TRASYLOL 1 000 000 UIK-100 mL, solution injectable, boîte de 1 flacon de 100 ml
Retiré du marché le : 30/06/2008
Dernière révision : 12/02/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : BAYER HEALTHCARE SAS
Source :
- Syndromes hémorragiques fibrinolytiques.
- Prévention des risques hémorragiques fibrinolytiques en chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle lorsqu'il existe un risque hémorragique élevé (ré-intervention, patient sous anti-agrégants plaquettaires).
- Prévention des risques hémorragiques fibrinolytiques en chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle lorsqu'il existe un risque hémorragique élevé (ré-intervention, patient sous anti-agrégants plaquettaires).
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à l'aprotinine.
- Patients pouvant avoir été exposés à l'aprotinine au cours des 12 derniers mois.
- Coagulation intravasculaire disséminée, sauf en cas de fibrinolyse réactionnelle majeure (CIVD).
DECONSEILLE :
L'utilisation de l'aprotinine est généralement déconseillée pendant la grossesse :
. 1er trimestre : les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une espèce. Chez l'homme, il n'existe pas de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'aprotinine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation de l'aprotinine est déconseillée pendant la grossesse. Toutefois, la découverte d'une grossesse sous aprotinine n'en justifie pas l'interruption.
. 2ème et 3ème trimestre : l'utilisation ne peut être faite qu'en cas de fibrinolyse et/ou fibrinogénolyse aiguë primitive, en éliminant tout processus de CIVD.
- Hypersensibilité à l'aprotinine.
- Patients pouvant avoir été exposés à l'aprotinine au cours des 12 derniers mois.
- Coagulation intravasculaire disséminée, sauf en cas de fibrinolyse réactionnelle majeure (CIVD).
DECONSEILLE :
L'utilisation de l'aprotinine est généralement déconseillée pendant la grossesse :
. 1er trimestre : les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une espèce. Chez l'homme, il n'existe pas de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'aprotinine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation de l'aprotinine est déconseillée pendant la grossesse. Toutefois, la découverte d'une grossesse sous aprotinine n'en justifie pas l'interruption.
. 2ème et 3ème trimestre : l'utilisation ne peut être faite qu'en cas de fibrinolyse et/ou fibrinogénolyse aiguë primitive, en éliminant tout processus de CIVD.
- L'aprotinine est en général bien tolérée. Il est recommandé de ne pas dépasser un débit de perfusion de 5 ml/minute pour éviter l'éventuelle survenue de nausées et vomissements.
- L'administration devra être réalisée chez des patients en position couchée.
- Risque allergique :
. Toute administration d'aprotinine notamment chez les patients ayant déjà reçu de l'aprotinine (incluant les colles contenant de l'aprotinine) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque en raison de la possible survenue de réaction allergique (voir contre-indications et effets indésirables).
. Bien que la majorité des cas de réaction anaphylactique survienne lors d'une seconde exposition dans les 12 mois suivants la première, il existe des notifications isolées de réactions de ce type survenues lors d'une réexposition plus de 12 mois après la première administration.
. Un traitement d'urgence standard des réactions allergiques/anaphylactiques doit être facilement accessible lors d'un traitement par l'aprotinine.
. Tous les patients traités par l'aprotinine doivent tout d'abord recevoir une dose-test afin d'évaluer le potentiel de réaction allergique (voir posologie et mode d'administration). Avant l'administration de cette dose-test, le patient doit être intubé et des moyens d'accès vasculaire rapide doivent être disponibles. La dose-test ne doit être administrée qu'en salle d'opération.
. Une dose-test de 1 ml (10000 UIK) d'aprotinine doit être administrée chez tous les patients, en respectant une période d'observation d'au moins 10 minutes avant l'administration de la dose de charge (voir posologie et mode d'administration).
. Même en l'absence de réaction après administration de la dose initiale de 1 ml, la dose thérapeutique peut provoquer une réaction anaphylactique.
. Si cela survenait, la perfusion d'aprotinine devra être immédiatement arrêtée et le traitement d'urgence standard de l'anaphylaxie devra être initié si nécessaire.
- Comme pour tout produit d'origine protéique pouvant potentiellement provoquer des réactions allergiques/anaphylactiques, un traitement prophylactique par des antagonistes H1 et H2 par voie IV est fortement recommandée 15 minutes avant l'injection de la dose-test d'aprotinine, notamment :
. chez les patients présentant des antécédents d'allergies,
. lors d'une deuxième administration d'aprotinine même si la première administration a été bien tolérée.
- Dans tous les cas, un traitement d'urgence des réactions allergiques/anaphylactiques doit pouvoir être immédiatement disponible.
- Ce médicament contient 353,85 mg de sodium par unité de prise : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
- Note complémentaire sur la nécessité d'une anticoagulation adéquate au cours d'un pontage coronarien :
. L'aprotinine augmente le risque de thrombose des greffons chez des patients devant subir un pontage aortocoronarien et ne recevant pas d'anticoagulation adéquate.
. L'aprotinine ne doit être utilisée que si l'héparinisation peut être réalisée de façon correcte avec possibilité de surveillance.
. Une attention particulière doit être accordée lors de l'interprétation des différents tests et en particulier lorsque le Temps de Coagulation Activé (ACT) est utilisé.
. L'ACT n'est pas un test de coagulation standard et les différentes formulations du test sont différemment affectées par la présence d'aprotinine.
. Le test est en outre influencé par la dilution et la température maintenue au cours de la circulation extracorporelle (CEC).
. Il a été observé que l'ACT à base de kaolin n'était pas augmenté dans les mêmes proportions par l'aprotinine que l'ACT-celite. Indépendamment des protocoles utilisés, de l'effet de l'hémodilution et de l'hypothermie, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence d'aprotinine. Consulter le fabricant de test ACT pour son interprétation en présence d'aprotinine.
. Une autre alternative serait le dosage de l'héparinémie par une méthode de titration par la protamine, méthode qui présente l'avantage d'être non influencée par l'aprotinine.
. Pour déterminer la dose de charge d'héparine, cette titration par la protamine doit être réalisée avant l'administration d'aprotinine. Le complément d'héparine doit être administré en fonction de l'héparinémie obtenue.
. Au cours de la CEC, l'héparinémie ne doit pas être inférieure à 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) ou inférieure au niveau indiqué par le test de dose réponse réalisé avant l'administration d'aprotinine.
. Posologie d'héparine : une dose de charge d'héparine de 350 à 400 UI/kg est administrée au patient avant la canulation. Un complément est ajouté au volume d'amorçage du circuit de CEC. En cours de CEC, en fonction des résultats de l'ACT et/ou de l'héparinémie, un complément d'héparine peut être administré au patient sous forme de bolus ou de perfusion continue, en fonction de son poids et de la durée de la CEC.
- Insuffisance rénale :
. Une adaptation posologique n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
. Les résultats d'études observationnelles récentes indiquent que l'aprotinine pourrait entraîner une dysfonction rénale, en particulier chez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Une analyse de l'ensemble des résultats des études contrôlées versus placebo réalisées chez des patients ayant bénéficié d'un pontage coronaire a montré une augmentation de la créatininémie de plus de 5 mg/L par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par l'aprotinine (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
. Il est donc recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant d'administrer l'aprotinine à des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale ou à des patients présentant des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par les aminoglycosides).
. Une altération de la fonction rénale a été décrite au cours des hypothermies profondes sous CEC accompagnant les opérations de l'aorte thoracique. Dans ces cas l'aprotinine doit être utilisée avec précaution et une héparinisation appropriée doit être effectuée.
- L'administration devra être réalisée chez des patients en position couchée.
- Risque allergique :
. Toute administration d'aprotinine notamment chez les patients ayant déjà reçu de l'aprotinine (incluant les colles contenant de l'aprotinine) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque en raison de la possible survenue de réaction allergique (voir contre-indications et effets indésirables).
. Bien que la majorité des cas de réaction anaphylactique survienne lors d'une seconde exposition dans les 12 mois suivants la première, il existe des notifications isolées de réactions de ce type survenues lors d'une réexposition plus de 12 mois après la première administration.
. Un traitement d'urgence standard des réactions allergiques/anaphylactiques doit être facilement accessible lors d'un traitement par l'aprotinine.
. Tous les patients traités par l'aprotinine doivent tout d'abord recevoir une dose-test afin d'évaluer le potentiel de réaction allergique (voir posologie et mode d'administration). Avant l'administration de cette dose-test, le patient doit être intubé et des moyens d'accès vasculaire rapide doivent être disponibles. La dose-test ne doit être administrée qu'en salle d'opération.
. Une dose-test de 1 ml (10000 UIK) d'aprotinine doit être administrée chez tous les patients, en respectant une période d'observation d'au moins 10 minutes avant l'administration de la dose de charge (voir posologie et mode d'administration).
. Même en l'absence de réaction après administration de la dose initiale de 1 ml, la dose thérapeutique peut provoquer une réaction anaphylactique.
. Si cela survenait, la perfusion d'aprotinine devra être immédiatement arrêtée et le traitement d'urgence standard de l'anaphylaxie devra être initié si nécessaire.
- Comme pour tout produit d'origine protéique pouvant potentiellement provoquer des réactions allergiques/anaphylactiques, un traitement prophylactique par des antagonistes H1 et H2 par voie IV est fortement recommandée 15 minutes avant l'injection de la dose-test d'aprotinine, notamment :
. chez les patients présentant des antécédents d'allergies,
. lors d'une deuxième administration d'aprotinine même si la première administration a été bien tolérée.
- Dans tous les cas, un traitement d'urgence des réactions allergiques/anaphylactiques doit pouvoir être immédiatement disponible.
- Ce médicament contient 353,85 mg de sodium par unité de prise : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
- Note complémentaire sur la nécessité d'une anticoagulation adéquate au cours d'un pontage coronarien :
. L'aprotinine augmente le risque de thrombose des greffons chez des patients devant subir un pontage aortocoronarien et ne recevant pas d'anticoagulation adéquate.
. L'aprotinine ne doit être utilisée que si l'héparinisation peut être réalisée de façon correcte avec possibilité de surveillance.
. Une attention particulière doit être accordée lors de l'interprétation des différents tests et en particulier lorsque le Temps de Coagulation Activé (ACT) est utilisé.
. L'ACT n'est pas un test de coagulation standard et les différentes formulations du test sont différemment affectées par la présence d'aprotinine.
. Le test est en outre influencé par la dilution et la température maintenue au cours de la circulation extracorporelle (CEC).
. Il a été observé que l'ACT à base de kaolin n'était pas augmenté dans les mêmes proportions par l'aprotinine que l'ACT-celite. Indépendamment des protocoles utilisés, de l'effet de l'hémodilution et de l'hypothermie, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence d'aprotinine. Consulter le fabricant de test ACT pour son interprétation en présence d'aprotinine.
. Une autre alternative serait le dosage de l'héparinémie par une méthode de titration par la protamine, méthode qui présente l'avantage d'être non influencée par l'aprotinine.
. Pour déterminer la dose de charge d'héparine, cette titration par la protamine doit être réalisée avant l'administration d'aprotinine. Le complément d'héparine doit être administré en fonction de l'héparinémie obtenue.
. Au cours de la CEC, l'héparinémie ne doit pas être inférieure à 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) ou inférieure au niveau indiqué par le test de dose réponse réalisé avant l'administration d'aprotinine.
. Posologie d'héparine : une dose de charge d'héparine de 350 à 400 UI/kg est administrée au patient avant la canulation. Un complément est ajouté au volume d'amorçage du circuit de CEC. En cours de CEC, en fonction des résultats de l'ACT et/ou de l'héparinémie, un complément d'héparine peut être administré au patient sous forme de bolus ou de perfusion continue, en fonction de son poids et de la durée de la CEC.
- Insuffisance rénale :
. Une adaptation posologique n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
. Les résultats d'études observationnelles récentes indiquent que l'aprotinine pourrait entraîner une dysfonction rénale, en particulier chez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Une analyse de l'ensemble des résultats des études contrôlées versus placebo réalisées chez des patients ayant bénéficié d'un pontage coronaire a montré une augmentation de la créatininémie de plus de 5 mg/L par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par l'aprotinine (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
. Il est donc recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant d'administrer l'aprotinine à des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale ou à des patients présentant des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par les aminoglycosides).
. Une altération de la fonction rénale a été décrite au cours des hypothermies profondes sous CEC accompagnant les opérations de l'aorte thoracique. Dans ces cas l'aprotinine doit être utilisée avec précaution et une héparinisation appropriée doit être effectuée.
- Une administration trop rapide est parfois susceptible de provoquer nausées et vomissements.
- Quelques rares cas d'élévation transitoire de la créatinine ont été rapportés.
- Au cours du traitement par l'aprotinine, des réactions allergiques/anaphylactiques sont possibles. Ces réactions d'hypersensibilité sont rares lors d'une première administration. Des réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques peuvent survenir chez 5% des patients ayant déjà reçu de l'aprotinine.
- Une étude rétrospective a montré que l'incidence des réactions allergiques/anaphylactiques à la suite d'une réexposition augmentait quand celle-ci a lieu au cours des 6 mois suivant une précédente administration (5% en cas de réexposition dans les 6 mois et 0,9% après plus de 6 mois). Cette étude suggère que l'incidence des réactions anaphylactiques sévères à l'aprotinine augmente si les patients sont réexposés au traitement plus de 2 fois pendant une durée de 6 mois.
- Même dans le cas où une seconde administration d'aprotinine a été bien tolérée, une administration ultérieure peut provoquer des réactions allergiques/anaphylactiques sévères.
- Les symptômes associés aux réactions allergiques/anaphylactiques sont : rougeur, urticaire, prurit, rash, oedème de Quincke (incluant oedème laryngé pouvant mettre en jeu le pronostic vital), nausée, vasodilatation, hypotension, tachycardie ou bradycardie, asthme (bronchospasme), choc anaphylactique avec dans de rares cas une évolution fatale.
- En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité pendant l'injection ou la perfusion, celle-ci doit être interrompue immédiatement et, en cas de choc, les mesures thérapeutiques habituelles doivent être instaurées.
- Dans une analyse "poolée" des études randomisées versus placebo chez des patients ayant subi un pontage aortocoronaire, une plus grande incidence d'infarctus du myocarde a été rapportée par les investigateurs dans les groupes traités par l'aprotinine par rapport aux groupes placebo (5,8% versus 4,8%) avec une différence de 0,98% entre les 2 groupes (aprotinine n = 3817, placebo n = 2682, avril 2005). Une tendance à l'augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde en association avec l'aprotinine a été observée dans certaines études alors que d'autres ont montré une incidence plus faible par rapport au groupe placebo.
- Au cours d'une étude multicentrique chez des patients ayant subi un premier pontage aortocoronaire, un taux plus élevé de thrombose du greffon (occlusion coronaire) a été observé chez les patients traités par l'aprotinine comparativement aux patients sous placebo. Cette différence entre les deux groupes n'était pas accompagnée d'une différence concernant l'incidence des infarctus du myocarde ou de la mortalité. Les résultats de cette étude ont été principalement influencés par deux centres. Dans l'un des deux centres, l'héparinisation était inadéquate tandis que dans l'autre centre la technique de préparation du greffon utilisée n'était pas standard.
- De plus, l'utilisation de sang prélevé sur la voie de perfusion d'aprotinine est fortement déconseillée.
- Les effets indésirables suivants ont été décrits dans les études contrôlées versus placebo (aprotinine n = 3817, placebo n = 2682 en avril 2005).
- Etat général et manifestation au site d'administration :
Très rare < 0,01% : réaction de type thrombophlébitique au point d'injection.
- Affections cardiaques :
Peu fréquent > = 0,1% à < 1% : Occlusion/Thrombose coronaire (occlusion du greffon). Infarctus du myocarde.
- Système immun :
Rare > = 0,01% à < 0,1% : Réaction allergique/anaphylactique.
- Système urinaire et rénal :
Peu fréquent > = 0,1% à < 1% : Altération de la fonction rénale. Insuffisance rénale aiguë. Oligurie. Nécrose tubulaire rénale (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
EXPERIENCE APRES MISE SUR LE MARCHE :
Affection du système immunitaire :
Très rare : choc anaphylactique (pouvant mettre en jeu le pronostic vital).
- Quelques rares cas d'élévation transitoire de la créatinine ont été rapportés.
- Au cours du traitement par l'aprotinine, des réactions allergiques/anaphylactiques sont possibles. Ces réactions d'hypersensibilité sont rares lors d'une première administration. Des réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques peuvent survenir chez 5% des patients ayant déjà reçu de l'aprotinine.
- Une étude rétrospective a montré que l'incidence des réactions allergiques/anaphylactiques à la suite d'une réexposition augmentait quand celle-ci a lieu au cours des 6 mois suivant une précédente administration (5% en cas de réexposition dans les 6 mois et 0,9% après plus de 6 mois). Cette étude suggère que l'incidence des réactions anaphylactiques sévères à l'aprotinine augmente si les patients sont réexposés au traitement plus de 2 fois pendant une durée de 6 mois.
- Même dans le cas où une seconde administration d'aprotinine a été bien tolérée, une administration ultérieure peut provoquer des réactions allergiques/anaphylactiques sévères.
- Les symptômes associés aux réactions allergiques/anaphylactiques sont : rougeur, urticaire, prurit, rash, oedème de Quincke (incluant oedème laryngé pouvant mettre en jeu le pronostic vital), nausée, vasodilatation, hypotension, tachycardie ou bradycardie, asthme (bronchospasme), choc anaphylactique avec dans de rares cas une évolution fatale.
- En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité pendant l'injection ou la perfusion, celle-ci doit être interrompue immédiatement et, en cas de choc, les mesures thérapeutiques habituelles doivent être instaurées.
- Dans une analyse "poolée" des études randomisées versus placebo chez des patients ayant subi un pontage aortocoronaire, une plus grande incidence d'infarctus du myocarde a été rapportée par les investigateurs dans les groupes traités par l'aprotinine par rapport aux groupes placebo (5,8% versus 4,8%) avec une différence de 0,98% entre les 2 groupes (aprotinine n = 3817, placebo n = 2682, avril 2005). Une tendance à l'augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde en association avec l'aprotinine a été observée dans certaines études alors que d'autres ont montré une incidence plus faible par rapport au groupe placebo.
- Au cours d'une étude multicentrique chez des patients ayant subi un premier pontage aortocoronaire, un taux plus élevé de thrombose du greffon (occlusion coronaire) a été observé chez les patients traités par l'aprotinine comparativement aux patients sous placebo. Cette différence entre les deux groupes n'était pas accompagnée d'une différence concernant l'incidence des infarctus du myocarde ou de la mortalité. Les résultats de cette étude ont été principalement influencés par deux centres. Dans l'un des deux centres, l'héparinisation était inadéquate tandis que dans l'autre centre la technique de préparation du greffon utilisée n'était pas standard.
- De plus, l'utilisation de sang prélevé sur la voie de perfusion d'aprotinine est fortement déconseillée.
- Les effets indésirables suivants ont été décrits dans les études contrôlées versus placebo (aprotinine n = 3817, placebo n = 2682 en avril 2005).
- Etat général et manifestation au site d'administration :
Très rare < 0,01% : réaction de type thrombophlébitique au point d'injection.
- Affections cardiaques :
Peu fréquent > = 0,1% à < 1% : Occlusion/Thrombose coronaire (occlusion du greffon). Infarctus du myocarde.
- Système immun :
Rare > = 0,01% à < 0,1% : Réaction allergique/anaphylactique.
- Système urinaire et rénal :
Peu fréquent > = 0,1% à < 1% : Altération de la fonction rénale. Insuffisance rénale aiguë. Oligurie. Nécrose tubulaire rénale (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
EXPERIENCE APRES MISE SUR LE MARCHE :
Affection du système immunitaire :
Très rare : choc anaphylactique (pouvant mettre en jeu le pronostic vital).
Grossesse :
- 1er trimestre : les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une espèce. Chez l'homme, il n'existe pas de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'aprotinine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation de l'aprotinine est déconseillée pendant la grossesse. Toutefois, la découverte d'une grossesse sous aprotinine n'en justifie pas l'interruption.
- 2ème et 3ème trimestre : l'utilisation ne peut être faite qu'en cas de fibrinolyse et/ou fibrinogénolyse aiguë primitive, en éliminant tout processus de CIVD.
Allaitement :
Aucune étude n'a été effectuée pour rechercher le passage de l'aprotinine dans le lait maternel. Cependant, dans la mesure où la biodisponibilité de l'aprotinine par voie orale est nulle, il est peu vraisemblable qu'elle soit présente chez l'enfant même si elle passe dans le lait maternel.
- 1er trimestre : les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une espèce. Chez l'homme, il n'existe pas de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'aprotinine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation de l'aprotinine est déconseillée pendant la grossesse. Toutefois, la découverte d'une grossesse sous aprotinine n'en justifie pas l'interruption.
- 2ème et 3ème trimestre : l'utilisation ne peut être faite qu'en cas de fibrinolyse et/ou fibrinogénolyse aiguë primitive, en éliminant tout processus de CIVD.
Allaitement :
Aucune étude n'a été effectuée pour rechercher le passage de l'aprotinine dans le lait maternel. Cependant, dans la mesure où la biodisponibilité de l'aprotinine par voie orale est nulle, il est peu vraisemblable qu'elle soit présente chez l'enfant même si elle passe dans le lait maternel.
L'aprotinine présente un effet inhibiteur dose-dépendant sur l'action des agents thrombolytiques comme la streptokinase, urokinase et l'altéplase (r-tPA).
Afin de prévenir le risque de réaction allergique/anaphylactique, une dose-test de 1 ml (10000 UIK) doit toujours être administrée chez tous les patients 10 minutes avant la dose thérapeutique. En l'absence de toute réaction, le traitement pourra être débuté (voir mises en garde et précautions d'emploi).
CHEZ L'ADULTE :
- FIBRINOLYSE AIGUE : 500000 UIK (277,8 U.Ph.Eur) à 1000000 UIK (555,6 U.Ph.Eur) (correspondant de 50 ml à 100 ml) en injection intraveineuse lente, généralement par l'intermédiaire d'une perfusion lorsque de fortes doses sont nécessaires.
- PREVENTION DES RISQUES HEMORRAGIQUES FIBRINOLYTIQUES EN CHIRURGIE CARDIAQUE/SOUS CIRCULATION EXTRACORPORELLE LORSQU'IL EXISTE UN RISQUE HEMORRAGIQUE ELEVE (ré-intervention, patients sous anti-agrégants plaquettaires) :
- Ne pas administrer d'autres médicaments dans la même tubulure.
- Une dose de charge de 1-2 millions d'UIK est administrée sous forme d'une injection ou perfusion intraveineuse lente sur 20-30 minutes après l'induction de l'anesthésie et avant la sternotomie. Une dose supplémentaire de 1-2 millions d'UIK doit être ajoutée dans la solution d'amorçage de la pompe de la machine coeur-poumon.
- Pour éviter une incompatibilité physico-chimique entre l'aprotinine et l'héparine lors de l'ajout au liquide de remplissage de la pompe, chacun des produits doit être ajouté successivement au cours de la re-circulation de ce liquide afin d'assurer une dilution adéquate avant l'administration de l'autre composant.
- La perfusion du bolus initial est suivie de l'administration d'une perfusion continue de 250000-500000 UIK par heure jusqu'à la fin de l'opération.
- En général, la quantité totale d'aprotinine administrée au cours d'un traitement ne doit pas dépasser 7000000 UIK.
- Insuffisants rénaux : voir mises en garde et précaution d'emploi.
CHEZ L'ADULTE :
- FIBRINOLYSE AIGUE : 500000 UIK (277,8 U.Ph.Eur) à 1000000 UIK (555,6 U.Ph.Eur) (correspondant de 50 ml à 100 ml) en injection intraveineuse lente, généralement par l'intermédiaire d'une perfusion lorsque de fortes doses sont nécessaires.
- PREVENTION DES RISQUES HEMORRAGIQUES FIBRINOLYTIQUES EN CHIRURGIE CARDIAQUE/SOUS CIRCULATION EXTRACORPORELLE LORSQU'IL EXISTE UN RISQUE HEMORRAGIQUE ELEVE (ré-intervention, patients sous anti-agrégants plaquettaires) :
- Ne pas administrer d'autres médicaments dans la même tubulure.
- Une dose de charge de 1-2 millions d'UIK est administrée sous forme d'une injection ou perfusion intraveineuse lente sur 20-30 minutes après l'induction de l'anesthésie et avant la sternotomie. Une dose supplémentaire de 1-2 millions d'UIK doit être ajoutée dans la solution d'amorçage de la pompe de la machine coeur-poumon.
- Pour éviter une incompatibilité physico-chimique entre l'aprotinine et l'héparine lors de l'ajout au liquide de remplissage de la pompe, chacun des produits doit être ajouté successivement au cours de la re-circulation de ce liquide afin d'assurer une dilution adéquate avant l'administration de l'autre composant.
- La perfusion du bolus initial est suivie de l'administration d'une perfusion continue de 250000-500000 UIK par heure jusqu'à la fin de l'opération.
- En général, la quantité totale d'aprotinine administrée au cours d'un traitement ne doit pas dépasser 7000000 UIK.
- Insuffisants rénaux : voir mises en garde et précaution d'emploi.
Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas mélanger à des médicaments à base de plasminogène, d'urokinase, d'héparine, de corticostéroïdes ou de tétracyclines, ni à des solutions nutritives contenant des acides aminés ou des émulsions huileuses.
Les symptômes liés à un surdosage ou à une intoxication ne sont pas connus à ce jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique.
ANTIFIBRINOLYTIQUES / INHIBITEURS DE PROTEINASES.
(B02AB01 : sang, organes hématopoïétiques).
- Origine :
L'aprotinine est un inhibiteur de certaines enzymes protéolytiques telles que la kallicréine, la trypsine, la chymotrypsine, la plasmine et quelques activateurs du plasminogène. Elle se lie non seulement aux enzymes libres mais aussi aux enzymes déjà liées à une autre molécule et dont le site actif est accessible. De cette façon, l'aprotinine inhibe à la fois la plasmine libre et le complexe plasmine-streptokinase formé comme intermédiaire lors du traitement par les thrombolytiques.
- Les données provenant de l'ensemble des études contrôlées versus placebo réalisées par Bayer chez des patients subissant un pontage aortocoronaire ont montré que l'incidence de l'augmentation de la créatininémie de plus de 5 mg/L par rapport aux valeurs initiales a été statistiquement plus élevée dans le groupe exposé à la dose maximale recommandée d'aprotinine soit de 9% (185/2047) comparativement à une incidence de 6,6% (129/1957) dans le groupe placebo, avec un odd-ratio de 1,41 (1,12-1,79). Dans la majorité des cas, la dysfonction rénale post-opératoire n'était pas sévère et était réversible. L'incidence des augmentations de la créatininémie de plus de 20 mg/L par rapport aux valeurs initiales était comparable (1,1% versus 0,8%) dans les groupes exposés à la dose maximale recommandée d'aprotinine et dans le groupe placebo, avec un odd-ratio de 1,16 (0,73-1,85) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
(B02AB01 : sang, organes hématopoïétiques).
- Origine :
L'aprotinine est un inhibiteur de certaines enzymes protéolytiques telles que la kallicréine, la trypsine, la chymotrypsine, la plasmine et quelques activateurs du plasminogène. Elle se lie non seulement aux enzymes libres mais aussi aux enzymes déjà liées à une autre molécule et dont le site actif est accessible. De cette façon, l'aprotinine inhibe à la fois la plasmine libre et le complexe plasmine-streptokinase formé comme intermédiaire lors du traitement par les thrombolytiques.
- Les données provenant de l'ensemble des études contrôlées versus placebo réalisées par Bayer chez des patients subissant un pontage aortocoronaire ont montré que l'incidence de l'augmentation de la créatininémie de plus de 5 mg/L par rapport aux valeurs initiales a été statistiquement plus élevée dans le groupe exposé à la dose maximale recommandée d'aprotinine soit de 9% (185/2047) comparativement à une incidence de 6,6% (129/1957) dans le groupe placebo, avec un odd-ratio de 1,41 (1,12-1,79). Dans la majorité des cas, la dysfonction rénale post-opératoire n'était pas sévère et était réversible. L'incidence des augmentations de la créatininémie de plus de 20 mg/L par rapport aux valeurs initiales était comparable (1,1% versus 0,8%) dans les groupes exposés à la dose maximale recommandée d'aprotinine et dans le groupe placebo, avec un odd-ratio de 1,16 (0,73-1,85) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
TAUX SERIQUES :
- La concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre est de 175 à 281 UIK par ml chez les patients traités selon le schéma posologique des situations à haut risque hémorragique. Elle est de 110 à 164 UIK par ml quand une posologie réduite de moitié est utilisée (patients à faible risque hémorragique) (voir posologie et mode administration).
- En général les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes et la pharmacocinétique est linéaire pour des posologies comprises entre 500000 et 2000000 d'UIK (277,8 à 1111,2 U.Ph.Eur).
DISTRIBUTION :
- Après injection intraveineuse, il est observé une distribution rapide de l'aprotinine dans l'espace extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 20 litres.
- L'élimination plasmatique est biexponentielle caractérisée par une demi-vie initiale de 0,3 à 0,7 heure prédominante pendant les premières heures suivant l'administration.
- La demi-vie terminale d'élimination est d'environ 5 à 10 heures.
- Des concentrations tissulaires élevées sont retrouvées dans le rein.
- Des concentrations tissulaires moins élevées sont retrouvées dans les tissus cartilagineux.
- Des concentrations proches des concentrations plasmatiques sont retrouvées dans les autres organes et des concentrations très faibles dans le cerveau, l'aprotinine ne diffusant pratiquement pas dans le liquide céphalorachidien.
- Une très faible quantité d'aprotinine passe la barrière placentaire.
METABOLISME ET EXCRETION :
- L'aprotinine est métabolisée au niveau du rein en polypeptides courts ou en acides aminés. Chez l'homme, l'excrétion urinaire d'aprotinine sous forme active représente moins de 5% de la dose administrée.
- Après administration chez le volontaire sain, d'aprotinine marquée à l'iode 131, l'excrétion urinaire observée en 48 heures est de 25 à 40% sous forme de métabolites inactifs.
- Il n'y a pas d'étude pharmacocinétique disponible chez le sujet insuffisant rénal sévère. Les études réalisées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ne montrent pas de modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques. Il n'y a donc pas de nécessité d'adaptation posologique.
- La clairance corporelle totale est d'environ 40 ml/min chez l'homme.
- La concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre est de 175 à 281 UIK par ml chez les patients traités selon le schéma posologique des situations à haut risque hémorragique. Elle est de 110 à 164 UIK par ml quand une posologie réduite de moitié est utilisée (patients à faible risque hémorragique) (voir posologie et mode administration).
- En général les concentrations plasmatiques sont dose-dépendantes et la pharmacocinétique est linéaire pour des posologies comprises entre 500000 et 2000000 d'UIK (277,8 à 1111,2 U.Ph.Eur).
DISTRIBUTION :
- Après injection intraveineuse, il est observé une distribution rapide de l'aprotinine dans l'espace extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 20 litres.
- L'élimination plasmatique est biexponentielle caractérisée par une demi-vie initiale de 0,3 à 0,7 heure prédominante pendant les premières heures suivant l'administration.
- La demi-vie terminale d'élimination est d'environ 5 à 10 heures.
- Des concentrations tissulaires élevées sont retrouvées dans le rein.
- Des concentrations tissulaires moins élevées sont retrouvées dans les tissus cartilagineux.
- Des concentrations proches des concentrations plasmatiques sont retrouvées dans les autres organes et des concentrations très faibles dans le cerveau, l'aprotinine ne diffusant pratiquement pas dans le liquide céphalorachidien.
- Une très faible quantité d'aprotinine passe la barrière placentaire.
METABOLISME ET EXCRETION :
- L'aprotinine est métabolisée au niveau du rein en polypeptides courts ou en acides aminés. Chez l'homme, l'excrétion urinaire d'aprotinine sous forme active représente moins de 5% de la dose administrée.
- Après administration chez le volontaire sain, d'aprotinine marquée à l'iode 131, l'excrétion urinaire observée en 48 heures est de 25 à 40% sous forme de métabolites inactifs.
- Il n'y a pas d'étude pharmacocinétique disponible chez le sujet insuffisant rénal sévère. Les études réalisées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ne montrent pas de modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques. Il n'y a donc pas de nécessité d'adaptation posologique.
- La clairance corporelle totale est d'environ 40 ml/min chez l'homme.
Sans objet.
- Toxicité aiguë :
La toxicité aiguë a été étudiée par voie intraveineuse dans différentes espèces.
Espèces : DL50 par voie intraveineuse en UIK/kg :
. souris : 2,5-6,5 millions.
. rat : 2,5-5 millions.
. chien : 1,36 million.
. lapin : 0,5 million.
- Toxicité par administration réitérée :
. L'aprotinine a été administrée par voie intrapéritonéale chez le rat pendant 13 semaines aux doses comprises entre 10000 et 300000 UIK/kg/jour. Une réduction du poids corporel des animaux soumis aux plus fortes doses, sans variation des paramètres relatifs à la fonction rénale, a été observée. Lors de l'autopsie, une augmentation du poids relatif des reins a été trouvée. Au niveau des tubules rénaux, l'examen histopathologique révèle l'existence de gouttelettes hyalines et de cylindres hyalins pour les groupes ayant reçu les 2 plus fortes doses (150000 et 300000 UIK/kg).
. Aucune modification au niveau des tubules n'a été considérée comme permanente et aucune altération des glomérules n'a été observée.
. Dans une autre étude chez le rat, après une période de réversibilité de 35 jours, les variations pathologiques des paramètres cliniques enregistrées aux plans macroscopique et microscopique ne sont plus observables, excepté les variations du poids relatif (g/kg) des reins pour les mâles soumis aux plus fortes doses et pour l'ensemble des femelles.
. Il a été conclu que les effets au niveau du rein sont réversibles en l'espace de 35 jours après la fin du traitement.
. Chez le chien, de nombreuses études par voie parentérale (intraveineuse et intrapéritonéale) à des doses comprises entre 5000 et 500000 UIK/kg/jour ont été réalisées pour des périodes allant jusqu'à 16 semaines. Comme il a été montré chez le rat, la principale cible toxicologique chez le chien est l'épithélium des cellules des tubules rénaux.
. La réversibilité des effets au niveau rénal (morphologiques et fonctionnels) a été démontrée par des études spécifiques.
- Etude de reproduction :
. Chez le rat, une administration quotidienne d'aprotinine à des doses allant jusqu'à 80000 UIK/kg n'a entraîné aucune toxicité chez les femelles gestantes, aucune embryotoxicité ni foetotoxicité. L'administration de doses allant jusqu'à 100000 UIK/kg/jour n'a pas influencé la croissance ni le développement des petits.
. L'administration de doses de 200000 UIK/kg/jour n'est pas tératogène.
. Chez le lapin, l'administration de doses quotidiennes de 100000 UIK/kg n'ont entraîné aucun effet embryotoxique, foetotoxique ou tératogène chez les mères gestantes.
- Mutagenèse :
L'aprotinine a donné une réponse négative avec le test d'AMES (sur les souches Salmonella/Microsome) et avec le test d'altération primaire de l'ADN (B. subtilis).
La toxicité aiguë a été étudiée par voie intraveineuse dans différentes espèces.
Espèces : DL50 par voie intraveineuse en UIK/kg :
. souris : 2,5-6,5 millions.
. rat : 2,5-5 millions.
. chien : 1,36 million.
. lapin : 0,5 million.
- Toxicité par administration réitérée :
. L'aprotinine a été administrée par voie intrapéritonéale chez le rat pendant 13 semaines aux doses comprises entre 10000 et 300000 UIK/kg/jour. Une réduction du poids corporel des animaux soumis aux plus fortes doses, sans variation des paramètres relatifs à la fonction rénale, a été observée. Lors de l'autopsie, une augmentation du poids relatif des reins a été trouvée. Au niveau des tubules rénaux, l'examen histopathologique révèle l'existence de gouttelettes hyalines et de cylindres hyalins pour les groupes ayant reçu les 2 plus fortes doses (150000 et 300000 UIK/kg).
. Aucune modification au niveau des tubules n'a été considérée comme permanente et aucune altération des glomérules n'a été observée.
. Dans une autre étude chez le rat, après une période de réversibilité de 35 jours, les variations pathologiques des paramètres cliniques enregistrées aux plans macroscopique et microscopique ne sont plus observables, excepté les variations du poids relatif (g/kg) des reins pour les mâles soumis aux plus fortes doses et pour l'ensemble des femelles.
. Il a été conclu que les effets au niveau du rein sont réversibles en l'espace de 35 jours après la fin du traitement.
. Chez le chien, de nombreuses études par voie parentérale (intraveineuse et intrapéritonéale) à des doses comprises entre 5000 et 500000 UIK/kg/jour ont été réalisées pour des périodes allant jusqu'à 16 semaines. Comme il a été montré chez le rat, la principale cible toxicologique chez le chien est l'épithélium des cellules des tubules rénaux.
. La réversibilité des effets au niveau rénal (morphologiques et fonctionnels) a été démontrée par des études spécifiques.
- Etude de reproduction :
. Chez le rat, une administration quotidienne d'aprotinine à des doses allant jusqu'à 80000 UIK/kg n'a entraîné aucune toxicité chez les femelles gestantes, aucune embryotoxicité ni foetotoxicité. L'administration de doses allant jusqu'à 100000 UIK/kg/jour n'a pas influencé la croissance ni le développement des petits.
. L'administration de doses de 200000 UIK/kg/jour n'est pas tératogène.
. Chez le lapin, l'administration de doses quotidiennes de 100000 UIK/kg n'ont entraîné aucun effet embryotoxique, foetotoxique ou tératogène chez les mères gestantes.
- Mutagenèse :
L'aprotinine a donné une réponse négative avec le test d'AMES (sur les souches Salmonella/Microsome) et avec le test d'altération primaire de l'ADN (B. subtilis).
- Trasylol en solution est compatible pendant 24 heures avec les solutions IV couramment utilisées et sa compatibilité a été vérifiée avec des solutions de chlorure de sodium, solution glucosée jusqu'à 20%, solution de Ringer lactate.
- Injection intraveineuse lente, généralement par l'intermédiaire d'une perfusion lorsque de fortes doses sont nécessaires.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Injection intraveineuse lente, généralement par l'intermédiaire d'une perfusion lorsque de fortes doses sont nécessaires.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
Réservé à l'usage hospitalier.
Absence d'information dans l'AMM.
100 ml de solution en flacon (verre type II), muni d'un bouchon chlorobutyle siliconé ; boîte de 1.