LYSAKARE 25 g-25 g, solution pour perfusion, poche (PVC) de 1000 ml

LysaKare est indiqué chez l'adulte pour diminuer l'exposition des reins aux radiations lors d'une thérapie radionucléide par récepteur de peptide (PRRT) marqué au lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Hyperkaliémie cliniquement significative préexistante si elle n'a pas été corrigée de manière appropriée avant le début de la perfusion de LysaKare (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hyperkaliémie

Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique se produit chez la plupart des patients recevant LysaKare, avec des taux maximaux de potassium sérique atteints environ 4 à 5 heures après le début de la perfusion et généralement un retour à un niveau normal en 24 heures après le début de la perfusion de la solution d'acides aminés. De telles augmentations sont généralement d'intensité légère et transitoires. Les patients dont la clairance de la créatinine est réduite peuvent présenter un risque accru d'hyperkaliémie transitoire (voir « Insuffisance rénale » dans la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les taux de potassium sérique doivent être mesurés avant chaque administration de LysaKare. Si une hyperkaliémie est détectée, il faut vérifier les antécédents d'hyperkaliémie du patient et les médicaments concomitants. L'hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant le début de la perfusion (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques).

Dans le cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, les patients doivent être recontrôlés avant la perfusion de LysaKare afin de confirmer que l'hyperkaliémie a bien été corrigée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il conviendra de surveiller attentivement l'apparition de signes et de symptômes d'hyperkaliémie chez les patients, p. ex. dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleurs thoraciques et manifestations cardiaques (anomalies de conduction et arythmies cardiaques). Il faudra faire un électrocardiogramme (ECG) avant de laisser le patient sortir de l'hôpital.

Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion quel que soit le taux de potassium sérique initial. Les patients doivent être encouragés à rester hydratés et à uriner fréquemment avant, le jour de l'administration et le jour suivant (p.ex. 1 verre d'eau toutes les heures) pour faciliter l'élimination de l'excès de potassium sérique.

Si des symptômes d'hyperkaliémie apparaissent pendant la perfusion par LysaKare, des mesures correctives appropriées doivent être prises. En cas d'hyperkaliémie symptomatique sévère, l'arrêt de la perfusion par LysaKare doit être envisagé, en tenant compte le rapport bénéfice/risque d'une protection rénale par rapport à une hyperkaliémie aiguë.

Insuffisance rénale

L'utilisation de l'arginine et de la lysine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'arginine et la lysine sont essentiellement excrétées et réabsorbées par le rein et leur efficacité dans la diminution de l'exposition rénale aux radiations en dépend. En raison du risque de complications liées à une surcharge volumique et à une augmentation du potassium sérique associé à l'administration de LysaKare, ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min. Il convient de tester la fonction rénale (créatinine et clairance de la créatinine) avant chaque administration.

LysaKare doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 50 mL/min, en raison d'un risque potentiellement accru d'hyperkaliémie transitoire chez ces patients. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min par la formule de Cockroft-Gault) ou une insuffisance rénale terminale n'ont pas été étudiés. Le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min. Le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide chez les patients avec une clairance de la créatinine initiale < 40 mL/min (utilisant la formule de Cockcroft-Gault) n'est pas recommandé. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants rénaux avec une clairance de la créatinine initiale ≥ 40 mL/min et le rapport bénéfice/risque chez ces patients devra, par conséquent, toujours être minutieusement évalué. Le risque accru d'hyperkaliémie transitoire doit être pris en compte chez ces patients.

Insuffisance hépatique

L'utilisation de l'arginine et de la lysine n'a pas fait l'objet d'études chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévere. La fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST]) doit êrtre testée avant chaque administration.

LysaKare doit être utilisé avec prudence chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et en cas soit de bilirubinémie totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, soit de l'association d'une albuminémie < 30 g/L et d'un international normalised ratio (INR) > 1,5 au cours du traitement. Il n'est pas recommandé d'utiliser un traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide dans ces circonstances.

Insuffisance cardiaque

Les complications cliniques potentielles liées à la surcharge volumique nécessitent d'être prudent lors de l'utilisation d'arginine et de lysine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA).

Le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, de classe III ou IV selon la classification NYHA. Le rapport bénéfice/risque devra donc toujours être minutieusement évalué chez ces patients, en tenant compte du volume et de l'osmolalité de la solution de LysaKare.

Acidose métabolique

On a observé une acidose métabolique associée à l'administration de solutions de complexes d'acides aminés dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les déplacements de l'équilibre acide-base altèrent le rapport du potassium extracellulaire-intracellulaire, et l'apparition d'une acidose peut être associée à des augmentations rapides des taux de potassium plasmatique. Une acidose métabolique a également été observée avec LysaKare, sur la base de paramètres de laboratoire uniquement, elle s'est généralement résolue dans les 24 heures suivant l'administration, sans symptômes cliniques.

Comme LysaKare est administré avec du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, veuillez également consulter la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi du RCP du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide pour connaître les autres avertissements concernant le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

Résumé du profil de sécurité

Les données sont limitées sur le profil de sécurité de la solution pour perfusion contenant de l'arginine et de la lysine, utilisée sans administration concomitante de PRRT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), qui inclut également l'administration d'anti-émétiques comme pré-médication et, souvent, la prescription concomitante d'analogues de la somatostatine à courte durée d'action.

Les principaux effets indésirables liés essentiellement à la solution d'acides aminés sont les nausées (environ 25 %), les vomissements (environ 10 %) et l'hyperkaliémie. Ces effets indésirables sont majoritairement d'intensité légère à modérée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables répertoriées ci-dessous ont été identifiés dans des études publiées portant sur des solutions d'acides aminés ayant la même composition que LysaKare en ce qui concerne la teneur en acides aminés. Ces études ont inclus plus de 900 patients recevant plus de 2 500 doses d'arginine et de lysine pendant une PRRT comportant différents analogues radiomarqués de la somatostatine.

Les effets indésirables sont répertoriés conformément à la classification des systèmes d'organes

MedDRA et de leur fréquence. Les fréquences sont classées en catégories, comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT l'administration :
- Doser la kaliémie.
- Evaluer la fonction rénale (créatinine et clairance de la créatinine).
- Evaluer la fonction hépatique (ALAT, ASAT).
SURVEILLANCE PENDANT LE TRAITEMENT :
- Signes vitaux.
- Apparition de signes et de symptômes d'hyperkaliémie (dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleurs thoraciques et manifestations cardiaques (anomalies de conduction et arythmies cardiaques).Faire un ECG avant de laisser le patient sortir de l'hôpital.

Femme en âge de procréer

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de ce médicament chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Contraception chez les hommes et les femmes

Aucune étude chez l'animal sur la toxicité au niveau développemental n'a été menée avec LysaKare. Étant donné que LysaKare est utilisé avec le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, il convient de conseiller aux hommes et aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide. Veuillez également vous référer à la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement du RCP du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide pour obtenir des conseils supplémentaires spécifiques au traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'arginine et de lysine chez les femmes enceintes.

L'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte n'est pas appropriée. LysaKare est utilisé avec le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, qui est contre-indiqué en cas de grossesse avérée ou suspectée et lorsqu'une grossesse n'a pas été exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants. Veuillez également vous référer à la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement du RCP du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide pour des conseils supplémentaires spécifiques au traitement par le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

Aucune étude sur la fonction de reproduction animale n'a été menée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

L'arginine et la lysine étant des acides aminés naturellement présents, ils sont excrétés dans le lait maternel. Toutefois, il est peu probable qu'elles aient des effets sur les nouveau-nés/nourrissons allaités. L'allaitement doit être évité pendant le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur les effets de l'arginine et de la lysine sur la fertilité.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Aucune interaction ne devrait avoir lieu avec d'autres médicaments car il n'existe aucune information indiquant que d'autres médicaments sont ré-absorbés par le même mécanisme de réabsorption rénale.

LysaKare est indiqué dans le cadre d'une administration avec une PRRT par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide. Il doit, par conséquent, être administré exclusivement par un professionnel de santé ayant de l'expérience dans l'utilisation de la PRRT.

Posologie

Adultes

Le schéma posologique recommandé chez l'adulte consiste à perfuser une poche entière de LysaKare en même temps qu'une perfusion de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, même quand les patients ont besoin d'une réduction de la dose de la PRRT.

Antiémétiques

Il est recommandé d'administrer une pré-médication par antiémétique 30 minutes avant le début de la perfusion de LysaKare afin de diminuer l'incidence des nausées et des vomissements. En cas de nausées ou de vomissements sévères pendant la perfusion de LysaKare malgré l'administration d'un antiémétique préventif, un antiémétique d'une classe pharmacologique différente peut être administré.

Veuillez vous référer aux informations de prescription complètes de l'antiémétique pour les instructions d'administration.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données sur l'utilisation de LysaKare chez les patients âgés de 65 ans ou plus sont limitées. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale et il convient donc d'être prudent lors de la détermination de l'éligibilité en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

L'utilisation de l'arginine et de la lysine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Comme des complications cliniques liées à une surcharge de volume et une augmentation du potassium sérique peuvent survenir lors de l'utilisation de LysaKare, ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min.

LysaKare doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 50 mL/min, en raison d'un risque potentiellement accru d'hyperkaliémie transitoire chez ces patients. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min par la formule de Cockroft-Gault) ou une insuffisance rénale terminale n'ont pas été étudiés. Le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min. Le traitement par lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide chez les patients avec une clairance de la créatinine initiale < 40 mL/min (utilisant la formule de Cockcroft-Gault) n'est pas recommandé. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants rénaux avec une clairance de la créatinine initiale ≥ 40 mL/min et le rapport bénéfice/risque chez ces patients devra, par conséquent, toujours être minutieusement évalué. Le risque accru d'hyperkaliémie transitoire doit être pris en compte chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de LysaKare chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Pour obtenir une protection rénale optimale, LysaKare doit être administré en perfusion de 4 heures (250 mL/heure), commençant 30 minutes avant l'administration du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

La perfusion de LysaKare et du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide par un accès veineux séparé dans chacun des bras du patient est la méthode préférée. Cependant, si deux lignes d'accès intraveineux ne sont pas possibles à cause du faible capital veineux ou d'une préférence clinique/institutionnelle, LysaKare et le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide peuvent être perfusés par la même ligne en utilisant un perfuseur à robinet 3 voies, en tenant compte du débit et du maintien de l'accès veineux. La dose de la solution d'acides aminés ne doit pas être diminuée même si une dose réduite de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est administrée.

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

En cas de sur-hydratation ou de surcharge en solutés, l'élimination doit être favorisée par une diurèse forcée et des mictions fréquentes.

Classe pharmacothérapeutique : tous autres médicaments, médicaments détoxifiants dans un traitement antinéoplasique, Code ATC : V03AF11

Mécanisme d'action

L'arginine et la lysine subissent une filtration glomérulaire et, par compétition, interfèrent avec la résorption rénale du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, diminuant ainsi la dose de radiations administrée au rein.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité cliniques de l'arginine et la lysine se fondent sur les études publiées, dans lesquelles sont utilisées des solutions ayant la même teneur en arginine et en lysine que LysaKare.

Les toxicités observées à la suite de l'administration d'une PRRT sont directement dues à la dose de radiations absorbée par les organes. Les organes des reins jouent un rôle prépondérant dans la toxicité du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide et limitent la dose si des acides aminés ne sont pas administrés pour diminuer l'absorption et la rétention rénales.

Une étude de dosimétrie comprenant 6 patients a montré qu'une solution d'acides aminés à 2,5 % de lysine-arginine permettait de diminuer d'environ 47 % l'exposition rénale aux radiations par rapport à l'absence de traitement, sans avoir d'effet sur l'absorption du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide par la tumeur. Cette diminution de l'exposition des reins aux radiations atténue le risque de lésions rénales dues aux radiations.

D'après une publication sur la plus grande étude menée sur l'utilisation d'arginine et de lysine aux mêmes quantités que dans LysaKare, la dose moyenne absorbée par les reins, déterminée par dosimétrie par imagerie planaire, était de 20,1±4,9 Gy, soit en-dessous du seuil établi d'apparition de toxicités rénales, qui est de 23 Gy.

Une étude multicentrique ouverte de phase IV a été menée pour évaluer l'effet de LysaKare sur les concentrations sériques de potassium et caractériser le profil de sécurité. Un total de 41 patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NET) positives au récepteur de la somatostatine (SSTR) et éligibles à un traitement à l'oxodotréotide au lutécium (¹⁷⁷Lu) ont reçu LysaKare sans PRRT. Le critère d'évaluation principal était l'évaluation des taux de potassium sérique après l'administration de LysaKare à 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures. Chez les 25 patients évaluables pour l'analyse primaire, le taux moyen (SD) de potassium sérique avant l'administration était de 4,33 (0,39) mmol/L et a atteint un maximum de 4,92 (0,65) mmol/L 4 heures après l'administration, avec une variation absolue moyenne (SD) de 0,60 (0,67) mmol/L, puis est revenu progressivement autour du niveau pré-administration 24 heures après l'administration avec un taux moyen de potassium sérique de 4,40 (0,39) mmol/L et une variation absolue moyenne du potassium sérique de 0,07 (0,39) mmol/L (Figure 1). La moyenne (SD) de la variation maximale du potassium sérique était de 0,82 (0,617) mmol/L, (écart : -0,6 à 2,6 mmol/L). Le délai médian (intervalle) de la variation maximale du potassium sérique était de 4,3 heures (2 à 24 heures).

Figure 1 Profils de concentration moyenne (SD) en fonction du temps des niveaux de potassium sérique

Aucun événement indésirable grave entraînant une interruption ou un arrêt du traitement n'a été signalé au cours de cette étude. Dans l'ensemble, le profil de sécurité de LysaKare reste cohérent avec le profil de sécurité actuel tel qu'il a été présenté sur la base de la littérature et de la pratique clinique.

L'arginine et la lysine sont des acides aminés naturellement présents, qui suivent des étapes pharmacocinétiques physiologiques et des processus biochimiques après la perfusion.

Absorption

LysaKare est destiné à une utilisation intraveineuse, il est donc 100 % biodisponible.

Distribution

On observe des élévations transitoires des taux plasmatiques d'arginine et de lysine après l'administration intraveineuse, à la suite de quoi les acides aminés hautement hydrosolubles sont rapidement distribués dans les tissus et les fluides corporels.

Biotransformation

Comme d'autres acides aminés naturellement présents, l'arginine et la lysine servent de blocs de construction dans le cadre de l'anabolisme des protéines et de précurseurs pour plusieurs autres produits, dont l'oxyde nitrique, l'urée, la créatinine et l'acétyl-coenzyme A.

Élimination

L'arginine et la lysine sont rapidement distribuées. D'après une étude, dans laquelle on a perfusé 30 g d'arginine sur 30 minutes, l'élimination plasmatique des acides aminés est au moins biphasique ou triphasique et les taux reviennent à leur valeur initiale dans les 6 heures suivant l'administration. La clairance rapide initiale se fait par filtration glomérulaire dans le rein au cours des 90 premières minutes suivant la perfusion. La quantité restante d'acides aminés est éliminée par la clairance non rénale.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible sur l'utilisation de l'arginine et de la lysine à la même dose que dans LysaKare et pour la même indication.

LysaKare n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucune étude non clinique n'a été menée sur LysaKare.

Ce médicament est réservé à un usage unique.

Ne pas retirer l'unité du suremballage avant d'être prêt à utiliser le médicament.

Ne pas utiliser si le suremballage a déjà été ouvert ou est endommagé. Le suremballage est une barrière anti-humidité.

Ne pas reconnecter les poches partiellement utilisées.

LysaKare ne doit pas être dilué.

Ne pas utiliser les solutions troubles ou contenant des dépôts. Cela peut indiquer que le produit est instable ou que la solution a été contaminée.

Une fois que le contenant a été ouvert, le contenu doit être immédiatement utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution pour perfusion

Solution transparente, incolore et exempte de particules visibles pH : 5,1 à 6,1

Osmolalité : 420 à 480 mOsm/kg

Poche de perfusion fabriquée en chlorure de polyvinyle (PVC) contenant 1 000 mL de solution, emballée dans un film en polyéthylène polyamine/aluminium.

Une poche de 1 000 mL contient 25 g de chlorhydrate de L-arginine et 25 g de chlorhydrate de L-lysine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Eau pour préparations injectables