METHOTREXATE BELLON 500 mg-20 ml, solution injectable, boîte de 10 flacons de 20 ml
Retiré du marché le : 13/06/2011
Dernière révision : 25/05/2009
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : SANOFI AVENTIS FRANCE
Source :
- Choriocarcinomes placentaires.
- Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou après rechute.
- Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.
- Carcinomes vésicaux.
- Carcinomes bronchiques à petites cellules.
- Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.
A HAUTE DOSE ESSENTIELLEMENT :
- Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).
- Lymphomes malins non hodgkiniens.
- Ostéosarcomes.
- Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou après rechute.
- Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.
- Carcinomes vésicaux.
- Carcinomes bronchiques à petites cellules.
- Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.
A HAUTE DOSE ESSENTIELLEMENT :
- Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).
- Lymphomes malins non hodgkiniens.
- Ostéosarcomes.
CONTRE-INDIQUE :
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Allergie connue à l'un des constituants.
- Insuffisance rénale sévère (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Atteinte hépatique sévère (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisance respiratoire chronique.
- Grossesse et allaitement :
. grossesse : les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène. En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits. Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse. Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité. Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.
. allaitement : l'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.
- En association avec la phénytoïne à visée prophylactique, le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, les salicylés lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine (voir rubrique interactions).
DECONSEILLE :
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune), les pénicillines et certains AINS lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 15 mg/semaine (voir rubrique interactions).
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Allergie connue à l'un des constituants.
- Insuffisance rénale sévère (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Atteinte hépatique sévère (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisance respiratoire chronique.
- Grossesse et allaitement :
. grossesse : les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène. En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits. Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse. Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité. Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.
. allaitement : l'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.
- En association avec la phénytoïne à visée prophylactique, le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, les salicylés lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine (voir rubrique interactions).
DECONSEILLE :
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune), les pénicillines et certains AINS lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 15 mg/semaine (voir rubrique interactions).
MISES EN GARDE :
- Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en coprescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.
- Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.
- Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
- Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.
- Ce médicament est tératogène.
Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (voir rubrique grossesse et allaitement).
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.
- Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
- En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d'ajuster les doses nécessaires à l'efficacité du produit en cas de moyenne et forte doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
- En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologie de cette insuffisance.
- L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.
- L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m² à 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.
- L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
- Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en coprescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.
- Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.
- Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
- Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.
- Ce médicament est tératogène.
Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (voir rubrique grossesse et allaitement).
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.
- Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
- En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d'ajuster les doses nécessaires à l'efficacité du produit en cas de moyenne et forte doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
- En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologie de cette insuffisance.
- L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.
- L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m² à 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.
- L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
- Toxicité hématopoïétique : elle doit être recherchée avec soin car sa présence peut constituer le premier signe d'une toxicité générale. Il s'agit d'une toxicité médullaire entraînant une thrombopénie, une leuconeutropénie, plus rarement une anémie, une agranulocytose ou une pancytopénie. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes pour surveiller le traitement.
. De rares cas de leucémie aiguë précédés ou non d'un état préleucémique ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisomérase II.
. De rares cas de lymphomes ont été rapportés.
- Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d'administration de fortes doses).
- Toxicité hépatique : elle se traduit initialement par une augmentation des transaminases, le plus souvent réversible. Il a été cependant décrit des cas d'atteinte hépatique, de fibrose ou de cirrhose hépatique lors de traitement au long cours, lors d'utilisation de fortes doses, ou lors d'irradiation hépatique.
- Toxicité digestive : nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, stomatite.
- Toxicité cutanéomuqueuse : éruption cutanée, érythème des extrémités, chute de cheveux. Photosensibilité. Ulcérations cutanées et muqueuses, à traiter par soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
De rares cas de dermatoses bulleuses et de vascularite ont été rapportés.
- Manifestations allergiques : exceptionnellement réactions allergiques : urticaires, oedème de Quincke, voire choc anaphylactique.
- Toxicité pulmonaire : pneumopathies interstitielles, infectieuses, ou immuno-allergiques. Le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet s'il s'agit d'une pneumopathie immuno-allergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit. Exceptionnellement des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés.
- Manifestations toxiques générales sévères : l'ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l'ensemble du tractus digestif.
- Neurotoxicité : aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires, des troubles de l'humeur ou des dysesthésies crâniennes.
. En cas d'utilisation par la voie intrarachidienne, des syndromes méningés ont été rapportés. Lors d'utilisation à hautes doses ou par voie intrarachidienne, des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion, ataxie, paraplégie ou dyskinésies.
. Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).
- Autres : hyperthermie, aménorrhée, azoospermie, perte de la libido, impuissance.
- Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.
. De rares cas de leucémie aiguë précédés ou non d'un état préleucémique ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisomérase II.
. De rares cas de lymphomes ont été rapportés.
- Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d'administration de fortes doses).
- Toxicité hépatique : elle se traduit initialement par une augmentation des transaminases, le plus souvent réversible. Il a été cependant décrit des cas d'atteinte hépatique, de fibrose ou de cirrhose hépatique lors de traitement au long cours, lors d'utilisation de fortes doses, ou lors d'irradiation hépatique.
- Toxicité digestive : nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, stomatite.
- Toxicité cutanéomuqueuse : éruption cutanée, érythème des extrémités, chute de cheveux. Photosensibilité. Ulcérations cutanées et muqueuses, à traiter par soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
De rares cas de dermatoses bulleuses et de vascularite ont été rapportés.
- Manifestations allergiques : exceptionnellement réactions allergiques : urticaires, oedème de Quincke, voire choc anaphylactique.
- Toxicité pulmonaire : pneumopathies interstitielles, infectieuses, ou immuno-allergiques. Le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet s'il s'agit d'une pneumopathie immuno-allergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit. Exceptionnellement des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés.
- Manifestations toxiques générales sévères : l'ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l'ensemble du tractus digestif.
- Neurotoxicité : aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires, des troubles de l'humeur ou des dysesthésies crâniennes.
. En cas d'utilisation par la voie intrarachidienne, des syndromes méningés ont été rapportés. Lors d'utilisation à hautes doses ou par voie intrarachidienne, des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion, ataxie, paraplégie ou dyskinésies.
. Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).
- Autres : hyperthermie, aménorrhée, azoospermie, perte de la libido, impuissance.
- Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.
SURVEILLANCE du traitement :
- Avant le début du traitement : NFS, taux de plaquettes, enzymes hépatiques, clairance de la créatinine et radiographie de thorax.
- Avant chaque administration : NFS, taux de plaquettes, fonction rénale et hépatique.
- Avant le début du traitement : NFS, taux de plaquettes, enzymes hépatiques, clairance de la créatinine et radiographie de thorax.
- Avant chaque administration : NFS, taux de plaquettes, fonction rénale et hépatique.
Grossesse :
Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.
En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.
Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.
Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.
Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.
Allaitement :
L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.
Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.
En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.
Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.
Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.
Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.
Allaitement :
L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES :
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :
- Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
- Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
- Phénylbutazone :
Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par le phénylbutazone).
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
ASSOCIATION FAISANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI :
Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE :
- Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) :
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération (voir interactions spécifiques au méthotrexate).
- Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) :
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE :
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :
- Probénécide : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
- Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition additive de la dihydrofolate réductase).
- Salicylés : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylés), pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine.
- Pyrazolés (Phénylbutazone) : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
- AINS : pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine, augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
En cas de traitement antérieur par le kétoprofène, il convient de l'arrêter au moins 12 heures avant l'administration du méthotrexate : en cas de traitement ultérieur, il convient de respecter également un intervalle de plus de 12 heures.
- Pénicillines : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire par les pénicillines.
ASSOCIATIONS FAISANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Sulfamides antibactériens : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : augmentation des concentrations sériques de méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques par certains sulfamides.
Dosage des taux circulants de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
- AINS : pour des doses de méthotrexate inférieures à 15 mg/semaine, augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
- Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :
- Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
- Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
- Phénylbutazone :
Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par le phénylbutazone).
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
ASSOCIATION FAISANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI :
Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE :
- Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) :
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération (voir interactions spécifiques au méthotrexate).
- Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) :
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE :
ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :
- Probénécide : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
- Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition additive de la dihydrofolate réductase).
- Salicylés : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylés), pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine.
- Pyrazolés (Phénylbutazone) : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).
ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
- AINS : pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine, augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
En cas de traitement antérieur par le kétoprofène, il convient de l'arrêter au moins 12 heures avant l'administration du méthotrexate : en cas de traitement ultérieur, il convient de respecter également un intervalle de plus de 12 heures.
- Pénicillines : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire par les pénicillines.
ASSOCIATIONS FAISANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Sulfamides antibactériens : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : augmentation des concentrations sériques de méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques par certains sulfamides.
Dosage des taux circulants de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
- AINS : pour des doses de méthotrexate inférieures à 15 mg/semaine, augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
- Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
VOIES INTRAVEINEUSE, SOUS-CUTANEE, INTRAMUSCULAIRE :
- Doses conventionnelles :
. Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m²/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.
. Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m², les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois.
Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
. Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m².
La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
- Hautes doses :
L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
. Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m²/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m².
. Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m². En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en post-opératoire.
. Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m².
VOIE INTRA-ARTERIELLE :
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique.
Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.
Modalités d'administration :
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation :
- La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
- Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
- Doses conventionnelles :
. Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m²/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.
. Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m², les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois.
Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
. Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m².
La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
- Hautes doses :
L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
. Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m²/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m².
. Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m². En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en post-opératoire.
. Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m².
VOIE INTRA-ARTERIELLE :
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique.
Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.
Modalités d'administration :
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation :
- La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
- Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- A conserver à l'abri de la lumière.
- Après dilution dans les vecteurs de perfusion (chlorure de sodium à 0,9% ; solution glucosée à 5% ; bicarbonate de sodium à 1,4%), la solution peut être conservée au maximum 12 heures à l'abri de la lumière.
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- A conserver à l'abri de la lumière.
- Après dilution dans les vecteurs de perfusion (chlorure de sodium à 0,9% ; solution glucosée à 5% ; bicarbonate de sodium à 1,4%), la solution peut être conservée au maximum 12 heures à l'abri de la lumière.
Sans objet.
- En cas de suspicion d'effets secondaires sus-mentionnés, ou de retard à l'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser le patient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés.
- Le méthotrexate n'est pas dialysable.
- Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.
- Le méthotrexate n'est pas dialysable.
- Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.
ANTINEOPLASIQUE.
ANTIMETABOLITES - ANALOGUES DE L'ACIDE FOLIQUE.
(L : Antinéoplasique et immunomodulateur).
- Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
- Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.
- Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire.
Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
ANTIMETABOLITES - ANALOGUES DE L'ACIDE FOLIQUE.
(L : Antinéoplasique et immunomodulateur).
- Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
- Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.
- Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire.
Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
- Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
- Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50%.
- Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
- Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
- Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
- Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
- Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
- L'élimination est principalement rénale.
- Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88% sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80% sous forme inchangée et 1 à 10% sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
- Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
- Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
- Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50%.
- Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
- Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
- Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
- Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
- Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
- L'élimination est principalement rénale.
- Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88% sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80% sous forme inchangée et 1 à 10% sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
- Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
- Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
Sans objet.
Pouvoir mutagène : il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.
Cancérogenèse : on a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains antimétabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.
Pouvoir tératogène : selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts foetales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique posologie et mode d'administration).
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
Réservé à l'usage hospitalier.
Absence d'information dans l'AMM.
20 ml en flacon (verre) avec bouchon en élastomère butylhalogéné et capsule en aluminium. Boîte de 10.