de Paxene, l'aptitude des patients à réaliser des tâches particulières telles que conduite, utilisation de machines, etc. peut être réduite du fait de la présence d'alcool dans le Paxene (voir mises en garde et précautions d'emploi et composition).
Carcinogenèse, mutagenèse, effets sur la fertilité :
Des études ont montré que le paclitaxel a une action mutagène in vivo (test du micronucleus chez la souris) ; toutefois, il n'a provoqué aucune mutation dans le test de Ames ou l'essai de mutation génétique CHO/HGPRT (Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase). Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas encore fait l'objet d'étude. Pourtant, le paclitaxel appartient à une classe de substances qui sont potentiellement carcinogènes en raison de leur mécanisme d'action. On sait par ailleurs que le paclitaxel entraîne une baisse de la fertilité et une toxicité foetale chez le rat à des doses peu élevées (0,6 mg/kg/jour). Des études menées chez l'animal ont montré des effets indésirables, irréversibles sur les organes de reproduction mâles aux taux utilisés en clinique.
Des études ont montré que le paclitaxel a une action mutagène in vivo (test du micronucleus chez la souris) ; toutefois, il n'a provoqué aucune mutation dans le test de Ames ou l'essai de mutation génétique CHO/HGPRT (Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase). Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas encore fait l'objet d'étude. Pourtant, le paclitaxel appartient à une classe de substances qui sont potentiellement carcinogènes en raison de leur mécanisme d'action. On sait par ailleurs que le paclitaxel entraîne une baisse de la fertilité et une toxicité foetale chez le rat à des doses peu élevées (0,6 mg/kg/jour). Des études menées chez l'animal ont montré des effets indésirables, irréversibles sur les organes de reproduction mâles aux taux utilisés en clinique.
- Précautions de préparation et d'administration : le paclitaxel est un médicament anticancéreux cytotoxique ; Paxene doit donc, au même titre que tout composé toxique, être manipulé avec précaution. L'utilisation de gants, de lunettes et de vêtements de protection est recommandée. En cas de contact de la solution de Paxene avec la peau, laver immédiatement et minutieusement la partie concernée avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de Paxene avec les muqueuses, rincer abondamment la zone concernée avec de l'eau. Paxene ne doit être préparé et administré que par du personnel correctement formé à la manipulation des cytotoxiques. Les femmes enceintes de l'équipe soignante ne doivent pas manipuler Paxene.
- Préparation pour perfusion intraveineuse : la solution de Paxene doit être diluée avant d'être perfusée. Paxene doit être dilué soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, soit dans une solution pour perfusion de glucose à 5%, soit dans une solution de glucose à 5% mélangée à une solution de Ringer pour perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Après dilution, la stabilité chimique et physique dans une poche en polypropylène a été démontrée pendant au moins 24 heures à une température inférieure à 25°C. D'un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
. Une inspection visuelle des médicaments injectables doit être réalisée sur les médicaments pour usage parentéral afin de noter la présence de particule et décoloration avant administration. En cours de préparation, la solution peut devenir trouble, ceci est dû au solvant de la formulation.
. Paxene doit être préparé et conservé dans des récipients en verre, polypropylène ou polyoléfine. Des perfuseurs ne renfermant pas de PVC comme ceux en polyéthylène doivent être utilisés.
. Paxene doit être administré à travers un filtre muni d'une membrane microporeuse d'un diamètre maximum de 0,22 µm. Des filtres comprenant des tubulures d'entrée et de sortie gainées de PVC n'ont pas relargué de quantité significative de DEHP.
- Manipulation et élimination : Suivre les procédures adéquates de manipulation et d'élimination des médicaments cytotoxiques.
- Préparation pour perfusion intraveineuse : la solution de Paxene doit être diluée avant d'être perfusée. Paxene doit être dilué soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, soit dans une solution pour perfusion de glucose à 5%, soit dans une solution de glucose à 5% mélangée à une solution de Ringer pour perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Après dilution, la stabilité chimique et physique dans une poche en polypropylène a été démontrée pendant au moins 24 heures à une température inférieure à 25°C. D'un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
. Une inspection visuelle des médicaments injectables doit être réalisée sur les médicaments pour usage parentéral afin de noter la présence de particule et décoloration avant administration. En cours de préparation, la solution peut devenir trouble, ceci est dû au solvant de la formulation.
. Paxene doit être préparé et conservé dans des récipients en verre, polypropylène ou polyoléfine. Des perfuseurs ne renfermant pas de PVC comme ceux en polyéthylène doivent être utilisés.
. Paxene doit être administré à travers un filtre muni d'une membrane microporeuse d'un diamètre maximum de 0,22 µm. Des filtres comprenant des tubulures d'entrée et de sortie gainées de PVC n'ont pas relargué de quantité significative de DEHP.
- Manipulation et élimination : Suivre les procédures adéquates de manipulation et d'élimination des médicaments cytotoxiques.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et services cancérologie, hématologie et oncologie médicale.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et services cancérologie, hématologie et oncologie médicale.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Paxene est une solution claire, incolore ou légèrement jaune, visqueuse.
Flacon de 150 mg/25 ml emballé dans une boîte en carton.
Le flacon de 150 mg de Paxene est un flacon de 30 ml en verre incolore (type I) muni d'une capsule autocassable.
Le flacon de 150 mg de Paxene est un flacon de 30 ml en verre incolore (type I) muni d'une capsule autocassable.