REFACTO AF 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre seringue de solvant de 4 ml
Retiré du marché le : 11/09/2009
Dernière révision : 24/07/2007
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE
Source :
- Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
- ReFacto ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.
- ReFacto ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au principe actif, ou à tout autre composant de la préparation.
- Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.
- ReFacto ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.
DECONSEILLE :
Grossesse et allaitement : aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. Etant donné la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
- Hypersensibilité au principe actif, ou à tout autre composant de la préparation.
- Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.
- ReFacto ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.
DECONSEILLE :
Grossesse et allaitement : aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. Etant donné la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
- Comme avec toute solution protéique injectable, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. Les patients doivent être informés des premiers signes des réactions d'hypersensibilité : urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie. En cas d'apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, il faut arrêter immédiatement l'administration de ReFacto et un traitement approprié doit être initié. En cas de choc, les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc doivent être suivies. Il faut conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type, la sévérité de la réaction, dans le cas où l'un de ces symptômes apparaîtrait.
- La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Dans le cadre du suivi post-commercialisation, des inhibiteurs de titres élevés ou faibles ont été observés chez les patients préalablement traités. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs. L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par le facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par l'observation clinique et par les tests de laboratoires appropriés. Voir aussi paragraphe effets indésirables.
- Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation. Les cas rapportés ont été décrits en termes d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles, d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes ou une impression subjective ressentie par le patient d'un début de nouveau saignement.
- Lorsque l'on change de produit pour ReFacto, il est important d'adapter la dose à chaque patient afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate.
- Dans l'intérêt des patients, il est recommandé, dans la mesure du possible, que chaque fois que ReFacto est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés.
- La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Dans le cadre du suivi post-commercialisation, des inhibiteurs de titres élevés ou faibles ont été observés chez les patients préalablement traités. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs. L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par le facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par l'observation clinique et par les tests de laboratoires appropriés. Voir aussi paragraphe effets indésirables.
- Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation. Les cas rapportés ont été décrits en termes d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles, d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes ou une impression subjective ressentie par le patient d'un début de nouveau saignement.
- Lorsque l'on change de produit pour ReFacto, il est important d'adapter la dose à chaque patient afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate.
- Dans l'intérêt des patients, il est recommandé, dans la mesure du possible, que chaque fois que ReFacto est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés.
- Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées et peuvent dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
- En de rares occasions, de la fièvre a été observée.
- Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés : dyspnée, complications liées au cathéter, paresthésies, augmentation des transaminases, sensation vertigineuse, somnolence, fatigue, sueurs, trouble visuel, toux, acné, altération du goût, anorexie, gastrite, gastro-entérite, douleur, prurit, éruption cutanée, augmentation de la bilirubine et légère augmentation des CPK-MB.
- L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A.
- Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUPs), traités par ReFacto ont développé un inhibiteur : 16 sur 101 (16%) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16%) de titre < = à 5 UB. Le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène (JCPA) jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (3-49). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% des patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible.
Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, en ne prenant pas en compte le nombre de JCPA postérieurs à l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène est de 197 jours (1-1299).
- Lors d'un essai clinique de ReFacto, un patient sur 113 (0,9%) patients préalablement traités (PTPs) a développé un inhibiteur. De façon concomitante est survenue une gammapathie monoclonale de signification incertaine. Le développement de cet inhibiteur a été associé à un épisode hémorragique ne cédant pas sous traitement par ReFacto. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.
- Vingt des 113 (18%) patients préalablement traités par ReFacto (PTPs) ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent. Six des 113 PTPs (5,3%) ont eu une augmentation du titre d'anticorps IgG anti-souris, sans retentissement clinique apparent.
Très rarement, le développement d'anticorps vis-à-vis des protéines de hamster a été observé, mais sans retentissement clinique.
- Si des réactions apparemment liées à l'administration de ReFacto apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l'état clinique du patient.
- En de rares occasions, de la fièvre a été observée.
- Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés : dyspnée, complications liées au cathéter, paresthésies, augmentation des transaminases, sensation vertigineuse, somnolence, fatigue, sueurs, trouble visuel, toux, acné, altération du goût, anorexie, gastrite, gastro-entérite, douleur, prurit, éruption cutanée, augmentation de la bilirubine et légère augmentation des CPK-MB.
- L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A.
- Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUPs), traités par ReFacto ont développé un inhibiteur : 16 sur 101 (16%) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16%) de titre < = à 5 UB. Le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène (JCPA) jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (3-49). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% des patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible.
Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, en ne prenant pas en compte le nombre de JCPA postérieurs à l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène est de 197 jours (1-1299).
- Lors d'un essai clinique de ReFacto, un patient sur 113 (0,9%) patients préalablement traités (PTPs) a développé un inhibiteur. De façon concomitante est survenue une gammapathie monoclonale de signification incertaine. Le développement de cet inhibiteur a été associé à un épisode hémorragique ne cédant pas sous traitement par ReFacto. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.
- Vingt des 113 (18%) patients préalablement traités par ReFacto (PTPs) ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent. Six des 113 PTPs (5,3%) ont eu une augmentation du titre d'anticorps IgG anti-souris, sans retentissement clinique apparent.
Très rarement, le développement d'anticorps vis-à-vis des protéines de hamster a été observé, mais sans retentissement clinique.
- Si des réactions apparemment liées à l'administration de ReFacto apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l'état clinique du patient.
ARRET DU TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN OU UN SERVICE D'URGENCE en cas de réactions allergiques telles que : oppression thoracique, respiration sifflante, sensation vertigineuse, urticaire, démangeaisons, tension artérielle basse, anaphylaxie (réaction allergique sévère pouvant s'accompagner d'une difficulté à déglutir et/ou respirer, d'un visage ou de mains rouge(s) ou enflé(es).
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN si l'hémorragie n'est pas contrôlée comme prévu.
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN si l'hémorragie n'est pas contrôlée comme prévu.
Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. Etant donné la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
Aucune interaction des facteurs VIII avec d'autres médicaments n'est connue.
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.
Posologie :
- ReFacto peut être administré aux adultes et enfants de tout âge ainsi qu'aux nouveau-nés. Des études d'efficacité et de tolérance ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n = 31, âge : 8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n = 101, âge : < 1-52 mois).
- Le titre étiqueté de ReFacto est déterminé par dosage chromogénique (Pharmacopée Européenne).
- Pour ReFacto, le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps.
- Lorsque au cours du traitement on mesure l'activité facteur VIII chez les patients, il est fortement recommandé d'utiliser la méthode chromogénique de la Pharmacopée Européenne.
- La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d'un inhibiteur. L'ajustement du dosage pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'a pas fait l'objet d'essais cliniques.
- Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).
- Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. L'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl par UI/kg administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante :
Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).
- La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.
- Dans le cas des situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante.
- Les règles suivantes de posologie peuvent être utilisées comme guide dans les épisodes hémorragiques et en chirurgie :
DEGRE D'HEMORRAGIE/TYPE DE CHIRURGIE : ACTIVITE FACTEUR VIII A ATTEINDRE. FREQUENCES DES DOSES (HEURES). DUREE DE TRAITEMENT (JOURS).
HEMORRAGIES :
. Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux : 20-40% ou UI/dl. Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
. Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes : 30-60% ou UI/dl. Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3-4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
. Hémorragies menaçant le pronostic vital : 60-100% ou UI/dl. Répéter les injections toutes les 8 à 24 h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
CHIRURGIE :
. Mineure, y compris les extractions dentaires : 30-60% ou UI/dl. Toutes les 24 h, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
. Majeure : 80-100% ou UI/dl (pré et post-opératoire). Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).
Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.
- Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.
Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/kg et 29,3 UI/kg, respectivement).
Les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie pendant les essais cliniques ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an.
- L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant ReFacto. Si le taux en facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée avec une dose calculée selon la formule ci-dessus, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur antihémophilique peut neutraliser l'inhibiteur. Chez les patients ayant un titre élevé d'inhibiteur (supérieur à 10 UB), la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles. Voir aussi mises en garde et précautions d'emploi.
Mode d'administration :
- ReFacto est administré par injection intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9% m/v) (fournie). Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 3 heures.
- ReFacto doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.
Posologie :
- ReFacto peut être administré aux adultes et enfants de tout âge ainsi qu'aux nouveau-nés. Des études d'efficacité et de tolérance ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n = 31, âge : 8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n = 101, âge : < 1-52 mois).
- Le titre étiqueté de ReFacto est déterminé par dosage chromogénique (Pharmacopée Européenne).
- Pour ReFacto, le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps.
- Lorsque au cours du traitement on mesure l'activité facteur VIII chez les patients, il est fortement recommandé d'utiliser la méthode chromogénique de la Pharmacopée Européenne.
- La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d'un inhibiteur. L'ajustement du dosage pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'a pas fait l'objet d'essais cliniques.
- Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).
- Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. L'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl par UI/kg administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante :
Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).
- La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.
- Dans le cas des situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante.
- Les règles suivantes de posologie peuvent être utilisées comme guide dans les épisodes hémorragiques et en chirurgie :
DEGRE D'HEMORRAGIE/TYPE DE CHIRURGIE : ACTIVITE FACTEUR VIII A ATTEINDRE. FREQUENCES DES DOSES (HEURES). DUREE DE TRAITEMENT (JOURS).
HEMORRAGIES :
. Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux : 20-40% ou UI/dl. Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
. Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes : 30-60% ou UI/dl. Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3-4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
. Hémorragies menaçant le pronostic vital : 60-100% ou UI/dl. Répéter les injections toutes les 8 à 24 h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
CHIRURGIE :
. Mineure, y compris les extractions dentaires : 30-60% ou UI/dl. Toutes les 24 h, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
. Majeure : 80-100% ou UI/dl (pré et post-opératoire). Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).
Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.
- Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.
Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/kg et 29,3 UI/kg, respectivement).
Les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie pendant les essais cliniques ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an.
- L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant ReFacto. Si le taux en facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée avec une dose calculée selon la formule ci-dessus, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur antihémophilique peut neutraliser l'inhibiteur. Chez les patients ayant un titre élevé d'inhibiteur (supérieur à 10 UB), la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles. Voir aussi mises en garde et précautions d'emploi.
Mode d'administration :
- ReFacto est administré par injection intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9% m/v) (fournie). Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 3 heures.
- ReFacto doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.
Durée de conservation :
2 ans.
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver entre + 2°C et + 8°C. Ne pas congeler.
- En vue d'une utilisation ambulatoire, le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C).
- Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur après avoir été conservé à température ambiante.
Pendant la conservation, éviter l'exposition prolongée du flacon de ReFacto à la lumière.
2 ans.
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver entre + 2°C et + 8°C. Ne pas congeler.
- En vue d'une utilisation ambulatoire, le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C).
- Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur après avoir été conservé à température ambiante.
Pendant la conservation, éviter l'exposition prolongée du flacon de ReFacto à la lumière.
- Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, y compris d'autres solutions pour perfusion.
- Utiliser exclusivement le kit de perfusion fourni. Un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.
- Utiliser exclusivement le kit de perfusion fourni. Un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.
Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des facteurs VIII de coagulation recombinants.
Classe pharmacothérapeutique : FACTEUR VIII DE COAGULATION SANGUINE ANTIHEMORRAGIQUE ;
Code ATC : B02BD02.
- ReFacto, facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés. ReFacto est obtenu à partir d'un ADN recombinant, avec des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène.
L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.
- Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Von Willebrand dans la circulation sanguine du patient.
- Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît.
- L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical.
- Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance à saigner.
- Les données pharmacodynamiques sur Refacto en termes de récupération (UI/dl par UI/kg) sont disponibles avant traitement pour 45 enfants de moins de 6 ans (1 à 44 mois). En moyenne sur cette population, la récupération a été de 1,7 +/- 0,4 UI/dl par UI/kg (0,2-2,8), comparée à une récupération moyenne de 2,4 +/- 0,4 UI/dl par UI/kg (1,1-3,8) observée chez une population de 85 patients plus âgés (enfants de plus de 6 ans et adultes).
Code ATC : B02BD02.
- ReFacto, facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés. ReFacto est obtenu à partir d'un ADN recombinant, avec des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène.
L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.
- Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Von Willebrand dans la circulation sanguine du patient.
- Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît.
- L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical.
- Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance à saigner.
- Les données pharmacodynamiques sur Refacto en termes de récupération (UI/dl par UI/kg) sont disponibles avant traitement pour 45 enfants de moins de 6 ans (1 à 44 mois). En moyenne sur cette population, la récupération a été de 1,7 +/- 0,4 UI/dl par UI/kg (0,2-2,8), comparée à une récupération moyenne de 2,4 +/- 0,4 UI/dl par UI/kg (1,1-3,8) observée chez une population de 85 patients plus âgés (enfants de plus de 6 ans et adultes).
- Les paramètres pharmacocinétiques issus d'une étude croisée avec ReFacto, chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous :
Moyenne / Déviation Standard / Médiane.
. ASC0-t (UI-h/ml) : 19,9 / 4,9 / 19,9.
. t1/2 (h) : 14,8 / 5,6 / 12,7.
. Clairance (ml/h/kg) : 2,4 / 0,75 / 2,3.
. Temps de résidence moyen (h) : 20,2 / 7,4 / 18,0.
. Récupération augmentation du FVIII:C (UI/dl) par UI/kg de FVIII administrée : 2,4 / 0,38 / 2,5.
- Les résultats obtenus à partir de cette étude pharmacocinétique, en utilisant un laboratoire central pour l'analyse des échantillons de plasma, ont montré que le dosage chronométrique en une étape donnait des résultats qui correspondaient à environ 50% des valeurs obtenues avec le dosage chromogénique (voir posologie et mode d'administration).
- Dans le cadre d'études cliniques supplémentaires, les paramètres pharmacocinétiques mesurés à l'aide du dosage par Ia méthode chromogénique ont été déterminés pour les patients préalablement traités (PTPs) et les patients non préalablement traités (PUPs). Chez les patients préalablement traités (PTPs) (n = 101), la récupération observée avec ReFacto à la semaine 0 était de 2,4 +/- 0,4 UI/dl par UI/kg (de 1,1 à 3,8 UI/dl par UI/kg). Lors de mesures réalisées sur une durée de 4 années d'utilisation, la récupération moyenne a été reproductible et allait de 2,3 à 2,5 UI/dl par UI/kg. Un sous-groupe de 37 patients, évalués à la fois au début de l'étude et au 12ème mois, avaient des paramètres pharmacocinétiques stables. Chez les patients non préalablement traités (PUPs) (n = 59), la récupération moyenne observée avec ReFacto à la semaine 0 était de 1,5 +/- 0,6 UI/dl par UI/kg (de 0,2 à 2,8 UI/dl par UI/kg). La récupération pour les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1,5 à 1,8 UI/dl par UI/kg.
Moyenne / Déviation Standard / Médiane.
. ASC0-t (UI-h/ml) : 19,9 / 4,9 / 19,9.
. t1/2 (h) : 14,8 / 5,6 / 12,7.
. Clairance (ml/h/kg) : 2,4 / 0,75 / 2,3.
. Temps de résidence moyen (h) : 20,2 / 7,4 / 18,0.
. Récupération augmentation du FVIII:C (UI/dl) par UI/kg de FVIII administrée : 2,4 / 0,38 / 2,5.
- Les résultats obtenus à partir de cette étude pharmacocinétique, en utilisant un laboratoire central pour l'analyse des échantillons de plasma, ont montré que le dosage chronométrique en une étape donnait des résultats qui correspondaient à environ 50% des valeurs obtenues avec le dosage chromogénique (voir posologie et mode d'administration).
- Dans le cadre d'études cliniques supplémentaires, les paramètres pharmacocinétiques mesurés à l'aide du dosage par Ia méthode chromogénique ont été déterminés pour les patients préalablement traités (PTPs) et les patients non préalablement traités (PUPs). Chez les patients préalablement traités (PTPs) (n = 101), la récupération observée avec ReFacto à la semaine 0 était de 2,4 +/- 0,4 UI/dl par UI/kg (de 1,1 à 3,8 UI/dl par UI/kg). Lors de mesures réalisées sur une durée de 4 années d'utilisation, la récupération moyenne a été reproductible et allait de 2,3 à 2,5 UI/dl par UI/kg. Un sous-groupe de 37 patients, évalués à la fois au début de l'étude et au 12ème mois, avaient des paramètres pharmacocinétiques stables. Chez les patients non préalablement traités (PUPs) (n = 59), la récupération moyenne observée avec ReFacto à la semaine 0 était de 1,5 +/- 0,6 UI/dl par UI/kg (de 0,2 à 2,8 UI/dl par UI/kg). La récupération pour les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1,5 à 1,8 UI/dl par UI/kg.
Rien ne permet de conclure que Refacto puisse agir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
- Dans des études précliniques, ReFacto a été utilisé pour corriger avec sécurité et efficacité l'hémostase. ReFacto et le facteur VIII d'origine plasmatique ont présenté des profils toxicologiques similaires lors de tests réalisés aux cours d'études toxicologiques à doses réitérées chez l'animal.
- ReFacto n'a montré aucun potentiel génotoxique au cours du test réalisé sur le micronucleus de souris. Aucune autre étude sur le pouvoir mutagène ni aucune étude sur le pouvoir carcinogène, sur l'altération de la fécondité ou sur le développement foetal n'a été réalisée.
- ReFacto n'a montré aucun potentiel génotoxique au cours du test réalisé sur le micronucleus de souris. Aucune autre étude sur le pouvoir mutagène ni aucune étude sur le pouvoir carcinogène, sur l'altération de la fécondité ou sur le développement foetal n'a été réalisée.
- Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'étiquette.
- Reconstituer la poudre lyophilisée de ReFacto avec le solvant (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% m/v) contenue dans la seringue préremplie. Agiter doucement par rotation le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre.
- ReFacto, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations de la rubrique posologie et mode d'administration soient suivies attentivement.
- Après reconstitution, la solution est aspirée dans la seringue. La solution doit être claire et incolore. Jeter la solution s'il y a apparition de particules en suspension ou d'une décoloration.
- Après reconstitution, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Reconstituer la poudre lyophilisée de ReFacto avec le solvant (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% m/v) contenue dans la seringue préremplie. Agiter doucement par rotation le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre.
- ReFacto, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations de la rubrique posologie et mode d'administration soient suivies attentivement.
- Après reconstitution, la solution est aspirée dans la seringue. La solution doit être claire et incolore. Jeter la solution s'il y a apparition de particules en suspension ou d'une décoloration.
- Après reconstitution, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de six mois. La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de six mois. La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
Poudre blanche.
- ReFacto se présente sous la forme d'un flacon d'injection de 10 ml en verre de type I muni d'un bouchon en bromobutyl et scellé par une bague en aluminium.
- Chaque flacon de ReFacto est fourni avec une seringue préremplie contenant 4 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% m/v et des accessoires nécessaires pour la reconstitution et l'administration (adaptateur pour flacon, tampons d'alcool, nécessaire stérile de perfusion, pansement et compresse).
- Chaque flacon de ReFacto est fourni avec une seringue préremplie contenant 4 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% m/v et des accessoires nécessaires pour la reconstitution et l'administration (adaptateur pour flacon, tampons d'alcool, nécessaire stérile de perfusion, pansement et compresse).