ABELCET 5 mg-ml, suspension à diluer pour perfusion, boîte de 10 flacons de 20 ml

Traitement des aspergilloses et des candidoses systémiques :

·         chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par :

o   l'élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromoles/l

      ou

o   l'abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.

·         en cas d'altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie par :

o   la créatininémie supérieure à 220 micromoles/l

      ou

o   la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absence d'hypersensibilité immédiate et la posologie optimale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, anorexie, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l'amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l'administration d'antihistaminiques, d'antiémétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes.

Surveillance régulière de la fonction rénale (voir rubrique Effets indésirables), de l'équilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium), de la fonction hépatique et la numération globulaire pendant le traitement.

Étant donné qu'Abelcet est un médicament potentiellement néphrotoxique, une surveillance de la fonction rénale doit être effectuée avant le début du traitement et pendant celui-ci. Cela est particulièrement important chez les patients atteints d'une maladie rénale préexistante qui ont déjà subi une insuffisance rénale, ou chez les patients recevant des médicaments néphrotoxiques. Une évaluation en laboratoire des électrolytes sériques, en particulier du potassium, doit être effectuée régulièrement avant et pendant le traitement. Des cas d'hyperkaliémie (certains d'entre eux entraînant des arythmies cardiaques et un arrêt cardiaque) ont été rapportés. Certains d'entre eux sont survenus chez des patients atteints d'insuffisance rénale, ou après une supplémentation en potassium chez des patients présentant une hypokaliémie antérieure.

Ce médicament est généralement déconseillé avec le sultopride (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament contient du sodium.

Ce médicament contient 1,5 mmol (ou 35,4 mg) de sodium par flacon de 10 ml et 3 mmol (ou 70,8 mg) par flacon de 20 ml, ce qui équivaut, respectivement, à 1,8 % ou 3,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Les effets secondaires qui ont été rapportés avec l'amphotéricine B conventionnelle peuvent survenir avec ABELCET.

Une prémédication (par ex : avec paracétamol) peut être administrée pour prévenir la survenue des effets secondaires liés à la perfusion. Les principaux effets indésirables rencontrés incluent frissons, fièvre, nausée et vomissements.

Généraux :

Fièvre (quelquefois accompagnée de frissons apparaissant habituellement 15 à 20 minutes après le début du traitement), malaise, perte de poids, flush.

Gastro-intestinaux :

Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs gastriques.

Hématologiques :

Anémie normochrome normocytaire, agranulocytose, défauts de coagulation, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.

Locaux :

Douleur au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.

Locomoteurs :

Douleurs généralisées, incluant des douleurs musculaires et articulaires.

Neurologiques :

Céphalées, convulsions, perte d'audition, bourdonnements d'oreilles, vertiges transitoires, troubles de la vision ou diplopie, neuropathies périphériques, autres symptômes neurologiques. Des cas exceptionnels de leucoencéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.

Rénaux :

Altérations de la fonction rénale : azotémie, augmentation de la créatinine sérique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyposthénurie, acidose tubulaire distale et néphrocalcinose histologique voire insuffisance rénale permanente si administration de doses totales importantes.

Allergiques :

Réactions anaphylactiques.

Cardiovasculaires :

Arrêt cardiaque, arythmies (fibrillations ventriculaires), insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, choc.

Dermatologiques :

Rash, en particulier maculopapuleux, prurit.

Pulmonaires :

Dyspnée, bronchospasme, oedème pulmonaire non cardiogénique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquent : Hyperkaliémie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Ce médicament est indiqué dans les cas des aspergilloses et des candidoses systémiques uniquement dans les cas suivants :

- le sujet ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par l'élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromoles/l ou l'abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.

- en cas d'altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie par la créatininémie supérieure à 220 micromoles/l ou la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.

ALERTE ANSM du 22/05/2017 :

L'amphotéricine B injectable est un antifongique disponible sous trois formulations différentes en France : une forme phospholipidique (Abelcet®), une forme liposomale (AmBisome®) et une forme non lipidique (Fungizone®).

Ces médicaments NE SONT PAS INTERCHANGEABLES. Il est important de prescrire les médicaments sous leurs noms de marque en plus de la dénomination commune internationale (DCI) afin d'éviter tout risque de confusion entre les différentes formulations d'amphotéricine B. Il n'existe pas de générique de ces spécialités en France.

SURVEILLANCE du traitement :
- Fonction rénale.
- Equilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium)
- Fonction hépatique.
- Numération globulaire.

NE PAS UTILISER AVEC DES SOLUTIONS SALINES ET NE PAS MELANGER AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS OU ELECTROLYTES. Rincer toute ligne de perfusion en place avec du soluté glucosé à 5% préalablement à l'injection d'Abelcet, ou utiliser une autre ligne de perfusion. La suspension d'Abelcet doit être diluée dans du soluté glucosé à 5 % pur, il ne doit pas être ajouté à d'autres médicaments ou solutés électrolytiques.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique d'ABELCET lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ABELCET au cours de la grossesse.

+ Hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

+ Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association déconseillée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Autres hypokaliémiants

Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas de traitement digitalique.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride) :

Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol, dropéridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Associations à prendre en compte

+ Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Posologie

La dose recommandée est de 5,0 mg/kg/jour pendant 14 à 21 jours. ABELCET doit être administré par perfusion intraveineuse à un débit de 2,5 mg/kg/heure.

Compte tenu des risques allergiques, une dose-test initiale de 1,0 mg doit être administrée en IV lente (15 min) pour mettre en évidence une sensibilité.

En cas d'aggravation de la fonction rénale sous ABELCET, la poursuite du traitement doit être discutée en fonction du rapport bénéfice/risque estimé. En l'absence de schéma validé d'adaptation posologique, il est proposé d'abaisser les doses d'ABELCET à 2,5 mg/kg de manière transitoire, ou d'espacer temporairement les perfusions.

Dans l'état actuel des connaissances, aucun schéma ne permet cependant de garantir à la fois l'efficacité et l'innocuité du traitement.

On peut utiliser un filtre sur la ligne de perfusion pour perfuser ABELCET. Le diamètre des pores ne devra pas être inférieur à 5,0 microns.

Mode d'administration

Voie intraveineuse (perfusion).

ABELCET est une suspension stérile apyrogène à diluer pour perfusion intraveineuse uniquement.

Avant dilution

30 mois.

Après dilution dans une solution de glucose à 5% :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, suivi d'une conservation à température ambiante (25°C) jusqu'à six heures.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, sauf si la méthode d'ouverture, de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

ABELCET est présenté dans un flacon à usage unique.

NE PAS CONSERVER les flacons partiellement utilisés pour d'autres patients si la suspension n'est pas utilisée immédiatement.

A conserver entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

La suspension d'Abelcet doit être diluée dans du soluté glucosé à 5 % pur, il ne doit pas être ajouté à d'autres médicaments ou solutés électrolytiques. Ne pas diluer avec des solutions salines (NaCl) et ne pas mélanger avec d'autres médicaments ou électrolytes afin d'éviter toute précipitation

Compte-tenu du risque de précipitation, et en l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Rincer toute ligne de perfusion en place avec du soluté glucosé à 5% préalablement à l'injection d'ABELCET, ou utiliser une autre ligne de perfusion.

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique instauré.

Population pédiatrique

Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire chez l'enfant.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : J02AA01 (J : Anti-infectieux généraux à usage systémique)

ABELCET est constitué d'un agent antifongique, l'amphotéricine B, complexé avec deux phospholipides. L'amphotéricine B est un antibiotique macrocyclique polyénique à large spectre produit par Streptomyces nodosus. La partie lipophile de l'amphotéricine B permet aux molécules de se complexer avec les phospholipides en une structure apparentée à un ruban.

Mécanisme d'action

L'amphotéricine B, l'agent antifongique actif d'ABELCET peut être fongistatique ou fongicide selon sa concentration et la susceptibilité de la souche fongique. Le produit agit vraisemblablement par liaison avec l'ergostérol de la membrane de la cellule fongique entraînant des lésions de cette membrane. Il en résulte une fuite du contenu cellulaire de la cellule fongique conduisant à la mort cellulaire.

La fixation de l'amphotéricine B aux stérols des membranes cellulaires humaines peut induire une toxicité bien que l'affinité pour l'ergostérol des cellules fongiques soit supérieure à celle pour le cholestérol des cellules humaines.

Activité microbiologique

L'amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables de mycoses systémiques suivantes :

Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus,Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioïdes immitis.

L'amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables de mycoses systémiques suivantes :

Candida non albicans, en particulier C.parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

L'activité in vitro d'ABELCET sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l'amphotéricine B. Toutefois, l'activité in vitro d'ABELCET n'est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d'hôte infectée.

Les paramètres pharmacocinétiques obtenus à la dose préconisée de 5 mg/kg administrée par voie intraveineuse pendant 1 à 2 heures sont les suivants :

·         C_max : 2,0 ± 0,8 mg/l (0,9-3,8 mg/l) (soit environ 30 à 50 % plus faibles que les C_max obtenues avec l'amphotéricine B conventionnelle).

·         T_1/2 : 173,4 ± 78 heures (68-303 heures) (comparable à celle de l'amphotéricine B conventionnelle).

·         volume de distribution (Vd) : 43 ± 5 l/kg (37-50 l/kg).

·         clairance totale : 3,5 ± 2,1 ml/min/kg (1,9-8,2 ml/min/kg).

Pour les doses de 0,10 à 5 mg/kg, la cinétique paraît linéaire.

En administration répétée, jusqu'à 42 jours, il n'a pas été observé d'accumulation notable.

L'amphotéricine B contenue dans ABELCET est rapidement distribuée dans tous les tissus. Le rapport entre les concentrations tissulaires et les concentrations sanguines augmente de façon disproportionnée avec l'augmentation des doses, traduisant une fixation préférentielle du produit dans les tissus (avec ABELCET le volume de distribution est 4 à 10 fois plus important que celui obtenu avec l'amphotéricine B conventionnelle). Les taux tissulaires après administration d'amphotéricine B conventionnelle sont plus faibles que ceux observés avec ABELCET. Par contre, chez le chien, on obtient, avec des doses équivalentes d'ABELCET, des concentrations dans le rein 20 fois inférieures à celles obtenues avec l'amphotéricine B conventionnelle.

Les détails de la distribution tissulaire et du métabolite d'ABELCET ainsi que le mécanisme responsable de la diminution de la toxicité ne sont pas bien connus chez l'homme. Les données ci-après ont été mesurées sur prélèvements nécropsiques chez un patient ayant subi une transplantation cardiaque puis ayant été traité pendant trois jours consécutifs par ABELCET à la dose de 5,3 mg/kg/j avant de décéder : les concentrations tissulaires d'ABELCET exprimée en amphotéricine B (mg/kg) ont été les suivantes : rate 290,0 - poumon 222,0 - foie 196,0 - rein 6,9 - ganglion lymphatique 7,6 - coeur 5,0 - cerveau 1,6.

L'excrétion urinaire est une voie mineure d'élimination.

Sans objet.

Sans objet.

Lire cette rubrique avec attention avant de commencer la reconstitution.

ABELCET N'EST PAS interchangeable avec d'autres produits contenant de l'amphotéricine B.

Vérifier le nom et le dosage de la spécialité ainsi que la dose prescrite avant chaque administration afin d'éviter tout risque de confusion et de surdosage accidentel en amphotéricine B pouvant entrainer un arrêt cardiaque ou cardiorespiratoire fatal.

ABELCET est une suspension stérile apyrogène prête à être diluée pour l'administration intraveineuse uniquement.

Ramener la suspension à la température de la pièce. Agiter le flacon légèrement jusqu'à disparition de tout dépôt jaune dans le fond du flacon et obtenir une suspension homogène. Examiner le flacon pour vérifier qu'il ne contient pas de particules étrangères ni d'agglomérats. Dans le cas contraire, continuer à agiter doucement jusqu'à dispersion complète et l'obtention d'une suspension homogène. Ne pas utiliser en cas de précipitation de particules étrangères. Prélever la quantité désirée d'ABELCET à partir du nombre nécessaire de flacons (voir tableau ci-dessous) en utilisant une ou plusieurs seringues stériles de 20 ml équipées d'une aiguille de calibre 18 G.

Enlever l'aiguille de chaque seringue remplie avec ABELCET et la remplacer par une aiguille avec filtre de 5 microns (Sherwood Medical Inc. ou Burron Medical Inc.) fournie avec chaque flacon. Chaque aiguille avec filtre ne doit être utilisée que pour filtrer le contenu d'une seringue et une nouvelle aiguille avec filtre doit être utilisée pour chaque autre seringue. Introduire l'aiguille avec filtre dans la poche ou le flacon de soluté glucosé à 5% et vider le contenu des seringues soit par pression manuelle soit avec une pompe.

Le volume final de perfusion doit être d'environ 500 ml aussi, un volume de soluté glucosé à 5% équivalent à la quantité de suspension d'ABELCET à ajouter, doit être préalablement retiré de la poche et éliminé avant l'injection d'ABELCET (voir tableau ci-dessous).

Un exemple est donné dans le tableau ci-dessous de la préparation d'ABELCET à diluer pour suspension pour perfusion à la dose de 5,0 mg/kg/jour dans une solution de glucose à 5 % pour perfusion. Si une dose autre que 5,0 mg/kg/jour a été prescrite à un patient, alors les calculs appropriés doivent être effectués et le tableau ne peut pas être utilisé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Chez les enfants et les patients présentant une pathologie cardio-vasculaire, le médicament peut être dilué dans un volume moindre de soluté glucosé (de 250 ml environ).

Rincer toute ligne de perfusion en place avec du soluté glucosé à 5% préalablement à l'injection d'ABELCET, ou utiliser une autre ligne de perfusion.

Ne pas stocker des flacons partiellement utilisés en vue d'un usage ultérieur.

Les médicaments et déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Suspension à diluer pour perfusion.

Flacon (verre de type I) de 10 ml (50 mg) ou 20 ml (100 mg) fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl avec une bague de sertissage aluminium et 1 aiguille à filtre (5 µm).

Boite 1 flacon + 1 aiguille

Boite de 10 flacons + 10 aiguilles

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Amphotéricine B................................................................................................................ 50,00 mg

Pour un flacon de 10 ml.

Amphotéricine B.............................................................................................................. 100,00 mg

Pour un flacon de 20 ml.

Excipient(s) à effet notoire : 35,4 mg de sodium par flacon de 10 ml et 70,8 mg de sodium par flacon de 20 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

L-a-dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC)

L-a-dimyristoylphosphatidylglycérol (DMPG) (sous forme de sels de sodium et d'ammonium)

chlorure de sodium

eau pour préparations injectables