Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Après reconstitution avec une solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium, ce produit permet de détecter par la scintigraphie osseuse les zones d'ostéogenèse anormale.

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

1. Mise en garde

Ce médicament est un produit radiopharmaceutique.

Les médicaments radiopharmaceutiques ne peuvent être utilisés que par des personnes qualifiées, autorisées par les autorités compétentes à utiliser et manipuler des radioéléments. La réception, l'utilisation et l'administration des radiopharmaceutiques ne peuvent être effectuées que par des personnes autorisées dans des locaux spécialement équipés et habilités. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination des produits radiopharmaceutiques sont soumis à la réglementation en vigueur et aux autorisations appropriées des autorités nationales ou locales compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées doivent être prises afin de satisfaire aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication pharmaceutique.

2. Précautions particulières d'emploi

Le risque de réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères doit être pris en considération. Les moyens nécessaires à une réanimation d'urgence doivent être à disposition immédiate.

En raison d'une exposition aux radiations relativement plus élevée pour l'épiphyse des os en croissance, l'indication chez le nourrisson et le jeune enfant doit être particulièrement bien justifiée.

En raison de l'activité éliminée par le patient, des précautions particulières doivent être prises pour éviter toute contamination.

Pour diminuer l'exposition de la paroi vésicale aux radiations, le patient doit être convenablement hydraté et des mictions fréquentes sont recommandées.

Afin d'éviter l'accumulation du traceur dans la masse musculaire, tout exercice physique doit être évité après l'injection jusqu'à l'obtention d'une image osseuse satisfaisante.

Il faut éviter toute injection sous cutanée accidentelle de médronate de technétium (^99mTc) car une inflammation périvasculaire a été décrite avec les diphosphonates de technétium (^99mTc).

Pour chaque patient, l'exposition aux radiations ionisantes doit être justifiée par le bénéfice attendu. L'activité administrée doit correspondre à la plus faible dose de radiations possible compatible avec l'obtention de l'information diagnostique escomptée.

L'exposition aux radiations ionisantes peut théoriquement induire des cancers et/ou des anomalies héréditaires. Dans le cas d'examen de médecine nucléaire à visée diagnostique, il est généralement considéré que la fréquence de ces risques est négligeable du fait des faibles doses de radiations délivrées.

Pour la plupart des examens de médecine nucléaire à des fins de diagnostic, la dose de radiations délivrée (E : dose efficace) est inférieure à 20 mSv. Des doses plus élevées peuvent être justifiées médicalement dans certains cas.

Des réactions d'hypersensibilité, incluant de très rares anaphylaxies pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peuvent occasionnellement se produire lors de l'administration intraveineuse de médronate de technétium (^99mTc) (environ 0,5 pour 100 000 examens). Des cas d'érythèmes locaux ou généralisés avec démangeaison et irritation cutanée ont été observés ; débutant généralement quelques heures après l'injection et pouvant durer jusqu'à 48 heures. Un traitement par un anti-histaminique H1 non sédatif peut apporter une amélioration.

D'autres réactions ont été rapportées telles que chute de la pression artérielle et symptômes d'hypotension, nausées, vomissements, vasodilatation cutanée, céphalées, malaises, oedème des extrémités et arthralgies.

Grossesse

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, il est nécessaire de vérifier que celle-ci n'est pas enceinte. Tout retard de règles doit laisser supposer l'éventualité d'une grossesse jusqu'à preuve du contraire. Dans l'incertitude, il est important de limiter l'exposition aux rayonnements au minimum compatible avec l'obtention de l'information clinique recherchée. L'utilisation de techniques de remplacement n'utilisant pas de radiations ionisantes doit être envisagée.

Les radioéléments utilisés chez la femme enceinte délivrent également des doses de radiations au foetus. Pendant la grossesse, seuls des examens dont le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru par la mère et le foetus doivent être pratiqués.

Une injection de 700 MBq de médronate de technétium (^99mTc) à une patiente qui présente une captation osseuse normale, entraîne une dose absorbée de l'ordre de 4,27 mGy à l'utérus. Cette dose s'abaisse à 2,03 mGy chez les patientes présentant une captation osseuse élevée et/ou une insuffisance rénale

Allaitement

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme souhaitant poursuivre l'allaitement, il convient d'estimer, si cet examen peut être raisonnablement différé jusqu'à la fin de  l'allaitement. Lorsque l'examen a été décidé, il convient de tenir compte de l'activité susceptible de passer dans le lait maternel.

C'est pourquoi, le lait sera tiré avant l'injection et conservé pour être utilisé ultérieurement. L'allaitement doit être suspendu pendant au moins 4 heures après l'injection et le lait produit pendant cette période doit être éliminé.

Des interactions potentielles ont été décrites. Une accumulation extra-osseuse accrue  du traceur a été rapportée après une administration massive de diphosphonates, avec des produits contenant du fer, avec différents agents cytostatiques et immunodépresseurs, des anti-acides contenant de l'aluminium, des produits de contraste radiologique, des antibiotiques, des anti-inflammatoires, des injections de gluconate de calcium, d'héparine calcique ou d'acide gamma-aminocaproique.

Administration par voie intraveineuse stricte.

Chez l'adulte, l'activité recommandée est de 500 MBq.

Des activités différentes peuvent être justifiées (300 à 700 MBq).

Les images obtenues immédiatement après l'injection (par exemple dans le protocole dit "scintigraphie osseuse en 3 phases") ne reflètent qu'en partie l'activité métabolique osseuse. La scintigraphie statique tardive est réalisée au moins 2 heures après l'injection. Le patient doit uriner avant l'acquisition des images scintigraphiques.

Posologie pédiatrique

Chez l'enfant, l'activité à injecter est une fraction de celle recommandée chez l'adulte, fraction obtenue par application des coefficients ci-dessous en fonction de la masse corporelle.

Chez le très jeune enfant (jusqu'à 1 an) une activité minimale de 40 MBq est nécessaire pour obtenir des images de qualité satisfaisante.

78 semaines à compter de la date de fabrication.

La solution injectable doit être administrée dans les 8 heures après sa reconstitution.

Conserver le produit entre 15°C et 25°C à l'abri de la lumière, avant et après reconstitution.

En l'absence d'études d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

En cas de surdosage de médronate de technétium (^99mTc), la dose délivrée au patient peut être diminuée en favorisant l'élimination du radionucléide par une augmentation de la diurèse et de la fréquence des mictions.

Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique

Code ATC : V09B A02

Aux concentrations chimiques et activités administrées pour l'utilisation diagnostique, aucun effet pharmacodynamique du radiopharmaceutique ou des excipients n'a été observé.

Le technétium [^99mTc] décroît en émettant principalement un rayonnement gamma d'une énergie de 140 keV, avec une période de 6 heures, en donnant du technétium [⁹⁹Tc] pouvant être considéré comme un isotope stable.

Selon les publications 53 et 60 de la CIPR (Commission Internationale pour la Protection Radiologique), les doses de radiation absorbées par les patients sont les suivantes :

Fixation osseuse normale

Pour ce produit, la dose efficace (E) pour un individu de 70 kg résultant de l'administration d'une activité de 700 MBq est d'environ 4,1 mSv.

Après l'administration d'une activité de 700 MBq, la dose absorbée par les organes cibles (os) est de 44,1 mGy, et de 35 mGy pour l'organe critique (paroi de la vessie).

Fixation osseuse élevée et/ou insuffisance rénale sévère

En cas de fixation osseuse élevée et/ou d'insuffisance rénale sévère, la dose efficace résultant de l'administration d'une activité de 700 MBq de médronate de technétium[^99mTc] est de 3,7 mSv. La dose absorbée par les organes cibles (os) est de 84 mGy, et de 12,6 mGy pour l'organe critique (moelle érythropoéïtique).

Dans les trois minutes suivant son injection, le médronate de technétium (^99mTc) est capté par les tissus mous et accumulé par le rein. Parallèlement à la baisse d'activité dans ces tissus, on observe une accumulation progressive dans le squelette initialement au niveau des vertèbres lombaires et de la région pelvienne.

La clairance sanguine se fait en 3 phases:

·         une phase rapide (T1/2 = 3,5 min),

·         une phase intermédiaire (T1/2 = 27 min), et

·         une phase lente (T1/2 = 144 min).

La phase rapide correspond au transfert du traceur radioactif de la circulation vers le compartiment extravasculaire, la phase intermédiaire à la captation osseuse. La phase lente est probablement associée à la libération de complexes de médronate de technétium (^99mTc) liés à une protéine.

Environ 50 p. cent de la dose injectée sont fixés par le squelette. La fixation osseuse maximale est atteinte 1 heure après l'injection, et reste pratiquement constante pendant 72 heures. Les complexes circulants non liés sont éliminés par le rein. Le pic d'activité rénal est atteint après environ 20 minutes. Lorsque la fonction rénale est normale, environ 32 p. cent de la quantité totale des complexes non liés sont éliminés par filtration glomérulaire en 1 heure, 47,5 p. cent en 2 heures et 60 p. cent en 6 heures.

Aux activités recommandées, la quantité de phosphonates n'influe pas sur l'élimination rénale. L'excrétion par voie intestinale est négligeable.

L'accumulation dans le squelette dépend de la circulation sanguine et du taux de renouvellement osseux: 31,6 ± 5 p. cent chez des individus sains, de 38,2 ± 7 p. cent en cas de métastases osseuses étendues, 49 ± 11 p. cent en cas d'hyperparathyroïdie primaire et de 45 p. cent en cas d'ostéoporose.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Ce produit n'est pas destiné à une administration régulière ou continue. Aucune étude de mutagénicité ou de pouvoir carcinogène à long terme n'a été effectuée.

L'administration répétée à des rats de doses égales à environ 50 à 100 fois la dose chez l'homme ne provoque aucune lésion macroscopique ou microscopique. L'administration répétée de très fortes doses de diphosphonates peut entraîner des troubles de la minéralisation.

L'administration de produits radiopharmaceutiques engendre des risques d'irradiation ou de contamination pour les personnes de l'entourage du patient en cas de projection d'urine, de vomissements, etc…

Il faut donc prendre toutes les mesures de radio-protection requises par la législation.

Les déchets radioactifs doivent être éliminés conformément aux réglementations nationales et internationales concernées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES :

Protocole de préparation de la solution injectable

(Respecter les règles d'asepsie pendant toute la manipulation)

(1) Placer un flacon dans un récipient blindé approprié et essuyer le bouchon de caoutchouc avec le tampon antiseptique fourni.

(2) Utiliser une seringue blindée de 10 mL. Injecter, dans le flacon blindé, la quantité adéquate d'éluat stérile de générateur de 99mTc. Pour obtenir une préparation de qualité adéquate, utiliser 2 à 8 mL d'une solution de pertechnétate (activité maximale de 18,5 GBq) conforme aux spécifications de la monographie de la solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium de la Pharmacopée Européenne. Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer un volume de gaz égal au volume de solution ajoutée de façon à normaliser la pression à l'intérieur du flacon.

(3) Agiter le flacon blindé pendant dix secondes de façon à dissoudre complètement la poudre.

(4) Mesurer l'activité totale, remplir l'étiquette fournie pour la solution reconstituée et la coller sur le flacon.

(5) Les images obtenues avec des agents pour scintigraphie osseuse tels que le médronate de sodium sont meilleures lorsque la solution injectable reconstituée est laissée à reposer quelques instants à température ambiante après reconstitution. Il est recommandé de laisser s'écouler un délai d'au moins quinze minutes entre la reconstitution et l'injection.

Mesure de la pureté radiochimique

Il est nécessaire d'associer deux systèmes de chromatographie pour obtenir la composition radiochimique du produit.

Des échantillons sont testés en effectuant avec une aiguille des dépôts à environ 2,5 cm de l'extrémité d'une bandelette pour chromatographie Varian SA (2cm × 20 cm) et d'une bandelette pour chromatographie Whatman 3MM (2cm x 30cm) et en plaçant immédiatement l'extrémité de ces bandelettes dans deux bacs pour chromatographie ascendante contenant l'un de l'acétone et l'autre une solution d'acide citrique 0,1M (solvant frais, 1 cm de profondeur). Après élution sur 15 cm, les bandelettes sont retirées des bacs et les fronts d'élution sont repérés. Les bandelettes sont séchées et la distribution de l'activité déterminée en utilisant un équipement adéquat.

Interprétation des chromatogrammes

Système1 (Whatman 3MM : acétone)

Le complexe ^99mTc-médronate et le Tc colloïdal ne migrent pas.

Le pertechnétate a un Rf compris entre 0,8 et 1,0.

Système 2 (Varian SA : acide citrique 0,1M)

Le Tc colloïdal ne migre pas.

Le complexe ^99mTc-médronate et le pertechnétate ont un Rf compris entre 0,8 et 1,0.

Le pourcentage de la radioactivité due à l'ion pertechnétate est obtenu dans le système 1 et ne doit pas être supérieur à  2,0 %.

La somme des pourcentages de la radioactivité due aux impuretés obtenus dans le système 1 (pertechnétate) et dans le système 2 (Tc hydrolysé et Tc colloïdal) ne doit pas être supérieure à 5,0 %.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé Publique.

Flacon multidose de 10 mL en verre de type I fermé sous azote par un bouchon en caoutchouc chlorobutylé et scellée par une capsule dont la partie centrale est en plastique.