CEFEPIME TAMRISA 0,5 g, poudre pour solution injectable (IM-IV), boîte de 10 flacons de 500 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles au céfépime :

·         Chez l'adulte :

En traitement des bactériémies associées ou suspectées de l'être, avec une des infections listées ci-après :

o    infections respiratoires basses communautaires et pneumonies sévères,

o    infections urinaires compliquées et non compliquées,

o    épisodes fébriles chez les patients neutropéniques,

o    infections biliaires.

·         Chez le nourrisson de plus de deux mois et l'enfant :

o    épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la durée prévisible de neutropénie est courte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ou à d'autres céphalosporines (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ou à d'autres bêta-lactamines (par exemple pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

Réactions d'hypersensibilité

Comme avec tous les agents antibactériens bêta-lactamines, des réactions graves et parfois fatales d'hypersensibilité ont été rapportées.

Avant de commencer un traitement par céfépime, une enquête minutieuse doit être faite pour déterminer si le patient a eu des réactions d'hypersensibilité au céfépime, à des bêta-lactamines ou à d'autres médicaments.

Le céfépime doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de diathèse allergique. Le patient doit être soigneusement surveillé au cours de la première administration. Si une réaction allergique se produit, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Des réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter de l'épinéphrine et d'autres traitements complémentaires.

Activité antibactérienne du céfépime

En raison du spectre d'activité bactérienne relativement limité du céfépime, il ne convient pas pour le traitement de certains types d'infections, sauf si l'agent pathogène est déjà documenté et est connu pour être sensible ou s'il y a une très forte suspicion que le traitement de l'agent pathogène serait approprié avec le céfépime (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints de troubles rénaux (clairance de la créatinine = 50 ml/min), ou d'autres troubles susceptibles d'altérer la fonction rénale, la posologie du céfépime doit être ajustée afin de compenser le ralentissement de l'élimination rénale. Comme des concentrations sériques élevées et prolongées d'antibiotiques peuvent être observées à la dose usuelle chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'autres maladies pouvant compromettre la fonction rénale, la dose d'entretien de céfépime doit être diminuée chez ces patients. La dose à utiliser ensuite doit être basée sur le degré d'insuffisance rénale, la sévérité de l'infection et la sensibilité des germes responsables (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Pendant la phase de post-commercialisation, les effets indésirables graves suivants ont été rapportés : encéphalopathie réversible (trouble de conscience avec confusion mentale, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies, convulsions (y compris mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voir rubrique Effets indésirables). La plupart de ces cas se sont produits chez des patients insuffisants rénaux qui recevaient des doses de céfépime dépassant les doses recommandées. En règle générale, les symptômes de neurotoxicité ont disparu à l'arrêt du céfépime et/ou après une hémodialyse, mais l'issue a parfois été fatale.

Interférence avec des tests sérologiques

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez les patients traités par céfépime deux fois par jour.

Les céphalosporines peuvent produire une réaction faussement positive pour la recherche du glucose dans les urines avec des tests de réduction de cuivre (la solution de Benedict ou de Fehling ou à des comprimés Clinitest), mais pas avec les tests à base d'enzymes (glucose oxydase) pour la glycosurie. Ainsi pour la recherche d'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxydase doivent être de préférence utilisées.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec presque tous les agents antibactériens, dont le céfépime, et leur gravité peut aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée suite à une antibiothérapie. Un recueil soigneux des antécédents médicaux est indispensable car une DCAD peut survenir plus de deux mois après l'administration des agents antibactériens. Si une DACD est suspectée ou confirmée, l'antibiothérapie en cours non dirigée contre C. difficile doit être arrêtée. Une antibiothérapie spécifique appropriée doit être mise en route. Dans ces cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale doit être absolument évitée.

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association de céfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou avec des diurétiques puissants.

Comme d'autres antibiotiques, le céfépime peut induire une croissance excessive de germes non sensibles. En cas de surinfection en cours de traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Sujets âgés

Sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient 65 ans ou plus et 16 % avaient 75 ans ou plus. La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets âgés aux fonctions rénales normales, aux doses usuelles, l'efficacité et la tolérance ont été comparables aux autres sujets. Aucune adaptation posologique n'est à envisager. On a simplement observé une petite augmentation de la demi-vie d'élimination et une diminution de la clairance rénale par rapport aux patients plus jeunes.

Mais, la fonction rénale se dégradant avec l'âge, la posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale du patient (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

On sait que le céfépime est principalement excrété par voie rénale et le risque de réaction toxique à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les patients âgés étant plus enclins à souffrir d'insuffisance rénale, il convient d'être prudent dans le choix de la dose et la fonction rénale doit être surveillée (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). Des effets indésirables graves, à type d'encéphalopathie réversible (troubles de conscience avec confusion mentale, hallucinations, stupeur et coma), de myoclonies, de crise épileptique (y compris état de mal épileptique non convulsif) et/ou d'insuffisance rénale se sont produits chez des patients âgés atteints d'insuffisance rénale recevant la dose usuelle de céfépime (voir rubrique Effets indésirables).

Le tableau ci-après présente tous les effets indésirables collectés à partir des études cliniques et des signalements d'effets indésirables après commercialisation. Les évènements indésirables sont listés par classe de système d'organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel) ainsi que par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (= 1/10), fréquent (= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (= 1/1000 à = 1/100), rare (= 1/10000 à = 1/1000), très rare (= 1/10000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

^a Effets indésirables généralement jugés imputables à d'autres substances de la même classe.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du céfépime est le même chez les nouveau-nés et les enfants que chez les adultes. L'effet indésirable du céfépime le plus fréquemment rapporté lors des essais cliniques a été l'éruption cutanée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Avant de commencer un traitement par céfépime, une enquête minutieuse doit être faite pour déterminer si le patient a eu des réactions d'hypersensibilité au céfépime, à des bêta-lactamines ou à d'autres médicaments.
INTERFERENCE AVEC LES EXAMENS DE LABORATOIRE :
- Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez 18.7% des patients traités par céfépime deux fois par jour.
- Une réaction faussement positive pouvant se produire lors de la recherche d'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxydase doivent être de préférence utilisées.

Grossesse

Des études de reproduction chez la souris, le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommages sur le foetus, mais aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte. Les études de la reproduction chez l'animal ne permettant pas toujours de prédire la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si ceci est absolument nécessaire.

Allaitement

Le passage du céfépime dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. Il convient toutefois d'être prudent en cas d'administration de céfépime à une femme qui allaite. En cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson, interrompre l'allaitement (ou le médicament).

Fertilité

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du céfépime concernant la fertilité humaine.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peut interférer avec l'action des antibiotiques bêta-lactamines.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Posologie

·         Sujets aux fonctions rénales normales

Chez l'adulte

Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sont les suivantes :

*La posologie de 2 g, 3 fois par jour a été administrée uniquement en monothérapie.

Population pédiatrique

Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant : 50 mg/kg IV, 3 fois par jour. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation du céfépime en monothérapie.

·         Sujets insuffisants rénaux

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtration glomérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtration glomérulaire < 50 ml/mn), la posologie devra être adaptée pour compenser un plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devra être estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal, sont décrits dans le tableau ci-après :

*Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance de dialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation de Cockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance à la créatinine. La CRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale :

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients de sexe féminin, la clairance à la créatinine est équivalente à 0,85 fois la Cl.Cr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patients doivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg les jours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de la dialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesure du possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à la même heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, le céfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets aux fonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Mode d'administration

Le céfépime peut être administré par voie intraveineuse (IV) (0,5 g; 1 g; 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes, ou par voie intramusculaire profonde (IM) (0,5 g et 1 g) (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

3 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 18 heures à 25°C et 7 jours à une température comprise entre 2 et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

A conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

En cas de surdosage important, surtout chez les patients dont la fonction rénale est altérée, l'hémodialyse facilitera l'élimination du céfépime de l'organisme ; la dialyse péritonéale n'a aucun intérêt. Un surdosage accidentel a été observé lorsque des doses importantes ont été administrées à des patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration). Le surdosage peut se manifester par une encéphalopathie (trouble de conscience avec confusion mentale, hallucinations, stupeur et coma), des myoclonies et des convulsions (voir rubrique Effets indésirables).

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, code ATC : J01DE01.

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des céphalosporines de quatrième génération.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S = 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S = 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

La pharmacocinétique du céfépime est linéaire dans l'intervalle de dose 250 mg - 2 g (IV) et 500 mg - 2 g (IM). Elle ne varie pas au cours de la durée du traitement.

Absorption

Après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Distribution

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez l'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dose de 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de 500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant :

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiques sont décrites dans le tableau suivant :

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquides biologiques

*Urines prélevées dans l'intervalle 0 - 4 hr après administration.

**Plasma prélevé 4 hr après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle de doses 250 mg - 2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures en moyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujets recevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de 9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % et est indépendante de la concentration sérique en céfépime. La demi-vie d'élimination est prolongée chez l'insuffisant rénal.

Biotransformation

Le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé en N-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à 7 % de la dose administrée.

Élimination

La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquement exclusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire. 85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, les concentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heures dans le plasma et 16 heures dans les urines.

La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12 - 16 heures après l'injection est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g par voie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et 28,8 µg/ml dans l'intervalle 12 - 24 heures.

Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

Sujet âgé

La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager.

Nourrisson de plus de 2 mois/enfant

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de 2 mois ou l'enfant.

Insuffisant hépatique

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisant hépatique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation de posologie n'est pas nécessaire.

Insuffisant rénal

Les études menées chez des sujets présentant des degrés variés d'insuffisance rénale ont démontré un allongement significatif de la durée de demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairance individuelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La demi-vie moyenne d'élimination chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire continue) est de 13 - 17 heures.

Les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Cependant, les éventuels effets indésirables à type de troubles de l'état de conscience, de vertiges, d'état confusionnel ou d'hallucinations peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Surdosage).

Sans objet.

Administration intraveineuse

Le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparation injectable ou tout autre solvant compatible (voir paragraphe compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuvent être administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou par l'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans le liquide de perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Administration intramusculaire :

Reconstituer 500 mg de céfépime avec de l'eau pour préparation injectable ou une solution de chlorhydrate de lidocaïne dosée à 0,5 % ou 1 %.

Compatibilité

Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants : Chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans glucose 5 %), glucose 5 ou 10 %, liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %).

Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autres antibiotiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la même perfusion ni le même site d'injection.

Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluer vers une coloration jaune-ambrée ne correspondant pas à une perte d'activité.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Poudre pour solution injectable.

Poudre en flacon en verre (de type II) fermé par un bouchon (chlorobutyl) serti par une capsule (aluminium) de type flipp-off.

Boîte de 1, 5, 10, 20, 25, 50 ou 100 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Céfépime............................................................................................................................. 0,500 g

Sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

L-arginine.