LOCAMETZ 25 microgrammes, trousse pour préparation radiopharmaceutique, trousse pour préparation radiopharmaceutique de 1 flacon multidose de 25 µg

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Locametz, après radiomarquage au gallium-68, est indiqué pour la détection de lésions positives à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) par tomographie par émission de positons (TEP) chez des adultes atteints d'un cancer de la prostate (CP) dans les situations cliniques suivantes :

• Stadification initiale des patients présentant un CP à haut risque avant un traitement curatif

initial,

• Suspicion de récidive du CP chez les patients présentant une augmentation du taux sérique d'antigène spécifique de la prostate (PSA) après un traitement curatif initial,
• Identification des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, résistant à la castration (CPRCm), progressif, positif au PSMA pour lesquels un traitement ciblant le PSMA est indiqué (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ou à l'un des composants du produit radiopharmaceutique marqué.

Bénéfice individuel/justification des risques

Pour chaque patient, l'exposition au rayonnement doit être justifiée par le bénéfice attendu. L'activité administrée doit dans tous les cas être la plus faible dose de rayonnement possible pour l'obtention de l'information diagnostique requise.

A ce jour, aucune donnée n'existe pour éclairer la prise en charge de la maladie des patients à haut risque lorsque la TEP/TDM au PSMA est utilisée pour la stadification initiale.

L'expérience de l'utilisation de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide pour la sélection des patients au traitement ciblant le PSMA est limitée aux patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), progressif qui ont été traités par inhibition des récepteurs de la voie de synthèse des androgènes et par une chimiothérapie à base de taxane, et à la sélection des patients pour le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotide tétraxétan. Le rapport bénéfice-risque ne peut être généralisé aux autres types de traitements ciblant le PSMA et aux patients avec un CPRCm ayant reçu des traitements différents au préalable.

Risque lié aux rayonnements

Le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide entraine une exposition cumulée et à long terme du patient aux rayonnements, qui est associée à un risque accru de cancer. Des procédures de manipulation, de reconstitution et de radiomarquage en toute sécurité doivent être respectées afin de protéger les patients et les professionnels de santé de toute exposition accidentelle au rayonnement (voir rubriques Précautions particulières d’élimination et de manipulation et 12).

Interprétation des images obtenues avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide

Les images de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doivent être interprétées par une évaluation visuelle. La suspicion de lésions malignes est basée sur la fixation du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide par rapport au contexte histopathologique.

La fixation du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide n'est pas spécifique du cancer de la prostate et peut se produire dans des tissus normaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), dans d'autres types de cancer et dans des processus non-malins, menant potentiellement à des résultats faussement positifs. Une fixation physiologique modérée à élevée du PSMA est observée dans les reins, les glandes lacrymales, le foie, les glandes salivaires et la paroi de la vessie. Les résultats faussement positifs incluent, mais s'en s'y limiter, le carcinome rénal, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du sein, le cancer du poumon, les maladies osseuses bénignes (p. ex. la maladie de Paget), la sarcoïdose/granulomatose pulmonaire, les gliomes, les méningiomes, les paragangliomes et les neurofibromes. Les ganglions peuvent imiter les ganglions lymphatiques. Une fixation au niveau ganglionnaire peut mimer une atteinte lymphatique.

Les performances diagnostiques du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide peuvent être affectées par les taux sériques de PSA, les traitements ciblant les récepteurs aux androgènes, le stade de la maladie et la taille des ganglions lymphatiques malins (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les images de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doivent être interprétées uniquement par des lecteurs formés à l'interprétation des images de TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide. Les résultats des images de TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doivent toujours être interprétés et confirmés conjointement à d'autres procédures de diagnostiques (y compris l'histopathologie) avant que toute modification ultérieure dans la prise en charge du patient ne soit initiée.

Préparation du patient

Les patients doivent être bien hydratés avant l'administration du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide et doivent être informés d'uriner immédiatement avant et fréquemment pendant les premières heures suivant l'acquisition d'image afin de réduire l'exposition aux rayonnements.

Mises en garde particulières

Teneur en sodium

Ce médicament contient 28,97 mg de sodium par injection, ce qui équivaut à 1,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

pH acide et extravasation

Le faible pH du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide peut entrainer des réactions au site d'injection après l'administration. Une extravasation accidentelle peut causer une irritation locale en raison du pH acide de la solution. Les cas d'extravasation doivent être pris en charge conformément aux directives de l'établissement.

Résumé du profil de sécurité

L'exposition aux rayonnements ionisants est liée au développement de cancers et d'anomalies héréditaires. La dose efficace étant de 0,0166 mSv/MBq, avec une dose maximale recommandée de 259 MBq (4,3 mSv), la probabilité de survenue de ces effets indésirables est faible.

Des effets indésirables légers à modérés sont survenus chez les patients recevant le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide, hormis un événement de grade 3 correspondant à de la fatigue (0,1 %).

Les effets indésirables les plus fréquents sont la fatigue (1,2 %), les nausées (0,8 %), la constipation (0,5 %) et les vomissements (0,5 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le profil de sécurité du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide à une dose médiane selon le poids corporel de

1,9 MBq/kg (intervalle : 0,9-3,7 MBq/kg) a été évalué chez 1 003 patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et recevant le meilleur soin de référence à la discrétion du médecin (étude VISION).

Les effets indésirables (tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les effets les plus fréquents apparaissant en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. De plus, la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable est fondée sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Effets indésirables observés avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

L'utilisation de Locametz n'est pas indiquée chez la femme. Aucune donnée concernant l'utilisation du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide chez les femmes n'est disponible. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide n'a été réalisée. Cependant, tous les produits radiopharmaceutiques, y compris le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide, ont le potentiel d'affecter le fœtus.

Allaitement

L'utilisation de Locametz n'est pas indiquée chez la femme. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Aucune étude concernant la lactation n'a été menée chez l'animal avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide.

Fertilité

Aucune donnée concernant l'effet du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide sur la fertilité humaine n'est disponible.

D'après les études d'interaction menées in vitro, le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide ne devrait pas entraîner d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

Le médicament doit être administré uniquement par des professionnels de santé formés disposant des connaissances techniques nécessaires pour l'utilisation et la manipulation d'agents d'imagerie de médecine nucléaire et uniquement dans un établissement de médecine nucléaire agréé.

Posologie

La dose recommandée de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide est de 1,8-2,2 MBq/kg de poids corporel, avec une dose minimale de 111 MBq jusqu'à une dose maximale de 259 MBq.

Populations spécifiques Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance rénale

Il n'existe pas de données sur le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère/de stade terminal. Aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Locametz dans la population pédiatrique pour l'identification des lésions PSMA-positives dans le cancer de la prostate.

Mode d'administration

Ce médicament est à usage intraveineux et pour une utilisation multidose. Il doit être reconstitué et radiomarqué avant administration au patient.

Après reconstitution et radiomarquage, la solution de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doit être administrée en injection intraveineuse lente. L'extravasation locale entraînant une exposition accidentelle du patient aux rayonnements et les artéfacts d'imagerie doivent être évités. L'injection doit être suivie d'une injection de rinçage intraveineuse d'une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0.9 %), pour s'assurer de l'administration complète de la dose.

La radioactivité totale contenue dans la seringue doit être vérifiée à l'aide d'un dosimètre immédiatement avant et après administration au patient. Le dosimètre doit être étalonné et être conforme aux normes internationales. Les instructions concernant la dilution de la solution de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doivent être suivies (voir rubrique 12).

Pour la préparation du patient, voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Pour les instructions concernant la reconstitution et le radiomarquage du médicament avant administration, voir la rubrique 12.

Acquisition d'image

L'acquisition d'image par TEP avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doit être réalisée par balayage du corps entier en commençant à mi-cuisse et en continuant jusqu'à la base du crâne. Les images de TEP doivent être acquises 50 à 100 minutes après administration intraveineuse de la solution de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide.

L'heure de début et la durée de l'acquisition d'image doivent être adaptées à l'équipement utilisé, au patient et aux caractéristiques de la tumeur afin d'obtenir la meilleure qualité d'image possible.

L'utilisation de la tomodensitométrie (TDM) ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour la correction de l'atténuation est recommandée.

Durée de conservation :

Avant ouverture du flacon : 1 an.

Après reconstitution et radiomarquage, la stabilité chimique et physique de l'utilisation ont été démontrées pendant 6 heures à 30 °C (voir rubrique Précautions particulières de conservation). Conserver en position verticale.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture, de reconstitution, de radiomarquage ou de dilution n'exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

Avant reconstitution, conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et radiomarquage, voir la rubrique Durée de conservation.

La conservation des médicaments radiopharmaceutiques doit s'effectuer conformément à la réglementation nationale relative aux substances radioactives.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation et dans la rubrique 12.

En cas d'administration d'un surdosage de rayonnement avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide, la dose de rayonnement absorbée par le patient doit être réduite lorsque c'est possible en augmentant l'élimination du radionucléide par l'organisme par hydratation et évacuation fréquente de la vessie. Il peut être utile d'estimer la dose de rayonnement réelle administrée.

Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique, Autres produits radiopharmaceutiques de diagnostique pour détection des tumeurs, code ATC : V09IX14

Mécanisme d'action

Le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide se lie aux cellules exprimant le PSMA, notamment les cellules malignes du cancer de la prostate, qui sur-expriment le PSMA. Le gallium-68 est un radionucléide dont le champ d'émission permet l'imagerie par TEP. Sur la base de l'intensité des signaux, les images de TEP obtenues avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide indiquent la présence de protéine PSMA dans les tissus.

Effets pharmacodynamiques

Aux concentrations chimiques utilisées pour les examens diagnostiques, le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide n'a pas d'activité pharmacodynamique.

Efficacité et sécurité cliniques

La sensibilité et la spécificité au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide ont été évaluées dans les deux études prospectives suivantes :

Selon van Kalmthout et al, 2020, 103 hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate démontré par biopsie et présentant des caractéristiques à risque intermédiaire et à haut risque, indiqués pour un curage ganglionnaire pelvien étendu (CGPe), ont subi une imagerie par TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide. Les scans de TEP/TDM ont été lus par deux lecteurs indépendants en aveugle et le CGPe était le standard de référence histopathologique pour 96 des 103 patients (93%). La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et négative (VPP et VPN, respectivement), basées sur l'analyse des données patients, de l'imagerie TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide pour détecter les métastases ganglionnaires sont résumées dans le tableau 2.

Tableau 2 Résultats d'efficacité au stade primaire chez des patients atteints d'un cancer de la prostate démontré par une biopsie

La concordance entre les lecteurs était de κ = 0,67 pour les 2 lecteurs indépendants en aveugle. Sur les 67 métastases ganglionnaires analysées, 26 ont été détectées par TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide, soit une sensibilité ganglionnaire de 38,8 %. Le diamètre médian du dépôt métastatique dans ces métastases ganglionnaires détectées était de 7 mm (intervalle : 0,3 ; 35). La lecture de la TEP a manqué 41 métastases ganglionnaires avec un dépôt métastatique médian de 3,0 mm (intervalle : 0,5 à 35,0).

Selon Fendler et al, 2019, 635 patients adultes atteints d'un cancer de la prostate démontré par l'histopathologie et avec récidive biochimique (RBC) après prostatectomie (N=262), radiothérapie (N=169) ou les deux (N=204) ont eu une imagerie par TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide ou

TDM/IRM. La RBC était définie par un taux sérique de PSA ≥ 0,2 ng/mL plus de 6 semaines après une prostatectomie ou par une augmentation du taux sérique de PSA d'au moins 2 ng/mL au-dessus du nadir après radiothérapie définitive. Les patients avaient un taux médian de PSA de 2,1 ng/mL audessus du nadir après radiothérapie (intervalle : 0,1-1 154 ng/mL). Une norme de référence composite incluant histopathologie, taux sériques de PSA en série et résultats d'imagerie (TDM, IRM et/ou scintigraphie osseuse) était disponible pour 223 sur 635 patients (35,1 %), et une norme de référence d'histopathologie seule était disponible pour 93 patients (14,6 %). Les scans de TEP/TDM ont été lus par 3 lecteurs indépendants en aveugle pour les informations cliniques autres que le type de traitement principal et le taux sérique de PSA le plus récent.

Des lésions positives au PSMA ont été détectées chez 475 des 635 patients (75 %) ayant reçu le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide et le taux de détection a été significativement augmenté avec les taux de PSA. Le taux de détection de lésion positive par TEP au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide a augmenté parallèlement aux taux sériques de PSA (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La sensibilité et la valeur prédictive positive (VPP) de l'imagerie par TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide sont résumées dans le tableau 3. Le κ de Fleiss inter-lecteurs pour l'imagerie par TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide variait de 0,65 (IC à 95 % : 0,61 ; 0,70) à 0,78 (IC à 95 % : 0,73 ; 0,82) selon la région évaluée (lit de la prostate, ganglions pelviens, tissus mous extra-pelviens et os).

Tableau 3 Résultats d'efficacité chez des patients atteints d'un cancer de la prostate démontré par histopathologie et RBC

L'imagerie par TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide a été utilisée pour identifier des patients adultes atteints d'un CPRCm, progressif, positif au PSMA dans le cadre de l'étude randomisée, multicentrique, en ouvert, de phase III VISION, qui évaluait l'efficacité de Pluvicto plus le meilleur soin de référence ou le meilleur soin de référence seul. Un total 1 003 patients, qui avaient été préalablement traités par au moins un inhibiteur des récepteurs de la voie de synthèse des androgènes et 1 ou 2 protocoles de chimiothérapie à base de taxane, ont été sélectionnés en fonction de l'expression du PSMA de leurs lésions cancéreuses prostatiques. Les patients ont fait l'objet d'un examen par imagerie TEP/TDM au gallium (⁶⁸Ga) gozétotide pour évaluer l'expression du PSMA au niveau des lésions, définie par des critères de lecture centralisée. Une amélioration de la survie globale et de la survie sans progression radiographique a été rapportée dans le bras du traitement ciblant le

PSMA.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Locametz dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour la visualisation du PSMA dans le cancer de la prostate (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

DOSIMÉTRIE :

Le gallium-68 est produit avec ungénérateur de germanium-68/gallium-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) et décroît avec une demi-vie de 68 minutes pour donner du zinc-68 stable. Le gallium-68 décroît comme suit :

• 89 % par émission de positon d'une énergie moyenne de 836 keV, suivie d'un rayonnement d'annihilation photonique de 511 keV (178 %).
• 10 % par capture d'électrons orbitaux (rayons X ou émissions Auger), et
• 3 % par 13 transitions gamma de 5 niveaux d'excitation.

La dose de rayonnement efficace de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide est de 0,022 mSv/MBq, entraînant une dose de rayonnement efficace approximative de 5,70 mSv pour une activité maximale administrée de 259 MBq.

Les doses de rayonnement médianes absorbées (y compris les intervalles observés) par les organes et les tissus de patients adultes (N=6) après injection intraveineuse de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide, ont été calculées par Sandgren et al, 2019, en utilisant un fantôme voxelisé de la CIPR/ICRU avec le logiciel IDAC-Dose 2.1. Les doses médianes de rayonnement absorbées de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 Doses médianes estimées de rayonnement absorbées degallium (⁶⁸Ga) gozétotide

Dose de rayonnement absorbée (mGy/MBq)¹

N=6

Organe Médiane (mGy/MBq) Intervalle (mGy/MBq)

* tel que rapporté par Sandgren et al, 2019 ; toutes les autres estimations d'organes ont été estimées sur la base des coefficients d'activité intégrés dans le temps des organes sources publiés dans l'article ** rapporté dans Sandgren comme une valeur unique étiquetée « Côlon »

¹  les doses ont été calculées à l'aide du logiciel IDAC-Dose 2.1.

²  dérivée de la publication 103 de la CIPR

Distribution

Le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide présente un comportement bi-exponentiel dans le sang, avec une demi-vie biologique de 6,5 minutes pour le composant rapide et une demi-vie terminale de 4,4 heures pour le composant plus lent. Sur la base des données in vitro, le gozétotide se distribue principalement dans le plasma, avec un ratio sang/plasma moyen de 0,71. Le gozétotide se lie à 33 % aux protéines plasmatiques humaines.

Fixation aux organes

La dose de rayonnement absorbée la plus élevée de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide a été fixée dans les reins, les glandes lacrymales, les glandes salivaires, la paroi de la vessie et le foie.

Les doses de rayonnement estimées absorbées par ces organes, pour une activité administrée de 259 MBq, sont de 62,1 mGy (reins), 28,5 mGy (glandes lacrymales), 23,1 mGy (glandes salivaires), 14,8 mGy (paroi de la vessie) et 13,7 mGy (foie).

Biotransformation

D'après les données in vitro, le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide subit un métabolisme hépatique et rénal négligeable.

Élimination

Le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide est éliminé principalement par voie rénale. Environ 14 % de la dose de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide administrée est excrétée dans l'urine dans les 2 heures suivant l'injection.

Demi-vie

Compte tenu de la demi-vie biologique et terminale du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide de 4,4 heures et de la demi-vie physique du gallium-68 de 68 minutes, la demi-vie effective du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide qui en résulte est de 54 minutes.

Évaluation in vitro du potentiel d'interaction médicamenteuse

Enzymes du CYP450

Le gozétotide n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses avec les substrats, inhibiteurs ou inducteurs du CYP450.

Transporteurs

Le gozétotide n'est pas un substrat de la BCRP, de la P-gp, de MATE1, de MATE2-K, d'OAT1, d'OAT3 ni d'OCT2. Le gozétotide n'est pas un inhibiteur de la BCRP, de BSEP, de la P-gp, de MATE1, de MATE2-K, d'OAT1, d'OAT3, d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1 ni d'OCT2. Le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses avec les substrats de ces transporteurs.

Populations spécifiques

Sujets âgés

Dans l'étude clinique VISION, 752 des 1 003 patients (75 %) avaient 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence de sécurité d'emploi ni d'efficacité n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes.

Insuffisance rénale/insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et la biodistribution du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide ne devraient pas être affectées par l'insuffisance rénale/hépatique à un degré cliniquement pertinent.

Le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le gozétotide a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration unique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration unique n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude de mutagénicité et de carcinogénicité n'a été menée avec le gallium (⁶⁸Ga) gozétotide.

Mises en garde générales

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un service agréé. Leur réception, conservation, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d'asepsie doivent être prises.

Le contenu du flacon est destiné uniquement à la préparation de la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide et ne doit pas être administré directement au patient avant réalisation de la procédure de préparation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et 12).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Avant reconstitution, le contenu de Locametz n'est pas radioactif. Après reconstitution et radiomarquage, les mesures de protection appropriées de la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doivent être maintenues (voir rubrique 3).

Après reconstitution et radiomarquage, Locametz contient une solution injectable stérile de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide à une activité maximale de 1 369 MBq. La solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide contient aussi de l'acide chlorhydrique dérivé de la solution de chlorure de gallium-68.

La solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide est une solution stérile, limpide, incolore pour administration intraveineuse, sans particules visibles et présentant un pH compris entre 3,2 et 6,5.

Des précautions appropriées d'asepsie doivent être prises lors du prélèvement et de l'administration de la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide.

Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à limiter le risque de contamination du médicament et d'exposition des opérateurs aux rayonnements. Un blindage efficace contre les rayonnements est obligatoire.

Si à un moment quelconque lors de la préparation de ce médicament, l'intégrité du flacon est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.

Pour les instructions concernant la reconstitution et le radiomarquage du médicament avant administration, voir la rubrique 12.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES :

Méthode de préparation

Étape 1 : Reconstitution et radiomarquage

Locametz permet la préparation directe de solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide avec l'éluat de l'un des générateurs suivants (voir ci-dessous les instructions spécifiques à utiliser pour chaque générateur) :

• Générateur Eckert & Ziegler GalliaPharm de germanium-68/gallium-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga)
• Générateur IRE ELiT Galli Ad de germanium-68/gallium-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga)

Suivre également le mode d'emploi fourni par le fabricant du générateur de germanium-68/gallium-68.

La solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide doit être préparée suivant la procédure aseptique suivante : a.  Enlever la capsule du flacon de Locametz et nettoyer le septum au moyen d'un antiseptique approprié, puis laisser sécher le septum.

b.  Percer le septum du flacon de Locametz avec une aiguille stérile raccordée à un filtre à évent stérile de 0,2 μm afin de maintenir une pression atmosphérique à l'intérieur du flacon durant la procédure de reconstitution. Placer le flacon de Locametz dans un pot plombé.

Suivre les procédures de reconstitution et de radiomarquage spécifiques au générateur utilisé et présentées dans le tableau 5 et sur les figures 1 et 2. Poursuivre ensuite à l'étape 2.

Tableau 5 Reconstitution et radiomarquage avec les générateurs Eckert & Ziegler GalliaPharm et IRE ELiT Galli Ad

En cas d'utilisation du générateur Eckert & En cas d'utilisation du générateur IRE ELiT Ziegler GalliaPharm Galli Ad

• Connecter la seringue luer mâle de la sortie du générateur à une aiguille d'élution stérile (taille : 21 G-23 G).
• Connecter le flacon de Locametz directement à la ligne de sortie du générateur en poussant l'aiguille d'élution à travers le septum en caoutchouc.
• Éluer le générateur directement dans le flacon de Locametz.

Figure 1 Procédure de reconstitution et radiomarquage pour le générateur Eckert & Ziegler GalliaPharm

Figure 2 Procédure de reconstitution et radiomarquage pour le générateur IRE ELiT Ad

Étape 2 : Incubationa.  Incuber le flacon de Locametz en position verticale à température ambiante (20-30 °C) pendant au moins 5 minutes sans l'agiter ou le remuer.

b.  Après 5 minutes, doser la concentration de radioactivité totale dans le flacon contenant la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide en utilisant un dosimètre et noter le résultat.

c.  Procéder aux contrôles qualité en suivant les méthodes recommandées afin de vérifier la conformité aux spécifications (voir étape 3).

d.  Conserver le flacon de Locametz contenant la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide en position verticale dans un pot plombé à une température ne dépassant pas 30 °C jusqu'à utilisation.

e.  Après ajout de chlorure de gallium-68 au flacon de Locametz, utiliser la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide dans les 6 heures.

Étape 3 : Spécifications et contrôle qualité

Procéder aux contrôles qualité présentés dans le tableau 6 derrière un panneau de verre plomblé à des fins de radioprotection.

Tableau 6 Spécifications de la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide

Déterminer l'efficacité du marquage de la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide en réalisant une chromatographie instantanée sur couche mince (CICM).

Réaliser la CICM en utilisant des bandelettes CICM recouvertes de gel de silice et de l'acétate d'ammonium 1 M: méthanol (1/1, V/V) comme phase mobile.

Méthode CICMa.  Développer la bandelette CICM recouvertes de gel de silice jusqu'à une distance de 6 cm du point d'application (c'est-à-dire à 7 cm du bas de la bandelette CICM).

b.  Lire la bandelette CICM avec un scanner radiométrique CICM.

c.  Calculer l'efficacité du marquage par intégration des pics sur le chromatogramme. Ne pas utiliser le produit reconstitué et radiomarqué si le pourcentage (%) de gallium-68 non complexé est supérieur à 3 %.

Les spécifications du facteur de rétention (Rf) sont les suivantes :

• Gallium-68 non complexé, Rf = 0 à 0,2 ;
• Gallium (⁶⁸Ga) gozétotide, Rf = 0,8 à 1

Étape 4 : Administrationa.  Une technique aseptique et une protection contre les rayonnements doivent être utilisées lors du prélèvement et de l'administration de la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

b.  Avant utilisation, procéder à l'inspection visuelle de la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide préparée derrière un panneau de verre plombé à des fins de radioprotection. Utiliser uniquement les solutions limpides, incolores et sans particules visibles (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

c.  Après reconstitution et radiomarquage, la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide peut être diluée avec de l'eau pour préparations injectables ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour atteindre un volume final de 10 mL. Pour le générateur IRE ELiT Galli Ad, une dilution à un volume minimum de 4 mL est requise afin de réduire l'osmolalité.

d.  En utilisant une seringue unidose équipée d'une aiguille stérile (taille : 21 G-23 G) et d'un bouclier de protection, prélever de manière aseptique la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide préparée avant administration (voir rubriques Posologie et mode d'administration et 6.6).

e.  La radioactivité totale contenue dans la seringue doit être vérifiée à l'aide d'un dosimètre immédiatement avant et après administration du gallium (⁶⁸Ga) gozétotide au patient. Le dosimètre doit être étalonné et être conforme aux normes internationales (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

Trousse pour préparation radiopharmaceutique

Un flacon de poudre blanche lyophilisée (poudre pour solution injectable).

Locametz se présente sous la forme d'une trousse multidose pour la préparation radiopharmaceutique d'une solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) gozétotide (voir rubriques 2 et 3). Locametz contient un flacon de 10 mL en verre de type I Plus fermé avec un bouchon en caoutchouc et scellé par une capsule amovible.

Le flacon contient 25 microgrammes de gozétotide.

Le radionucléide n'est pas inclus dans la trousse.

Excipient à effet notoire :

Le flacon contient 28,97 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide gentisique

Acétate de sodium trihydraté

Chlorure de sodium