SAPROPTERINE DIPHARMA 100 mg, poudre pour solution buvable, sachets boîte de 30

Saproptérine Dipharma est indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants de tous âges atteints de phénylcétonurie (PCU), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).  

Saproptérine Dipharma est également indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants quel que soit leur âge, atteints du déficit en tétrahydrobioptérine (BH4), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Apport alimentaire

Les patients traités par dichlorhydrate de saproptérine doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).

Faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine

Un dysfonctionnement prolongé ou récurrent de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosinedihydroxy-L-phénylalanine (DOPA), peut entraîner un déficit de la synthèse des protéines et des neurotransmetteurs corporels. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant la petite enfance a été associée à des troubles du neurodéveloppement. Un suivi effectif des apports alimentaires en phénylalanine et des apports protéiques globaux pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine ainsi que de l'équilibre nutritionnel.

Modification de l'état de santé

La consultation d'un médecin est recommandée au cours d'une maladie intercurrente car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter.

Troubles convulsifs

Il convient d'être prudent lors de la prescription de dichlorhydrate de saproptérine chez les patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation des convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de l'administration concomitante de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Arrêt du traitement

Un rebond, caractérisé par une élévation des taux sanguins de phénylalanine au-dessus des niveaux pré-traitement, peut survenir à l'arrêt du traitement.

Teneur en potassium

Saproptérine Dipharma 100 mg poudre pour solution buvable

Ce médicament contient 0,3 mmol (11,7 mg) de potassium par sachet. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients suivant un régime hypokaliémiant.

Saproptérine Dipharma 500 mg poudre pour solution buvable

Ce médicament contient 1,6 mmol (62,6 mg) de potassium par sachet. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients suivant un régime hypokaliémiant.

Résumé du profil de sécurité

Environ 35 % des 579 patients âgés de 4 ans et plus qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de Saproptérine Dipharma ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des céphalées et une rhinorrhée.

Dans le cadre d'un autre essai clinique, environ 30 % des 27 enfants âgés de moins de 4 ans qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une « diminution du taux d'acide aminé » (hypophénylalaninémie), des vomissements et une rhinite.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Lors des essais cliniques pivots de saproptérine et après sa mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été identifiés.

Les fréquences indiquées ci-après répondent aux définitions suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Réactions d'hypersensibilité (dont des réactions allergiques graves) et éruption cutanée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent:  Hypophénylalaninémie

Affections du système nerveux

Très fréquent: Céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: Rhinorrhée

Fréquent:  Douleur pharyngolaryngée, congestion nasale, toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Diarrhée, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie, nausée Fréquence indéterminée: Gastrite, oesophagite

Population pédiatrique

La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

CONTROLE des taux sanguins de phénylalanine : avant le début du traitement et après 1 semaine de traitement à la dose initiale recommandée.
SURVEILLANCE du traitement :
- Taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine particulièrement dans la population pédiatrique, une à deux semaines après chaque ajustement posologique et surveillés fréquemment ensuite.
- Apport alimentaire : suivi effectif des apports alimentaires en phénylalanine et des apports protéiques globaux afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine ainsi que de l'équilibre nutritionnel.
- Développement psychomoteur.

GROSSESSE : Les taux sanguins maternels en phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse. Si les taux sanguins maternels en phénylalanine ne sont pas strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, cela peut être néfaste pour la mère et le foetus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse est le premier choix de traitement dans cette population de patients.

SUIVRE un régime pauvre en phénylalanine.
CONTACTER immédiatement le médecin en cas de :
- rougeurs, démangeaisons, gonflement de certaines zones (urticaire),
- écoulement nasal,
- pouls rapide ou irrégulier,
- gonflement de la langue et de la gorge,
- éternuements,
- respiration sifflante, difficultés respiratoires sévères,
- vertiges.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de dichlorhydrate de saproptérine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas ou le développement post-natal.

Les données disponibles sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1 000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 μmol/L, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.

Les taux sanguins maternels en phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse. Si les taux sanguins maternels en phénylalanine ne sont pas strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, cela peut être néfaste pour la mère et le foetus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse est le premier choix de traitement dans cette population de patients.

L'utilisation de dichlorhydrate de saproptérine ne sera envisagée que si le traitement par le régime alimentaire strict ne suffit pas à réduire les taux sanguins de phénylalanine de façon adéquate. Il convient d'être prudent en cas de prescription chez la femme enceinte.

Allaitement

En l'absence de données sur l'excrétion de la saproptérine ou de ses métabolites dans le lait maternel. Dichlorhydrate de saproptérine ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. 

Fertilité

Lors des études précliniques, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé.

Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent interférer avec le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée en cas d'utilisation de ces médicaments au cours du traitement par dichlorhydrate de saproptérine.

La BH4 est un cofacteur de l'oxyde nitrique synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de dichlorhydrate de saproptérine et de tous les médicaments induisant une vasodilatation, y compris ceux administrés par voie locale, car cela peut affecter le métabolisme ou l'action de l'oxyde nitrique (NO), notamment les donneurs de NO classiques (comme le trinitrate de glycéryle, le dinitrate d'isosorbide, le nitroprussiate de sodium et la molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.

Il convient d'être prudent en cas de prescription de dichlorhydrate de saproptérine chez des patients recevant un traitement par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4.

Le traitement par dichlorhydrate de saproptérine doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4.

Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par ce médicament est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.

L'HPA due à une PCU ou à un déficit en BH4 étant une maladie chronique, une fois la réponse au traitement démontrée, dichlorhydrate de saproptérine sera utilisé à long terme (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

PCU

La dose initiale de dichlorhydrate de saproptérine chez l'adulte et l'enfant atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. La dose est ajustée, habituellement entre 5 et 20 mg/kg/jour, pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin. 

Déficit en BH4

La dose initiale de dichlorhydrate de saproptérine chez l'adulte et l'enfant atteints de déficit en BH4 la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées jusqu'à un total de 20 mg/kg par jour.

Chez les patients de plus de 20 kg, la dose quotidienne calculée en fonction du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche.

Ajustements de posologie

Le traitement par saproptérine peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine en-deçà du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir des taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de dichlorhydrate de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.

Les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine doivent être mesurés, particulièrement dans la population pédiatrique, une à deux semaines après chaque ajustement posologique et surveillés fréquemment ensuite, sous le contrôle du médecin traitant.

En cas de mauvais contrôle des taux sanguins de phénylalanine pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine, l'observance du patient au traitement prescrit et au régime alimentaire doit être vérifiée avant d'envisager un ajustement de la dose de saproptérine. 

L'arrêt du traitement ne doit s'effectuer que sous la surveillance d'un médecin. Une surveillance plus fréquente peut être nécessaire car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut être nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.

Détermination de la réponse

Il est essentiel d'initier le traitement aussitôt que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques irréversibles, de troubles neurologiques chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.

La réponse à ce médicament est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant d'administrer dichlorhydrate de saproptérine et après une semaine d'utilisation à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose peut alors être augmentée hebdomadairement jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour en poursuivant la surveillance hebdomadaire des taux sanguins de phénylalanine sur une période d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.

Une réponse satisfaisante est définie par une réduction ≥ 30 % des taux sanguins de phénylalanine ou l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non-répondeurs, ces patients ne doivent pas être traités par dichlorhydrate de saproptérine et la prise de dichlorhydrate de saproptérine doit être suspendue.

Lorsque la réponse à ce médicament a été établie, la posologie peut être ajustée dans la fourchette de 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.

Il est recommandé de mesurer les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaine(s) après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite fréquemment sous le contrôle du médecin.

Les patients traités par dichlorhydrate de saproptérine doivent poursuivre un régime pauvre en phénylalanine et doivent subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité de dichlorhydrate de saproptérine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Il doit être prescrit avec précaution chez les patients âgés.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité et l'efficacité de dichlorhydrate de saproptérine n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Il doit être prescrit avec précaution chez ces patients.

Population pédiatrique

La posologie est la même chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent.

Mode d'administration

Voie orale.

Saproptérine Dipharma doit être administré lors d'un repas, pour améliorer l'absorption.

Pour les patients atteints de PCU, Saproptérine Dipharma doit être administré en une dose quotidienne unique et à la même heure chaque jour, de préférence le matin.

Pour les patients atteints de déficit en BH4, la dose quotidienne totale doit être divisée en 2 ou 3 prises réparties sur la journée.

La solution doit être consommée dans les 30 minutes de sa dissolution initiale. La solution non utilisée doit être jetée après administration.

La dose prescrite de poudre pour solution buvable de Saproptérine Dipharma, dissoute dans l'eau, peut être administrée via une sonde de nutrition entérale > 4Fr (échelle de Charrière). Suivre les instructions du fabricant de la sonde de nutrition pour administrer le médicament. Pour assurer un dosage adéquat, après administration de la solution buvable, la sonde de nutrition doit être rincée avec de l'eau. Voir section 6.6 pour plus de détails.

Patients de plus de 20 kg

Le contenu du ou des sachet(s) doit être placé dans 60 à 240 mL d'eau ou de jus de pomme et mélangé jusqu'à sa dissolution. La poudre pour solution buvable peut également être mélangée avec une petite quantité d'aliments mous, tels que de la compote de pommes ou un flan.

Enfants ayant un poids corporel inférieur ou égal à 20 kg (utiliser uniquement le(s) sachet(s) de 100 mg de poudre)

Les dispositifs de mesure nécessaires à l'administration chez des enfants de poids corporel inférieur ou égal à 20 kg (c.-à-d. godet gradué à 20, 40, 60 et 80 mL ; seringues pour administration orale de 10 mL et 20 mL graduées tous les 1 mL) ne sont pas inclus dans la boîte de Saproptérine Dipharma. Ces dispositifs sont mis à la disposition des centres de pédiatrie spécialisés dans les maladies héréditaires du métabolisme pour être distribués aux personnes en charge des patients.

Le nombre approprié de sachet(s) de 100 mg doit être dissous dans le volume d'eau ou de jus de pomme indiqué dans les tableaux 1 à 4, en fonction de la dose quotidienne prescrite totale. Pour une dose égale à 100 mg ou multiple de 100 mg, la poudre pour solution buvable peut également être mélangée avec une petite quantité d'aliments mous, tels que de la compote de pommes ou un flan.

Si seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever le volume de solution à administrer. Cette solution peut ensuite être transférée dans un autre godet en vue de l'administration du médicament. Chez les jeunes enfants, une seringue pour administration orale peut être utilisée. Pour les volumes ≤ 10 mL, une seringue pour administration orale de 10 mL devra être utilisée et pour les volumes > 10 mL, une seringue pour administration orale de 20 mL.

Tableau 1 : informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

*Représente le volume de la dose quotidienne totale.

Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes.

Tableau 2 : informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

*Représente le volume de la dose quotidienne totale.

Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes.

Tableau 3 : informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

*Représente le volume de la dose quotidienne totale.

Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes.

Tableau 4 : informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg

*Représente le volume de la dose quotidienne totale.

Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes.

Pour le nettoyage, le piston doit être retiré du cylindre de la seringue pour administration orale. Les deux parties de la seringue pour administration orale et le godet doivent être lavés à l'eau chaude et séchés à l'air libre. Une fois que la seringue pour administration orale est sèche, le piston doit être replacé à l'intérieur du cylindre de la seringue. La seringue pour administration orale et le godet doivent ensuite être rangés en attendant l'utilisation suivante.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Sans objet.

Des céphalées et des sensations vertigineuses ont été rapportées après une administration de dichlorhydrate de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour. Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Un raccourcissement de l'intervalle QT (-8,32 ms) a été observé dans une étude avec une dose supra-thérapeutique unique de 100 mg/kg (5 fois la dose maximale recommandée) ; ceci doit être pris en compte lors de la prise en charge de patients présentant un raccourcissement de l'intervalle QT préexistant (p. ex. les patients atteints du syndrome du QT court familial).

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, médicaments divers des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX07

Mécanisme d'action

L'hyperphénylalaninémie (HPA), qui correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine, est habituellement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codants pour l'enzyme phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie, PCU) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). Le déficit en BH4 correspond à un ensemble de troubles dus à des mutations ou des délétions des gènes codants pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou le recyclage de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en tyrosine, un acide aminé, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.

La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, qui est un cofacteur des phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.

L'objectif de l'administration de saproptérine chez les patients atteints de PCU répondeurs à la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défectueuse et, par conséquent, d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de réduire l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de saproptérine chez les patients atteints de déficit en BH4 est de pallier les taux déficients en BH4, et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de phase III pour saproptérine était composé de 2 études randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients atteints de PCU. Les résultats de ces études démontrent l'efficacité de saproptérine dans la réduction des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.

Chez 88 sujets à PCU mal contrôlée et présentant des taux sanguins élevés de phénylalanine lors de la sélection des patients, le dichlorhydrate de saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement réduit les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires (respectivement 843 ± 300 μmol/l et 888 ± 323 μmol/l (moyenne ± écart-type (ET)). A la fin de la période des 6 semaines de l'étude, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué, par rapport aux valeurs initiales, de 236 ± 257 μmol/l (moyenne ± ET) dans le groupe traité par saproptérine (n=41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 μmol/l dans le groupe placebo (n=47) (p < 0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥ 600 μmol/l, 41,9 % (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2 % (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine < 600 μmol/l à la fin de la période des 6 semaines de l'étude (p=0,012).  

Dans une autre étude, contrôlée contre placebo, d'une durée de 10 semaines, 45 patients atteints de

PCU avec des taux sanguins de phénylalanine contrôlés sous un régime stable pauvre en phénylalanine (phénylalaninémie ≤ 480 μmol/l au recrutement) ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine ont été significativement réduits ; la baisse moyenne (±ET) du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001) dans ce groupe. Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de suppléments standard en phénylalanine avec pour objectif de maintenir des taux sanguins de phénylalanine < 360 μmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne (±ET) de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine, la tolérance totale moyenne (±ET) à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine 20 mg/kg/jour, contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.

Population pédiatrique

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de population de saproptérine chez des patients pédiatriques âgés de moins de 7 ans ont été étudiées dans le cadre de deux études en ouvert.

La première étude était une étude multicentrique contrôlée, randomisée, en ouvert, chez des enfants âgés de moins de 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.

56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.

L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 μmol/L (c'est-à-dire ≥ 120 et < 360 μmol/L) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de > 20 % par rapport aux valeurs initiales, la dose de saproptérine était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.

Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de saproptérine associée à un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥ 120 et < 360 μmol/L). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p< 0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.

La seconde étude était une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, destinée à évaluer la sécurité et l'efficacité sur la préservation de la fonction neurocognitive de saproptérine 20 mg/kg/jour en association avec un régime pauvre en phénylalanine chez des enfants atteints de PCU âgés de moins de 7 ans à l'entrée dans l'étude. La Partie 1 de l'étude (4 semaines) a évalué la réponse des patients à saproptérine. La Partie 2 de l'étude (jusqu'à 7 ans de suivi) a évalué la fonction neurocognitive d'après des mesures liées à l'âge et la sécurité à long terme chez les patients répondant à saproptérine. Les patients présentant une détérioration neurocognitive préexistante (QI < 80) ont été exclus de l'étude. Quatre-vingt-treize patients ont été recrutés dans la Partie 1 et 65 patients dans la Partie 2, dont 49 (75 %) ont terminé l'étude et 27 (42 %) avaient des données de QI total (QIT) à l'année 7.

Les indices moyens de contrôle du régime montraient des taux sanguins de phénylalanine maintenus entre 133 μmol/L et 375 μmol/L pour tous les groupes d'âge à tous les points de mesure. À l'inclusion, les scores moyens Bayley III (102, ET = 9,1 ; n = 27), WPPSI-III (101, ET = 11 ; n = 34) et WISC-IV (113, ET = 9,8 ; n = 4) se trouvaient dans la plage moyenne pour la population normale.

Parmi les 62 patients dont le QIT a été évalué au moins deux fois, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du changement moyen sur une période moyenne de 2 ans était de -1,6 point, valeur qui se trouve dans la variation cliniquement attendue de ±5 points. Aucun autre effet indésirable n'a été identifié avec l'utilisation à long terme de saproptérine chez des enfants âgés de moins de 7 ans.

Des études limitées ont été conduites chez des patients âgés de moins de 4 ans ayant un déficit en BH4 en utilisant une autre formulation de la même substance active (saproptérine) ou une préparation non enregistrée de BH4.

Absorption

La saproptérine est facilement absorbée après administration orale du comprimé dissous, et la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après administration à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en graisses et en calories, par comparaison à l'administration à jeun, avec, en moyenne, des concentrations sanguines maximales 40 à 85 % plus élevées qui sont atteintes 4 à 5 heures après l'administration.

La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.

Distribution 

Lors des études non cliniques, la saproptérine s'est diffusée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, d'après les concentrations de bioptérine totale et réduite. Chez le rat, après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée, une distribution de la radioactivité a été observée chez le foetus. Un passage de la bioptérine totale dans le lait a été mis en évidence chez le rat traité par voie intraveineuse. Aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine chez les foetus ou dans le lait n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg de dichlorhydrate de saproptérine.

Biotransformation

Le dichlorhydrate de saproptérine est principalement métabolisé dans le foie en dihydrobioptérine et en bioptérine. Comme le dichlorhydrate de saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'il emprunte les mêmes voies métaboliques, dont la régénération de la 6R-BH4.

Élimination

Après administration intra-veineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec une faible excrétion urinaire.

Pharmacocinétique de population

L'analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans a montré que le poids corporel est la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution.

Interactions médicamenteuses

Études in vitro 

In vitro, la saproptérine n'a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.

Une étude réalisée in vitro a montré qu'il est possible que le dichlorhydrate de saproptérine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin à la dose thérapeutique. L'inhibition de la BCRP requiert une concentration intestinale de saproptérine plus élevée que celle de la P-gp car, dans l'intestin, la puissance nécessaire à l'inhibition de la BCRP (CI50 = 267 μM) est inférieure à celle nécessaire à l'inhibition de la P-gp (CI50 = 158 μM).  

Études in vivo 

Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de saproptérine à la dose thérapeutique maximale, 20 mg/kg, n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp), administrée de façon concomitante. D'après les résultats in vitro et in vivo, il est peu probable que l'administration concomitante de Saproptérine Dipharma augmente l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la BCRP.

Saproptérine Dipharma n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (système nerveux central, respiratoire, cardiovasculaire, urogénital) et de toxicologie des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. 

Une augmentation de l'incidence des altérations morphologiques microscopiques rénales (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de dichlorhydrate de saproptérine à une dose légèrement supérieure ou égale à la dose maximale recommandée chez l'homme.

La saproptérine s'est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes et une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s'est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronoyau in vivo chez la souris.

Aucune activité tumorigène n'a été observée lors d'une étude de cancérogénicité orale chez la souris à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).

Des vomissements ont été observés lors des études de pharmacologie de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.

Aucune activité tératogène n'a été clairement démontrée chez le rat et le lapin à des doses environ 3 à

10 fois supérieures à la dose maximum recommandée chez l'homme, basées sur la surface corporelle.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation et manipulation

La poudre pour solution buvable de Saproptérine Dipharma doit être placée dans de l'eau ou du jus de pomme et doit être agitée jusqu'à dissolution. La poudre pour solution buvable peut également être mélangée avec une petite quantité d'aliments mous (tels que de la compote de pommes ou un flan). Lors de la dissolution de Saproptérine Dipharma poudre pour solution buvable dans l'eau, la solution a un aspect limpide, incolore à jaune. La préparation doit être administrée dans les 30 minutes. Pour les instructions d'utilisation, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Administration par sonde de nutrition entérale

La dose prescrite de poudre pour solution buvable de Saproptérine Dipharma, dissoute dans l'eau, peut être administrée via une sonde de nutrition entérale ≥ 4 Fr (échelle de Charrière). En cas d'administration à l'aide d'une sonde de nutrition entérale, une sonde commerciale appropriée devra être sélectionnée par un professionnel de santé.

Les sondes nasogastriques faites en polychlorure de vinyle (PVC) et en polyuréthane (PUR), et les sondes de nutrition PEG en silicone sont compatibles avec la solution buvable. La dimension appropriée de la sonde pour l'utilisation et l'âge prévus, est de 4 à 18 Fr, c'est-à-dire des sondes de taille petite à moyenne pour l'alimentation des patients pédiatriques et des adultes. Suivre les instructions du fabricant de la sonde de nutrition pour administrer le médicament. Pour assurer un dosage adéquat, après administration de la solution buvable, la sonde de nutrition entérale doit être rincée avec de l'eau. La taille recommandée de la sonde de nutrition entérale et les volumes de rinçage sont indiqués dans le tableau ci-dessous.

Tableau 5 : Dimensions et volumes recommandés

Poudre pour solution buvable

Poudre blanche à jaunâtre.

Sachet en polyéthylène téréphtalate, aluminium, polyéthylène laminé, thermoscellé sur quatre côtés.

Une encoche de déchirure interne est située dans le coin du sachet pour faciliter l'ouverture du sachet.

Chaque boite contient 30 sachets.

Saproptérine Dipharma 100 mg poudre pour solution buvable

Chaque sachet contient 100 mg de dichlorhydrate de saproptérine équivalant à 77 mg de saproptérine.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque sachet contient 0,3 mmol (11,7 mg) de potassium.

Saproptérine Dipharma 500 mg poudre pour solution buvable

Chaque sachet contient 500 mg de dichlorhydrate de saproptérine équivalant à 384 mg de saproptérine.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque sachet contient 1,6 mmol (62,6 mg) de potassium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Mannitol (E421)

Citrate de potassium (E332)

Sucralose (E955)

Acide ascorbique (E300)