ZENAPAX 5 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, étui de 1 flacon de 5 ml
Retiré du marché le : 10/12/2008
Dernière révision : 07/08/2006
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : ROCHE
Source :
Zenapax est indiqué dans la prophylaxie du rejet aigu d'organe chez les patients recevant une transplantation rénale allogénique de novo, et doit être utilisé en association avec des protocoles immunosuppresseurs incluant ciclosporine et corticoïdes, chez les patients non hyperimmunisés.
- Zenapax est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au daclizumab ou à l'un des constituants du produit.
- Zenapax est contre-indiqué durant l'allaitement : chez le singe cynomolgus, le daclizumab est excrété dans le lait. On ne sait pas si Zenapax est excrété dans le lait humain. Cependant, au vu des effets nocifs potentiels pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement et durant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
- Grossesse : les données concernant l'utilisation du daclizumab chez la femme enceinte sont insuffisantes. Une étude menée chez des singes cynomolgus n'a pas montré d'effets tératogènes mais a révélé une élévation du taux d'avortements spontanés, qui correspond à des taux connus pour cette espèce. Les conséquences cliniques en sont inconnues. Zenapax ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lors du traitement par Zenapax et doivent continuer à l'utiliser pendant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
- Zenapax est contre-indiqué durant l'allaitement : chez le singe cynomolgus, le daclizumab est excrété dans le lait. On ne sait pas si Zenapax est excrété dans le lait humain. Cependant, au vu des effets nocifs potentiels pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement et durant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
- Grossesse : les données concernant l'utilisation du daclizumab chez la femme enceinte sont insuffisantes. Une étude menée chez des singes cynomolgus n'a pas montré d'effets tératogènes mais a révélé une élévation du taux d'avortements spontanés, qui correspond à des taux connus pour cette espèce. Les conséquences cliniques en sont inconnues. Zenapax ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lors du traitement par Zenapax et doivent continuer à l'utiliser pendant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
- Il n'y a aucune expérience de l'utilisation de Zenapax chez les patients hyperimmunisés.
- Des réactions anaphylactiques peuvent survenir après administration de protéines. Des réactions d'hypersensibilité sévères et aiguës (débutant dans les 24 heures) après une première exposition à Zenapax ou lors d'une exposition ultérieure ont rarement été rapportées. Les manifestations cliniques de ces réactions incluent : hypotension, tachycardie, hypoxie, dyspnée, respiration sifflante, oedème laryngé, oedème pulmonaire, bouffées vasomotrices, transpiration profuse, augmentation de la température, rash et prurit.
Les traitements des réactions sévères d'hypersensibilité doivent donc être immédiatement disponibles.
- Les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantation sont exposés à un risque accru de développement de syndromes lymphoprolifératifs et d'infections opportunistes.
Jusqu'à présent, bien que Zenapax soit un médicament immunosuppresseur, aucune augmentation de la fréquence des syndromes lymphoprolifératifs ou des infections opportunistes n'a été notée chez les patients traités par Zenapax.
- Les conséquences d'une deuxième, voire d'autres cures ultérieures de Zenapax chez les transplantés n'ont pas été évaluées.
- Dans un seul essai clinique contrôlé randomisé chez des patients transplantés cardiaques et comparant Zenapax à un placebo, administrés tous deux en association au mycophénolate mofétil (Cellcept 1,5 g 2 fois par jour), à la ciclosporine et aux corticoïdes, les décès liés à une infection étaient plus nombreux parmi les patients recevant Zenapax. Un an après la transplantation, 14 des 216 patients (6,5%) ayant reçu Zenapax et 4 des 207 patients (1,9%) ayant reçu le placebo sont décédés d'une infection [différence de 4,6% (IC95% : 0,3%-8,8%)]. Parmi les 14 patients ayant reçu Zenapax, 4 sont décédés plus de 90 jours après avoir reçu leur dernière dose de Zenapax, rendant improbable le rôle de Zenapax dans la survenue du décès par infection. L'utilisation d'anticorps antilymphocytaires polyclonaux (OKT3, ATG, ATGAM) était globalement comparable chez les patients ayant reçu Zenapax (18,5%) et chez les patients ayant reçu le placebo (17,9%). Cependant, parmi les 40 patients ayant reçu l'association Zenapax et traitement antilymphocytaire, 8 (20,0%) sont décédés alors que parmi les 37 patients ayant reçu l'association placebo et traitement antilymphocytaire, 2 (5,4%) sont décédés. Lors d'une immunosuppression intensive par ciclosporine, mycophénolate mofétil et corticoïdes, l'utilisation concomitante de Zenapax et d'un autre traitement par anticorps antilymphocytaires peut être un facteur de risque d'infection fatale.
- Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère : aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lors du traitement par Zenapax et doivent continuer à l'utiliser pendant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
- Des réactions anaphylactiques peuvent survenir après administration de protéines. Des réactions d'hypersensibilité sévères et aiguës (débutant dans les 24 heures) après une première exposition à Zenapax ou lors d'une exposition ultérieure ont rarement été rapportées. Les manifestations cliniques de ces réactions incluent : hypotension, tachycardie, hypoxie, dyspnée, respiration sifflante, oedème laryngé, oedème pulmonaire, bouffées vasomotrices, transpiration profuse, augmentation de la température, rash et prurit.
Les traitements des réactions sévères d'hypersensibilité doivent donc être immédiatement disponibles.
- Les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantation sont exposés à un risque accru de développement de syndromes lymphoprolifératifs et d'infections opportunistes.
Jusqu'à présent, bien que Zenapax soit un médicament immunosuppresseur, aucune augmentation de la fréquence des syndromes lymphoprolifératifs ou des infections opportunistes n'a été notée chez les patients traités par Zenapax.
- Les conséquences d'une deuxième, voire d'autres cures ultérieures de Zenapax chez les transplantés n'ont pas été évaluées.
- Dans un seul essai clinique contrôlé randomisé chez des patients transplantés cardiaques et comparant Zenapax à un placebo, administrés tous deux en association au mycophénolate mofétil (Cellcept 1,5 g 2 fois par jour), à la ciclosporine et aux corticoïdes, les décès liés à une infection étaient plus nombreux parmi les patients recevant Zenapax. Un an après la transplantation, 14 des 216 patients (6,5%) ayant reçu Zenapax et 4 des 207 patients (1,9%) ayant reçu le placebo sont décédés d'une infection [différence de 4,6% (IC95% : 0,3%-8,8%)]. Parmi les 14 patients ayant reçu Zenapax, 4 sont décédés plus de 90 jours après avoir reçu leur dernière dose de Zenapax, rendant improbable le rôle de Zenapax dans la survenue du décès par infection. L'utilisation d'anticorps antilymphocytaires polyclonaux (OKT3, ATG, ATGAM) était globalement comparable chez les patients ayant reçu Zenapax (18,5%) et chez les patients ayant reçu le placebo (17,9%). Cependant, parmi les 40 patients ayant reçu l'association Zenapax et traitement antilymphocytaire, 8 (20,0%) sont décédés alors que parmi les 37 patients ayant reçu l'association placebo et traitement antilymphocytaire, 2 (5,4%) sont décédés. Lors d'une immunosuppression intensive par ciclosporine, mycophénolate mofétil et corticoïdes, l'utilisation concomitante de Zenapax et d'un autre traitement par anticorps antilymphocytaires peut être un facteur de risque d'infection fatale.
- Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère : aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lors du traitement par Zenapax et doivent continuer à l'utiliser pendant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
- Le profil de tolérance de Zenapax a été étudié en comparaison avec le placebo chez des patients recevant concomitamment des protocoles immunosuppresseurs comprenant ciclosporine et corticoïdes soit seuls, soit en association avec l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil. Les données issues de quatre études (O14392, O14393, O14874 et O15301) ont montré que l'incidence et les types d'événements indésirables étaient identiques chez les patients du groupe placebo et ceux du groupe Zenapax. Des effets indésirables ont été rapportés chez 95% des patients du groupe placebo et 96% des patients du groupe Zenapax. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 44,4% des patients du groupe placebo et 39,9% des patients du groupe Zenapax.
- Les effets indésirables survenant avec une fréquence > = 2% des patients dans chacun des groupes au cours des trois premiers mois post-transplantation sont listés ci-dessous.
- A l'intérieur du système organe classe, les effets indésirables sont listés par classe de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (> = 1/10) ; fréquent (> = 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000 à < 1/100) ; rare (> = 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). A l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Zenapax (n = 336) / Placebo (n = 293).
- Infections et infestations :
Fréquent :
Angine : 2,4% / 3,8%.
Rhinite : 3,0% / 3,1%.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent :
Diabète sucré : 3,3% / 4,8%.
Surcharge hydrosodée : 3,3% / 5,8%.
Déshydratation : 3,0% / 3,1%.
- Affections psychiatriques :
. Très fréquent :
Insomnie : 12,5% / 13,7%.
. Fréquent :
Dépression : 3,3% / 2,0%.
Anxiété : 2,1% / 5,5%.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent :
Tremblements : 19,3% / 15,7%.
Céphalées : 15,5% / 14,7%.
. Fréquent :
Vertiges : 5,1% / 4,4%.
Paresthésie : 3,6% / 0,9%.
- Affections oculaires :
Fréquent :
Vision floue : 2,7% / 4,4%.
- Affections cardiaques :
Fréquent :
Tachycardie : 6,5% / 6,8%.
- Affections vasculaires :
. Très fréquent :
Hypertension (dont aggravation) : 32,1% / 27,7%.
. Fréquent :
Hypotension : 8,6% / 10,2%.
Hémorragie : 7,4% / 10,6%.
Lymphocèle : 7,4% / 6,5%.
Thrombose : 5,4% / 4,4%.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Très fréquent :
Dyspnée : 11,9% / 15,4%.
. Fréquent :
Oedème pulmonaire : 6,3% / 4,4%.
Epanchement pleural : 2,1% / 1,4%.
Atélectasie : 3,3% / 3,8%.
Hypoxie : 2,7% / 3,1%.
Congestion pulmonaire : 3,3% / 3,8%.
Râles : 3,3% / 1,4%.
Toux : 5,1% / 4,8%.
Bruits respiratoires anormaux : 2,7% / 1,7%.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent :
Constipation : 34,8% / 37,9%.
Diarrhée : 15,2% / 16,4%.
Vomissements : 14,9% / 14,3%.
Nausées : 27,4% / 25,9%.
Dyspepsie : 15,1% / 14,7%.
. Fréquent :
Distension abdominale : 5,7% / 4,4%.
Gastrite : 2,4% / 0,7%.
Douleur abdominale : 9,8% / 13,0%.
Douleur abdominale haute (douleur épigastrique) : 5,4% / 3,8%.
Hémorroïdes : 2,1% / 0,7%.
Flatulences : 3,9% / 4,1%.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :
Rash : 3,3% / 4,4%.
Acné : 8,9% / 7,2%.
Prurit : 3,9% / 5,8%.
Sueurs nocturnes : 2,1% / 2,0%.
Hyperhidrose : 2,1% / 1,7%.
Hirsutisme : 4,8% / 2,0%.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Très fréquent :
Douleurs musculosquelettiques : 12,3% / 12,5%.
. Fréquent :
Douleurs dorsales : 6,5% / 8,2%.
Spasmes musculaires : 2,4% / 1,4%.
Arthralgie : 2,7% / 2,7%.
Myalgie : 2,1% / 1,0%.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent :
Oedème : 15,8% / 18,4%.
Oedème périphérique : 28,0% / 30,0%.
Troubles de la cicatrisation (sans infection) : 12,2% / 10,2%.
. Fréquent :
Douleur rétrosternale : 8,6% / 8,9%.
Douleur : 7,1% / 8,2%.
Fatigue : 7,4% / 9,6%.
Réaction au site d'administration : 4,8% / 5,1%.
Fièvre : 5,4% / 10,2%.
Asthénie : 3,3% / 2,7%.
Frissons : 3,0% / 5,1%.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent :
Insuffisance rénale : 3,6% / 3,3%.
Nécrose tubulaire rénale : 7,4% / 6,8%.
Hydronéphrose : 2,1% / 4,4%.
Atteinte rénale : 4,5% / 7,8%.
Hémorragie du tractus urinaire : 2,1% / 3,4%.
Rétention urinaire : 2,1% / 3,1%.
Trouble de l'appareil urinaire : 2,7% / 2,4%.
Oligurie : 9,5% / 10,6%.
Dysurie : 6,0% / 12,3%.
- Lésions, intoxications :
Fréquent :
Douleur post-traumatique : 20,8% / 20,1%.
- Incidence des cancers : 3 années après le traitement, l'incidence des cancers était de 7,8% chez les patients du groupe placebo comparé à 6,4% chez les patients du groupe Zenapax. L'ajout du traitement par Zenapax n'a pas augmenté le nombre de lymphomes post-transplantation survenus dans 1,5% des cas chez les patients du groupe placebo et 0,7% des cas chez les patients du groupe Zenapax.
- Hyperglycémies : aucune différence n'a été constatée entre les patients du groupe placebo et ceux du groupe Zenapax concernant les résultats anormaux hématologiques ou biologiques, à l'exception de la glycémie à jeun. La glycémie à jeun a été mesurée chez un petit nombre de patients du groupe placebo et du groupe Zenapax. Un total de 16% de patients du groupe placebo (10 patients sur 64) et 32% de patients du groupe Zenapax (28 patients sur 88) ont présenté une glycémie à jeun élevée. La plupart de ces valeurs élevées ont été observées le premier jour post-transplantation lorsque les patients ont reçu de hautes doses de corticoïdes ou chez les patients diabétiques.
- La fréquence des décès survenus dans les 6 premiers mois post-transplantation était de 3,4% dans le groupe placebo et de 0,6% dans le groupe Zenapax. La mortalité au cours des premiers 12 mois était de 4,4% dans le groupe placebo et 1,5% dans le groupe Zenapax.
- Des épisodes infectieux, incluant les infections virales, fongiques, bactériémie et septicémie, et pneumonie sont survenus chez 72% des patients traités par placebo, et chez 68% de ceux traités par Zenapax. Le type d'infections rapportées a été similaire dans les deux groupes. Des infections à cytomégalovirus ont été rapportées chez 16% des patients du groupe placebo et 13% de ceux du groupe Zenapax.
- Dans de rares cas, des réactions sévères d'hypersensibilité après administration de Zenapax ont été rapportées (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Pédiatrie : L'étude du profil de tolérance de Zenapax chez l'enfant a montré qu'il est comparable à celui de l'adulte. Cependant, les événements indésirables suivants sont apparus plus fréquemment chez les enfants : diarrhée (41%), douleur post-opératoire (38%), fièvre (33%), vomissement (33%), hypertension (28%), prurit (21%), infections respiratoires hautes (20%) et de l'appareil urinaire (18%).
- Les effets indésirables survenant avec une fréquence > = 2% des patients dans chacun des groupes au cours des trois premiers mois post-transplantation sont listés ci-dessous.
- A l'intérieur du système organe classe, les effets indésirables sont listés par classe de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (> = 1/10) ; fréquent (> = 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000 à < 1/100) ; rare (> = 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). A l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Zenapax (n = 336) / Placebo (n = 293).
- Infections et infestations :
Fréquent :
Angine : 2,4% / 3,8%.
Rhinite : 3,0% / 3,1%.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent :
Diabète sucré : 3,3% / 4,8%.
Surcharge hydrosodée : 3,3% / 5,8%.
Déshydratation : 3,0% / 3,1%.
- Affections psychiatriques :
. Très fréquent :
Insomnie : 12,5% / 13,7%.
. Fréquent :
Dépression : 3,3% / 2,0%.
Anxiété : 2,1% / 5,5%.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent :
Tremblements : 19,3% / 15,7%.
Céphalées : 15,5% / 14,7%.
. Fréquent :
Vertiges : 5,1% / 4,4%.
Paresthésie : 3,6% / 0,9%.
- Affections oculaires :
Fréquent :
Vision floue : 2,7% / 4,4%.
- Affections cardiaques :
Fréquent :
Tachycardie : 6,5% / 6,8%.
- Affections vasculaires :
. Très fréquent :
Hypertension (dont aggravation) : 32,1% / 27,7%.
. Fréquent :
Hypotension : 8,6% / 10,2%.
Hémorragie : 7,4% / 10,6%.
Lymphocèle : 7,4% / 6,5%.
Thrombose : 5,4% / 4,4%.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Très fréquent :
Dyspnée : 11,9% / 15,4%.
. Fréquent :
Oedème pulmonaire : 6,3% / 4,4%.
Epanchement pleural : 2,1% / 1,4%.
Atélectasie : 3,3% / 3,8%.
Hypoxie : 2,7% / 3,1%.
Congestion pulmonaire : 3,3% / 3,8%.
Râles : 3,3% / 1,4%.
Toux : 5,1% / 4,8%.
Bruits respiratoires anormaux : 2,7% / 1,7%.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent :
Constipation : 34,8% / 37,9%.
Diarrhée : 15,2% / 16,4%.
Vomissements : 14,9% / 14,3%.
Nausées : 27,4% / 25,9%.
Dyspepsie : 15,1% / 14,7%.
. Fréquent :
Distension abdominale : 5,7% / 4,4%.
Gastrite : 2,4% / 0,7%.
Douleur abdominale : 9,8% / 13,0%.
Douleur abdominale haute (douleur épigastrique) : 5,4% / 3,8%.
Hémorroïdes : 2,1% / 0,7%.
Flatulences : 3,9% / 4,1%.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :
Rash : 3,3% / 4,4%.
Acné : 8,9% / 7,2%.
Prurit : 3,9% / 5,8%.
Sueurs nocturnes : 2,1% / 2,0%.
Hyperhidrose : 2,1% / 1,7%.
Hirsutisme : 4,8% / 2,0%.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Très fréquent :
Douleurs musculosquelettiques : 12,3% / 12,5%.
. Fréquent :
Douleurs dorsales : 6,5% / 8,2%.
Spasmes musculaires : 2,4% / 1,4%.
Arthralgie : 2,7% / 2,7%.
Myalgie : 2,1% / 1,0%.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent :
Oedème : 15,8% / 18,4%.
Oedème périphérique : 28,0% / 30,0%.
Troubles de la cicatrisation (sans infection) : 12,2% / 10,2%.
. Fréquent :
Douleur rétrosternale : 8,6% / 8,9%.
Douleur : 7,1% / 8,2%.
Fatigue : 7,4% / 9,6%.
Réaction au site d'administration : 4,8% / 5,1%.
Fièvre : 5,4% / 10,2%.
Asthénie : 3,3% / 2,7%.
Frissons : 3,0% / 5,1%.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent :
Insuffisance rénale : 3,6% / 3,3%.
Nécrose tubulaire rénale : 7,4% / 6,8%.
Hydronéphrose : 2,1% / 4,4%.
Atteinte rénale : 4,5% / 7,8%.
Hémorragie du tractus urinaire : 2,1% / 3,4%.
Rétention urinaire : 2,1% / 3,1%.
Trouble de l'appareil urinaire : 2,7% / 2,4%.
Oligurie : 9,5% / 10,6%.
Dysurie : 6,0% / 12,3%.
- Lésions, intoxications :
Fréquent :
Douleur post-traumatique : 20,8% / 20,1%.
- Incidence des cancers : 3 années après le traitement, l'incidence des cancers était de 7,8% chez les patients du groupe placebo comparé à 6,4% chez les patients du groupe Zenapax. L'ajout du traitement par Zenapax n'a pas augmenté le nombre de lymphomes post-transplantation survenus dans 1,5% des cas chez les patients du groupe placebo et 0,7% des cas chez les patients du groupe Zenapax.
- Hyperglycémies : aucune différence n'a été constatée entre les patients du groupe placebo et ceux du groupe Zenapax concernant les résultats anormaux hématologiques ou biologiques, à l'exception de la glycémie à jeun. La glycémie à jeun a été mesurée chez un petit nombre de patients du groupe placebo et du groupe Zenapax. Un total de 16% de patients du groupe placebo (10 patients sur 64) et 32% de patients du groupe Zenapax (28 patients sur 88) ont présenté une glycémie à jeun élevée. La plupart de ces valeurs élevées ont été observées le premier jour post-transplantation lorsque les patients ont reçu de hautes doses de corticoïdes ou chez les patients diabétiques.
- La fréquence des décès survenus dans les 6 premiers mois post-transplantation était de 3,4% dans le groupe placebo et de 0,6% dans le groupe Zenapax. La mortalité au cours des premiers 12 mois était de 4,4% dans le groupe placebo et 1,5% dans le groupe Zenapax.
- Des épisodes infectieux, incluant les infections virales, fongiques, bactériémie et septicémie, et pneumonie sont survenus chez 72% des patients traités par placebo, et chez 68% de ceux traités par Zenapax. Le type d'infections rapportées a été similaire dans les deux groupes. Des infections à cytomégalovirus ont été rapportées chez 16% des patients du groupe placebo et 13% de ceux du groupe Zenapax.
- Dans de rares cas, des réactions sévères d'hypersensibilité après administration de Zenapax ont été rapportées (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Pédiatrie : L'étude du profil de tolérance de Zenapax chez l'enfant a montré qu'il est comparable à celui de l'adulte. Cependant, les événements indésirables suivants sont apparus plus fréquemment chez les enfants : diarrhée (41%), douleur post-opératoire (38%), fièvre (33%), vomissement (33%), hypertension (28%), prurit (21%), infections respiratoires hautes (20%) et de l'appareil urinaire (18%).
Grossesse :
Les données concernant l'utilisation du daclizumab chez la femme enceinte sont insuffisantes. Une étude menée chez des singes cynomolgus n'a pas montré d'effets tératogènes mais a révélé une élévation du taux d'avortements spontanés, qui correspond à des taux connus pour cette espèce (voir rubrique données de sécurité précliniques). Les conséquences cliniques en sont inconnues.
Zenapax ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lors du traitement par Zenapax et doivent continuer à l'utiliser pendant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
Allaitement :
Chez le singe cynomolgus, le daclizumab est excrété dans le lait (voir rubrique données de sécurité précliniques). On ne sait pas si Zenapax est excrété dans le lait humain. Cependant, au vu des effets nocifs potentiels pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement et durant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
Les données concernant l'utilisation du daclizumab chez la femme enceinte sont insuffisantes. Une étude menée chez des singes cynomolgus n'a pas montré d'effets tératogènes mais a révélé une élévation du taux d'avortements spontanés, qui correspond à des taux connus pour cette espèce (voir rubrique données de sécurité précliniques). Les conséquences cliniques en sont inconnues.
Zenapax ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lors du traitement par Zenapax et doivent continuer à l'utiliser pendant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
Allaitement :
Chez le singe cynomolgus, le daclizumab est excrété dans le lait (voir rubrique données de sécurité précliniques). On ne sait pas si Zenapax est excrété dans le lait humain. Cependant, au vu des effets nocifs potentiels pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement et durant les 4 mois suivant la dernière dose de Zenapax.
- Zenapax étant une immunoglobuline, il n'y a pas d'interaction métabolique à attendre.
- Les thérapeutiques suivantes de la transplantation ont été utilisées lors des essais cliniques avec Zenapax, sans que des interactions ne soient mises en évidence : ciclosporine, mycophénolate mofétil, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azathioprine, immunoglobulines antithymocytaires, muromonab-CD3 (OKT3), et corticoïdes.
- Les thérapeutiques suivantes de la transplantation ont été utilisées lors des essais cliniques avec Zenapax, sans que des interactions ne soient mises en évidence : ciclosporine, mycophénolate mofétil, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azathioprine, immunoglobulines antithymocytaires, muromonab-CD3 (OKT3), et corticoïdes.
Zenapax ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant l'expérience de l'utilisation de traitements immunosuppresseurs après greffe d'organe.
La dose recommandée pour Zenapax chez l'adulte et chez l'enfant est de 1 mg/kg. Le volume de Zenapax contenant la dose appropriée est ajouté à 50 ml de sérum physiologique stérile à 0,9% puis est administré par voie intraveineuse sur une période de 15 minutes. Il peut être injecté par voie veineuse périphérique ou centrale.
La dose initiale de Zenapax doit être administrée dans les 24 heures qui précèdent la transplantation.
La dose suivante et chaque dose ultérieure doivent être administrées à raison d'une dose tous les quatorze jours, avec un total de 5 doses.
- Personnes âgées :
L'expérience acquise avec Zenapax chez les personnes âgées (au-delà de 65 ans) est limitée en raison du faible nombre de patients âgés bénéficiant d'une transplantation rénale, aucune donnée ne suggère que les patients âgés nécessitent une posologie différente de celle des patients plus jeunes.
- Patients atteints d'insuffisance rénale sévère :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
- Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère :
Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
- Les instructions concernant la préparation des perfusions de Zenapax sont présentées en rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
La dose recommandée pour Zenapax chez l'adulte et chez l'enfant est de 1 mg/kg. Le volume de Zenapax contenant la dose appropriée est ajouté à 50 ml de sérum physiologique stérile à 0,9% puis est administré par voie intraveineuse sur une période de 15 minutes. Il peut être injecté par voie veineuse périphérique ou centrale.
La dose initiale de Zenapax doit être administrée dans les 24 heures qui précèdent la transplantation.
La dose suivante et chaque dose ultérieure doivent être administrées à raison d'une dose tous les quatorze jours, avec un total de 5 doses.
- Personnes âgées :
L'expérience acquise avec Zenapax chez les personnes âgées (au-delà de 65 ans) est limitée en raison du faible nombre de patients âgés bénéficiant d'une transplantation rénale, aucune donnée ne suggère que les patients âgés nécessitent une posologie différente de celle des patients plus jeunes.
- Patients atteints d'insuffisance rénale sévère :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
- Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère :
Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
- Les instructions concernant la préparation des perfusions de Zenapax sont présentées en rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Durée de conservation :
3 ans.
Une utilisation immédiate après dilution est recommandée. La stabilité physicochimique en conditions d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre + 2°C et + 8°C ou pendant 4 heures à + 25°C. Néanmoins, d'un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. Le produit n'est pas destiné à être conservé après dilution à moins que la dilution n'ai été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation :
- Conserver les flacons au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).
- Ne pas congeler.
- A conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
3 ans.
Une utilisation immédiate après dilution est recommandée. La stabilité physicochimique en conditions d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre + 2°C et + 8°C ou pendant 4 heures à + 25°C. Néanmoins, d'un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. Le produit n'est pas destiné à être conservé après dilution à moins que la dilution n'ai été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation :
- Conserver les flacons au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).
- Ne pas congeler.
- A conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de la lumière.
- Il n'a été observé aucune incompatibilité entre Zenapax et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle.
- Le produit doit être dilué dans 50 ml de sérum physiologique à 0,9% stérile avant d'être administré par voie intraveineuse aux patients.
- Aucun autre médicament ou produit ne doit être ajouté ou injecté simultanément dans la même tubulure.
- Le produit doit être dilué dans 50 ml de sérum physiologique à 0,9% stérile avant d'être administré par voie intraveineuse aux patients.
- Aucun autre médicament ou produit ne doit être ajouté ou injecté simultanément dans la même tubulure.
La dose maximale tolérée n'a pas été déterminée chez l'homme et n'a pu être atteinte chez les animaux recevant Zenapax. Une dose de 1,5 mg/kg a été administrée à des patients ayant fait l'objet d'une greffe de moelle osseuse, sans aucun effet indésirable associé. Lors d'une étude de toxicité à dose unique, une dose de 125 mg/kg a été administrée par voie intraveineuse à des souris sans induire aucune manifestation de toxicité.
Classe thérapeutique : AGENT IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF.
Code ATC : L04AA08.
Pharmacologie clinique :
- Zenapax contient du daclizumab, un anticorps anti-Tac recombinant humanisé de type IgG1, et agit comme un antagoniste du récepteur de l'interleukine 2 (IL-2). Le daclizumab se fixe de manière hautement spécifique à la sous-unité alpha, ou Tac du complexe récepteur à haute affinité pour l'IL-2 (exprimé sur les cellules T activées). Par cette fixation le daclizumab inhibe la fixation d'IL-2 à son récepteur et son activité biologique. L'administration de Zenapax inhibe l'activation IL-2-dépendante des lymphocytes, voie-clé de la réponse immunitaire cellulaire à l'origine du rejet d'allogreffe. Utilisé selon le schéma thérapeutique recommandé, le daclizumab sature les récepteurs Tac pendant environ 90 jours chez la majorité des patients. Des anticorps sont apparus chez environ 9% des patients traités par Zenapax dans les essais cliniques mais ni l'efficacité, ni la tolérance, ni les taux sériques de daclizumab ni aucun autre paramètre cliniquement pertinent n'ont semblé affectés.
- Il n'a été observé aucune modification notable des taux de lymphocytes circulants ni de leurs phénotypes cellulaires déterminés par cytofluorométrie de flux (FACS) autre qu'une diminution transitoire et attendue des cellules Tac+.
- Association thérapeutique chez les receveurs d'allogreffe rénale :
. Dans les études de phase III, Zenapax était associé à une combinaison immunosuppressive classique de ciclosporine (5 mg/kg) et de corticoïdes (prednisone ou méthylprednisolone), avec ou sans azathioprine (4 mg/kg).
. Les deux essais ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur la réduction du taux de rejets aigus d'allogreffe rénale prouvés par biopsie à 6 mois post-transplantation.
Les résultats des données poolées ont montré que le pourcentage de rejets aigus prouvés par biopsie restait statistiquement différent à 1 an post-transplantation (43% comparé à 28%). Les taux de survie du greffon à 3 ans étaient significativement plus élevés chez les patients n'ayant pas présenté de rejet aigu au cours de la première année post-transplantation (n = 345) par rapport à ceux ayant présenté un rejet aigu durant la première année (n = 190) et ce, quelque soit le traitement. La survie du greffon à 3 ans n'était pas significativement différente entre le placebo et le daclizumab dans l'essai avec trithérapie immunosuppressive (83% versus 84%) et dans l'essai avec bithérapie immunosuppressive (78% versus 82%). Le taux de survie des patients à 3 ans était significativement différent entre le placebo et le daclizumab dans l'essai avec bithérapie immunosuppressive (88% versus 96% ; p = 0,017), mais pas dans l'essai avec trithérapie immunosuppressive (94% versus 92%).
. La fonction rénale, évaluée par la créatinine sérique et la filtration glomérulaire, était comparable dans chaque groupe à 3 ans post-transplantation.
. L'efficacité de la prophylaxie par Zenapax sur l'incidence du rejet aigu après transplantation rénale n'était pas associée, à 3 ans post-transplantation, à la persistance d'effets indésirables dont le développement de syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation.
Code ATC : L04AA08.
Pharmacologie clinique :
- Zenapax contient du daclizumab, un anticorps anti-Tac recombinant humanisé de type IgG1, et agit comme un antagoniste du récepteur de l'interleukine 2 (IL-2). Le daclizumab se fixe de manière hautement spécifique à la sous-unité alpha, ou Tac du complexe récepteur à haute affinité pour l'IL-2 (exprimé sur les cellules T activées). Par cette fixation le daclizumab inhibe la fixation d'IL-2 à son récepteur et son activité biologique. L'administration de Zenapax inhibe l'activation IL-2-dépendante des lymphocytes, voie-clé de la réponse immunitaire cellulaire à l'origine du rejet d'allogreffe. Utilisé selon le schéma thérapeutique recommandé, le daclizumab sature les récepteurs Tac pendant environ 90 jours chez la majorité des patients. Des anticorps sont apparus chez environ 9% des patients traités par Zenapax dans les essais cliniques mais ni l'efficacité, ni la tolérance, ni les taux sériques de daclizumab ni aucun autre paramètre cliniquement pertinent n'ont semblé affectés.
- Il n'a été observé aucune modification notable des taux de lymphocytes circulants ni de leurs phénotypes cellulaires déterminés par cytofluorométrie de flux (FACS) autre qu'une diminution transitoire et attendue des cellules Tac+.
- Association thérapeutique chez les receveurs d'allogreffe rénale :
. Dans les études de phase III, Zenapax était associé à une combinaison immunosuppressive classique de ciclosporine (5 mg/kg) et de corticoïdes (prednisone ou méthylprednisolone), avec ou sans azathioprine (4 mg/kg).
. Les deux essais ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur la réduction du taux de rejets aigus d'allogreffe rénale prouvés par biopsie à 6 mois post-transplantation.
Les résultats des données poolées ont montré que le pourcentage de rejets aigus prouvés par biopsie restait statistiquement différent à 1 an post-transplantation (43% comparé à 28%). Les taux de survie du greffon à 3 ans étaient significativement plus élevés chez les patients n'ayant pas présenté de rejet aigu au cours de la première année post-transplantation (n = 345) par rapport à ceux ayant présenté un rejet aigu durant la première année (n = 190) et ce, quelque soit le traitement. La survie du greffon à 3 ans n'était pas significativement différente entre le placebo et le daclizumab dans l'essai avec trithérapie immunosuppressive (83% versus 84%) et dans l'essai avec bithérapie immunosuppressive (78% versus 82%). Le taux de survie des patients à 3 ans était significativement différent entre le placebo et le daclizumab dans l'essai avec bithérapie immunosuppressive (88% versus 96% ; p = 0,017), mais pas dans l'essai avec trithérapie immunosuppressive (94% versus 92%).
. La fonction rénale, évaluée par la créatinine sérique et la filtration glomérulaire, était comparable dans chaque groupe à 3 ans post-transplantation.
. L'efficacité de la prophylaxie par Zenapax sur l'incidence du rejet aigu après transplantation rénale n'était pas associée, à 3 ans post-transplantation, à la persistance d'effets indésirables dont le développement de syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation.
- Lors d'essais cliniques menés chez des patients bénéficiant d'une allogreffe rénale et traités par Zenapax à raison de 1 mg/kg tous les 14 jours avec un total de 5 doses, les pics sériques moyens (moyennes +/- déviation standard) ont augmenté entre la première dose (21 +/- 14 µg/ml) et la cinquième dose (32 +/- 22 µg/ml). La concentration sérique résiduelle moyenne +/- déviation standard (DS), avant administration de la cinquième dose, était de 7,6 +/- 4,0 µg/ml. Des concentrations sériques de 0,5 à 0,9 µg/ml sont nécessaires à la saturation des récepteurs de l'IL-2 et des concentrations de 5 à 10 µg/ml sont nécessaires pour inhiber l'activité biologique IL-2-dépendante. Pour la majorité des patients, le schéma posologique recommandé pour Zenapax permet de maintenir des concentrations sériques suffisantes pour saturer les récepteurs IL-2R alpha des lymphocytes T activés pendant plus de 90 jours après la transplantation. Ces trois premiers mois constituent la période la plus critique après la transplantation.
- Chez des patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, la demi-vie d'élimination finale estimée du daclizumab a été comprise entre 270 et 919 heures (moyenne : 480 heures), ce qui est équivalent à la valeur rapportée pour les IgG humaines qui est comprise entre 432 et 552 heures (en moyenne 480 heures). Cela est imputable à l'humanisation de la protéine.
- Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance systémique du daclizumab était influencée par le poids corporel total, l'âge, le sexe, la protéinurie et l'ethnie.
- L'influence du poids corporel sur la clairance systémique justifie l'administration de Zenapax sur la base d'une dose exprimée en mg/kg et maintient l'exposition au médicament à l'intérieur d'un intervalle de +/- 30% centré sur la référence d'exposition pour des groupes de patients avec une grande variété de caractéristiques démographiques. Aucune adaptation posologique fondée sur une autre covariable identifiée (genre, protéinurie, race et âge) n'est nécessaire pour les patients bénéficiant d'une allogreffe rénale.
- Pédiatrie : les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été évaluées chez 61 enfants traités par une administration intraveineuse de 1 mg/kg de Zenapax tous les 14 jours avec un total de 5 administrations. Les concentrations plasmatiques maximales (concentration + écart-type) ont augmenté entre la première administration (16 +/- 12 µg/ml) et la cinquième (21 +/- 14 µg/ml). La concentration plasmatique moyenne résiduelle avant la cinquième administration était de 5,0 +/- 2,7 µg/ml. La sous-unité Tac du récepteur de l'IL-2 était saturée immédiatement après administration de la première dose de 1,0 mg/kg et le restait 3 mois au minimum. La saturation de la sous-unité Tac du récepteur de l'IL-2 était comparable à celle observée chez les adultes recevant le daclizumab à la même posologie.
- Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre Zenapax et l'acide mycophénolique, le métabolite actif du mycophénolate mofétil (Cellcept).
- Chez des patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, la demi-vie d'élimination finale estimée du daclizumab a été comprise entre 270 et 919 heures (moyenne : 480 heures), ce qui est équivalent à la valeur rapportée pour les IgG humaines qui est comprise entre 432 et 552 heures (en moyenne 480 heures). Cela est imputable à l'humanisation de la protéine.
- Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance systémique du daclizumab était influencée par le poids corporel total, l'âge, le sexe, la protéinurie et l'ethnie.
- L'influence du poids corporel sur la clairance systémique justifie l'administration de Zenapax sur la base d'une dose exprimée en mg/kg et maintient l'exposition au médicament à l'intérieur d'un intervalle de +/- 30% centré sur la référence d'exposition pour des groupes de patients avec une grande variété de caractéristiques démographiques. Aucune adaptation posologique fondée sur une autre covariable identifiée (genre, protéinurie, race et âge) n'est nécessaire pour les patients bénéficiant d'une allogreffe rénale.
- Pédiatrie : les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été évaluées chez 61 enfants traités par une administration intraveineuse de 1 mg/kg de Zenapax tous les 14 jours avec un total de 5 administrations. Les concentrations plasmatiques maximales (concentration + écart-type) ont augmenté entre la première administration (16 +/- 12 µg/ml) et la cinquième (21 +/- 14 µg/ml). La concentration plasmatique moyenne résiduelle avant la cinquième administration était de 5,0 +/- 2,7 µg/ml. La sous-unité Tac du récepteur de l'IL-2 était saturée immédiatement après administration de la première dose de 1,0 mg/kg et le restait 3 mois au minimum. La saturation de la sous-unité Tac du récepteur de l'IL-2 était comparable à celle observée chez les adultes recevant le daclizumab à la même posologie.
- Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre Zenapax et l'acide mycophénolique, le métabolite actif du mycophénolate mofétil (Cellcept).
Zenapax n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
- Le daclizumab a été bien toléré après administration d'un bolus intraveineux unique ou de doses sous-cutanées uniques comprises entre 50 et 125 mg/kg chez la souris, le rat et le lapin, et après 28 jours d'administration quotidienne de 15 mg/kg chez le singe. Un des 18 singes traités a présenté une réaction anaphylactique au daclizumab. Des taux sériques notables de daclizumab se sont maintenus sauf pour les 2 singes qui ont développé des anticorps anti-daclizumab parmi les 18 traités. Il n'a été observé aucune réactivité croisée in vitro entre daclizumab et des échantillons cryopréservés d'origine humaine (28 organes), cela pour des concentrations atteignant 56 mg/ml, démontrant l'absence de liaison non spécifique. Le daclizumab n'a fait preuve d'aucune génotoxicité au cours de tests standard.
- Une étude préclinique de toxicité du daclizumab sur la reproduction réalisée chez des singes cynomolgus a montré une augmentation du risque d'avortement spontané par rapport au placebo.
Cependant, les données faisaient état d'une variabilité inter-animale considérable et étaient comprise dans un intervalle connu pour ces espèces. Le taux d'avortements spontanés sur la totalité de la période gestationnelle était compris entre 20% et 45%. L'incidence des mort-nés, des césariennes et des accouchements par le siège était comparable entre le groupe contrôle et le groupe traité.
- Dans la même étude préclinique de toxicité du daclizumab sur la reproduction, on a montré la sécrétion de faibles doses de daclizumab dans le lait (0,17% à 0,28% des taux plasmatiques maternels) chez 4 des 7 singes cynomolgus allaitant et ayant reçu des doses 5 à 10 fois supérieures (10 mg/kg) aux doses usuelles chez l'homme.
- Une étude préclinique de toxicité du daclizumab sur la reproduction réalisée chez des singes cynomolgus a montré une augmentation du risque d'avortement spontané par rapport au placebo.
Cependant, les données faisaient état d'une variabilité inter-animale considérable et étaient comprise dans un intervalle connu pour ces espèces. Le taux d'avortements spontanés sur la totalité de la période gestationnelle était compris entre 20% et 45%. L'incidence des mort-nés, des césariennes et des accouchements par le siège était comparable entre le groupe contrôle et le groupe traité.
- Dans la même étude préclinique de toxicité du daclizumab sur la reproduction, on a montré la sécrétion de faibles doses de daclizumab dans le lait (0,17% à 0,28% des taux plasmatiques maternels) chez 4 des 7 singes cynomolgus allaitant et ayant reçu des doses 5 à 10 fois supérieures (10 mg/kg) aux doses usuelles chez l'homme.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Instructions pour l'utilisation et la manipulation :
Zenapax NE DOIT PAS être injecté directement. Le produit doit être dilué dans 50 ml de sérum physiologique à 0,9% stérile avant d'être administré par voie intraveineuse aux patients. Pour effectuer le mélange, ne pas agiter la solution, mais retourner doucement la poche afin d'empêcher la formation de mousse. Beaucoup d'attention doit être portée à la stérilité de la solution préparée car le produit ne contient ni protecteur antimicrobien ni agent bactériostatique. Zenapax se présente sous la forme d'une solution incolore contenue dans un flacon à usage unique. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement vérifiées avant administration pour déceler la présence éventuelle de particules ou d'un changement de coloration. Une fois la perfusion préparée, elle doit être administrée immédiatement par voie intraveineuse. Si la dilution a été pratiquée dans des conditions strictes d'asepsie, elle peut être conservée 24 heures au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C ou pendant 4 heures à + 25°C.
- Aucun autre médicament ou produit ne doit être ajouté ou injecté simultanément dans la même tubulure.
- Instructions pour l'utilisation et la manipulation :
Zenapax NE DOIT PAS être injecté directement. Le produit doit être dilué dans 50 ml de sérum physiologique à 0,9% stérile avant d'être administré par voie intraveineuse aux patients. Pour effectuer le mélange, ne pas agiter la solution, mais retourner doucement la poche afin d'empêcher la formation de mousse. Beaucoup d'attention doit être portée à la stérilité de la solution préparée car le produit ne contient ni protecteur antimicrobien ni agent bactériostatique. Zenapax se présente sous la forme d'une solution incolore contenue dans un flacon à usage unique. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement vérifiées avant administration pour déceler la présence éventuelle de particules ou d'un changement de coloration. Une fois la perfusion préparée, elle doit être administrée immédiatement par voie intraveineuse. Si la dilution a été pratiquée dans des conditions strictes d'asepsie, elle peut être conservée 24 heures au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C ou pendant 4 heures à + 25°C.
- Aucun autre médicament ou produit ne doit être ajouté ou injecté simultanément dans la même tubulure.
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
Réservé à l'usage hospitalier.
Liquide limpide à légèrement opalescent, incolore à jaunâtre.
5 ml en flacon (verre de type I). Conditionnement de un flacon.