NORMOSANG 25 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 4 ampoules de 10 ml

Traitement des crises aiguës des porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, coproporphyrie héréditaire).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

·         Avant la mise en oeuvre du traitement, il est nécessaire d'authentifier la crise de porphyrie hépatique à l'aide d'une série d'arguments cliniques et biologiques :

o   anamnèse familiale ou personnelle évocatrice,

o   signes cliniques évocateurs,

o   détermination quantitative dans les urines de l'acide delta-amino-lévulinique et du porphobilinogène (de préférence aux tests de Watson-Schwarz ou de Hoesch classiques mais considérés comme peu fiables).

·         L'efficacité de Normosang est d'autant plus grande que le traitement est mis en route plus précocement par rapport au début de la crise.

·         Après l'administration de la perfusion de Normosang, les douleurs abdominales et les autres symptômes gastro-intestinaux disparaissent généralement en 2 à 4 jours. Les complications neurologiques (paralysies et troubles psychiques) sont moins sensibles au traitement.

·         Les crises porphyriques étant souvent associées à un risque de complication cardio-vasculaire et neurologique, une surveillance adaptée doit être instaurée.

·         Il est également important d'avertir les patients du risque d'aggravation ou de déclenchement des crises par le jeûne ou la prise de certains médicaments (notamment les oestrogènes, les barbituriques et les stéroïdes), car en augmentant les besoins du foie en hème, ils sont susceptibles de stimuler indirectement l'activité de l'acide delta-amino-lévulinique synthétase.

·         La solution diluée étant hypertonique, elle doit être administrée très lentement par voie intraveineuse stricte.

Pour éviter la survenue d'une irritation veineuse, la perfusion doit être administrée sur une durée d'au moins 30 minutes dans une grosse veine de l'avant-bras ou dans une veine centrale.

·         Une altération des veines périphériques a été observée lors d'administrations répétées et peut empêcher l'utilisation des veines affectées pour une perfusion ultérieure, nécessitant alors l'utilisation d'une voie veineuse centrale. De ce fait, il est recommandé de rincer la veine avec 100 mL de NaCl à 0,9 % après la perfusion.

·         Une thrombose dans la veine utilisée pour la perfusion peut éventuellement survenir après l'administration de Normosang. Quelques cas de thrombose dans les veines caves et leurs principales branches collatérales (veines iliaques et sous-clavières) ont été décrits. Le risque de thrombose des veines caves ne peut être exclu.

·         Si un cathéter intraveineux reste en place trop longtemps, l'irritation mécanique et l'irritation due au liquide d'injection peuvent causer des lésions vasculaires qui risquent de conduire à une extravasation.

·         Il convient de tester le cathéter avant d'administrer la perfusion de Normosang et de le contrôler régulièrement durant la perfusion.

·         En cas d'extravasation, une décoloration anormale de la peau peut apparaître.

·         Des cas d'augmentation de la concentration en ferritine sérique ont été rapportés après des perfusions répétées. Il est par conséquent recommandé de mesurer à intervalles de temps régulier le taux de ferritine sérique afin de surveiller le stock en fer de l'organisme. Si nécessaire, d'autres méthodes d'exploration et de mesures thérapeutiques pourront être mises en oeuvre.

·         La couleur foncée de Normosang 25 mg/mL peut donner au plasma une coloration inhabituelle.

·         Les mesures standard de prévention des infections résultant de l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain consistent à sélectionner les donneurs, dépister des marqueurs spécifiques sur chaque don, et la fabrication par étapes efficaces d'inactivation/élimination des virus. Malgré ces dispositions, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclu lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci concerne également les virus inconnus ou émergents et d'autres agents pathogènes.

·         Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus à enveloppe tels que le VIH, le VHB et le VHC.

·         A chaque administration de Normosang à un patient, il est vivement recommandé de noter le numéro du lot administré, afin de garder une traçabilité entre le produit administré et le patient.

·         Normosang contient 1 g d'éthanol (96%) par ampoule de 10 mL. Celui-ci peut-être nocif pour les patients souffrant d'atteintes hépatiques, d'alcoolisme, d'épilepsie, de lésions ou d'affections cérébrales ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. La quantité d'éthanol dans Normosang peut modifier ou augmenter les effets d'autres médicaments.

·         Normosang ne doit pas être utilisé comme traitement préventif tant que les données disponibles sont limitées et que l'administration au long cours de perfusions régulières peut augmenter le risque de surcharge en fer (voir rubrique Effets indésirables).

·         Un apport suffisant en glucides est recommandé, en plus du traitement par Normosang et des autres mesures nécessaires telles que l'élimination des facteurs déclenchants.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions au site d'injection qui surviennent en particulier si la perfusion est réalisée dans une veine trop fine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (= 1/10), fréquent (= 1/100, < 1/10), peu fréquent (= 1/1 000, < 1/100), rare (= 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Rare : Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité (telles que dermatite médicamenteuse et oedème de la langue).

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : céphalées

Affections vasculaires

Très fréquent : abord veineux difficile

Fréquence indéterminée : thrombose au site d'injection, thrombose veineuse

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : au niveau du site d'injection : phlébite, douleur, oedème

Rare : pyrexie

Fréquence indéterminée : érythème au site d'injection, prurit au site d'injection, extravasation, nécrose au site d'injection

Investigations

Peu fréquent : augmentation de la concentration en ferritine sérique

Fréquence indéterminée : augmentation de la créatinine sanguine

Une augmentation de la concentration en ferritine sérique a été rapportée après plusieurs années de traitement par perfusions répétées, ce qui pourrait indiquer une surcharge en fer (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections de la peau

Fréquence indéterminée : décoloration anormale de la peau

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Grossesse

En l'absence de données expérimentales et de données cliniques spécifiques, les risques au cours de la grossesse ne sont pas définis; cependant, il n'a pas été observé à ce jour d'effet sur les nouveau-nés de mères traitées par Normosang pendant leur grossesse.

Allaitement

Normosang n'a pas fait l'objet d'étude au cours de l'allaitement. Toutefois, dans la mesure où de nombreuses substances sont excrétées dans le lait maternel, il convient d'être attentif lors de l'administration de Normosang au cours de l'allaitement.

En raison du nombre limité de données, Normosang ne peut pas être recommandé à moins d'une nécessité absolue durant la grossesse et l'allaitement.

Au cours du traitement par Normosang, l'activité enzymatique des enzymes P450 augmente. Le métabolisme des médicaments administrés simultanément et qui sont métabolisés par les enzymes à cytochrome P450 (tels que les oestrogènes, les barbituriques, et les stéroïdes), peut augmenter lors de l'administration de Normosang entraînant ainsi une exposition systémique plus faible.

Posologie

La dose journalière recommandée est de 3 mg/kg une fois par jour pendant 4 jours, diluée dans 100 mL d'une solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon de verre et administrée en perfusion intraveineuse dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d'au moins 30 minutes, en utilisant un filtre en ligne.

La dose ne doit pas dépasser 250 mg (une ampoule) par jour.

Exceptionnellement, en cas de réponse insuffisante après la première cure de traitement, celle-ci peut être répétée sous surveillance stricte des paramètres biochimiques.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Les crises de porphyrie sont rares chez l'enfant, mais une expérience limitée dans le cadre de la tyrosinémie suggère qu'une dose journalière maximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolérée, si elle est administrée avec les mêmes précautions que chez l'adulte.

Mode d'administration

Les perfusions doivent être administrées dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d'au moins 30 minutes. Après la perfusion, la veine doit être rincée avec 100 mL de NaCl à 0,9 %. Il est recommandé de commencer par 3 à 4 injections de 10 mL de NaCl à 0,9 % en bolus, puis de perfuser le reste du sérum physiologique pendant 10 à 15 minutes.

Pour la préparation de la solution, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

3 ans

Après dilution, la solution doit être utilisée dans l'heure.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Après administration d'une forte dose, les expérimentations animales réalisées avec Normosang ont montré que le foie était l'organe cible des effets toxiques aigus. Chez le rat, une diminution de la pression artérielle a été observée à des doses 10 fois supérieures à la posologie recommandée chez l'homme. De fortes doses sont susceptibles d'entraîner des troubles de l'hémostase.

Normosang contient 4 000 mg de propylène glycol par ampoule de 10 mL. Le propylène glycol à forte dose peut entraîner des effets indésirables au niveau du système nerveux central, une acidose lactique, une toxicité rénale et hépatique, une hyperosmolarité plasmatique et des réactions d'hémolyse.

Des cas de surdosage avec Normosang ont été signalés. Par exemple, un patient, a présenté de légers vomissements, des douleurs et une sensibilité dans l'avant-bras (au site de perfusion) puis a récupéré sans incident. Un autre patient ayant reçu 10 ampoules de Normosang (2 500 mg d'hémine humaine) en une seule perfusion a développé une insuffisance hépatique fulminante. Un patient, qui avait des antécédents d'hépatite chronique, a reçu 4 ampoules de Normosang (1 000 mg d'hémine humaine) et a développé une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation. Un patient ayant reçu 12 ampoules de Normosang (3 000mg d'hémine humaine) en deux jours a présenté une hyperbilirubinémie, une anémie et une diathèse hémorragique généralisée. Ces effets ont persisté plusieurs jours après l'administration, mais l'état du patient s'est ensuite amélioré sans séquelles.

Une insuffisance rénale transitoire a également été rapportée chez un patient qui avait reçu une forte dose (1 000 mg) d'hématine, une autre forme d'hème.

Une surveillance stricte de l'hémostase, des fonctions hépatique, rénale et pancréatique devra être réalisée jusqu'à leur normalisation.

Une surveillance cardio-vasculaire (possibilité de troubles du rythme) devra également être effectuée.

Mesures thérapeutiques :

·         des perfusions d'albumine devront être administrées pour fixer l'hémine circulante libre et potentiellement réactive,

·         l'administration de charbon activé permettra d'interrompre la recirculation entéro-hépatique de l'hème,

·         l'hémodialyse est nécessaire pour éliminer le propylène glycol.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, code ATC : BO6AB.

L'arginate d'hémine s'adresse aux porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata et coproporphyrie héréditaire). Ces porphyries sont caractérisées par l'existence d'un bloc métabolique sur la voie de la biosynthèse de l'hème d'où :

1)    un déficit en hème nécessaire à la synthèse de diverses hémoprotéines,

2)    surtout l'accumulation, en amont du bloc métabolique, de précurseurs directement ou indirectement toxiques pour l'organisme.

L'administration d'hémine, en réduisant le déficit en hème, réprime par rétroaction la delta-amino-lévulinique synthétase (l'enzyme clé de la synthèse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthèse des porphyrines et des précurseurs toxiques de l'hème. Ainsi, tout en contribuant au rétablissement de taux normaux d'hémoprotéines et de pigments respiratoires, l'hème corrige les perturbations biologiques observées chez les porphyriques.

La biodisponibilité de l'arginate d'hémine étant comparable à celle de la methémalbumine qui est la forme de transport naturelle de l'hème, son efficacité se vérifie en phase de latence de la maladie comme en période de crise. Dans les deux cas mais surtout en cas de crise aiguë, les perfusions d'hémine sont susceptibles de normaliser l'excrétion urinaire d'acide delta-amino-lévulinique et de porphobilinogène, les deux principaux précurseurs dont l'accumulation est une des caractéristiques de la maladie.

Ces données sont valables à la fois pour la porphyrie aiguë intermittente et pour la porphyrie variegata.

Contrairement à des préparations galéniques plus anciennes, les perfusions d'arginate d'hémine ne provoquent aucune modification significative des paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse chez des volontaires sains. Tous ces paramètres sont restés inchangés à l'exception des concentrations en facteurs IX et X qui ont diminué de 10 à 15 % de façon transitoire.

Après une perfusion intraveineuse d'hémine (3 mg/kg), les paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± DS) observés chez des volontaires sains et des patients atteints de porphyrie sont les suivants :

C_{(o)..................................................................................................................................................................} 60,0 ± 17 µg/mL

t_½ d'élimination....................................................................................................... 10,8 ± 1,6 heures

Clairance plasmatique totale.................................................................................... 3,7 ± 1,2 mL/min

Volume de distribution....................................................................................................... 3,4 ± 0,9 l

Après des perfusions réitérées, la demi-vie de l'hème dans l'organisme augmente; elle s'élève à 18,1 heures après la 4^e perfusion.

Rien ne suggère que Normosang diminue l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée, mutagénicité, et immunogénicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Normosang étant un médicament d'origine humaine, les études non cliniques à long terme du traitement n'ont pas de sens, par conséquent les études de cancérogénèse et des fonctions de reproduction n'ont pas été réalisées.

Préparation de la solution :

Normosang, présenté en ampoules, est à diluer immédiatement dans 100 mL d'une solution de NaCl à 0,9 % dans un flacon de verre ; la quantité de produit nécessaire, calculée en fonction du poids du patient, est transférée de l'ampoule dans le flacon de verre. La dilution doit être réalisée dans un flacon de verre à cause d'une dégradation de l'hémine légèrement plus rapide dans les récipients en plastique PVC.

Ne pas préparer plus d'une ampoule par jour.

La solution doit être utilisée dans l'heure qui suit la dilution.

La solution de Normosang étant foncée y compris après dilution, il est difficile de vérifier visuellement l'absence de particules en suspension. De ce fait, l'utilisation d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre est recommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Solution à diluer pour perfusion.

Normosang est une solution à diluer pour perfusion de couleur foncée.

10 mL de solution en ampoule (verre de type I) - boîte de 4.

Hémine humaine.............................................................................................................. 25 mg/mL

Une ampoule de 10 mL contient 250 mg d'hémine humaine.

Après dilution d'une ampoule de 10 mL dans 100 mL d'une solution de NaCl à 0,9 %, la solution diluée contient 2 273 microgrammes d'hémine humaine par mL.

Excipient à effet notoire : éthanol 96 % (1 g/10 mL) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Arginine

Ethanol à 96 %

Propylèneglycol

Eau pour préparations injectables.