ANSATIPINE 150 mg, gélule, boîte de 90

· Traitement préventif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex (MAC) chez les sujets infectés par le virus VIH et présentant un taux de CD4 inférieur à 100/mm3.

· Traitement curatif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex (MAC) chez les sujets infectés par le virus VIH dans le cadre d'une polychimiothérapie.

· Traitement de la tuberculose multirésistante en particulier à la rifampicine.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ou aux rifamycines ;

· Insuffisance rénale ;

· Utilisation concomitante de saquinavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Mises en gardes spéciales

Il est recommandé avant la mise sous traitement prophylactique des infections à M.A.C. par la rifabutine de s'assurer que le patient ne relève pas d'un traitement curatif d'une mycobactériose atypique ou d'une tuberculose et avant la mise sous traitement curatif des infections à M.A.C. par la rifabutine que le patient ne relève pas d'un traitement curatif d'une tuberculose. En effet, il n'a pas été démontré que l'utilisation de la rifabutine apporte un bénéfice par rapport à la rifampicine dans la tuberculose commune en première intention.

Précautions d'emploi

Une surveillance régulière de la numération des plaquettes, de l'hémogramme, et des fonctions hépatiques est nécessaire au cours du traitement.

Des cas de réactions d'hypersensibilité systémique sévères, tels que des syndromes d'hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash with Eosinophilia and SystemicSymptoms »), ont été observés sous Ansatipine (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance particulière des patients est nécessaire pour détecter l'apparition de signes et/ou de symptômes de telles réactions cutanées sévères. Si ces symptômes surviennent, des mesures adaptées doivent être mises en place et le traitement par rifabutine doit être interrompu et ne pas être réintroduit.

Insuffisance hépatique:

Une insuffisance hépatique modérée ne justifie pas une réduction de la dose administrée. Cependant, une diminution de la dose de rifabutine devra être réalisée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Associations médicamenteuses:

Etant donné la possibilité d'apparition d'uvéite, les patients doivent être suivis régulièrement lorsque la rifabutine est administrée en association avec la clarithromycine (ou avec d'autres macrolides), le fluconazole (ou médicaments apparentés), l'indinavir ou le nelfinavir.

Lorsque la rifabutine est donnée en association avec la clarithromycine, sa posologie doit être réduite à 300 mg/jour.

En cas d'apparition d'uvéite, le patient doit être adressé à un ophtalmologiste et, si nécessaire, le traitement par la rifabutine interrompu (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

L'effet indésirable rapporté le plus grave est le syndrome DRESS.

Le tableau ci-dessous établit la liste des événements indésirables rapportés avec l'Ansatipine.

Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 to < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Elles ont été calculées avec les données post-marketing du produit.

*Les effets indésirables mentionnés dans le tableau suivis d'un astérisque ont été observés lors de l'association à d'autres antituberculeux.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les neutropénies rapportées ont nécessité l'arrêt du traitement chez 2 % des patients traités.

Les uvéites rapportés sous Ansatipine sont réversibles et d'intensité modérée à sévère. Leur risque d'apparition est très faible lorsque la rifabutine est utilisée à la dose de 300 mg/j, en monothérapie, pour la prévention des infections à MAC, mais il augmente lorsque la rifabutine est administrée à dose plus élevée en association avec la clarithromycine (ou d'autres macrolides). Le rôle éventuel du fluconazole (ou des médicaments apparentés) dans l'augmentation de ce risque n'a pas encore été établi. Aucun cas n'a été rapporté chez les patients traités par Ansatipine (150 à 600 mg/j) en association avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose pulmonaire.

Ansatipine peut colorer en rouge-orange les urines, selles, peau et sécrétions (salive, sueur, larmes). Il y a un risque de coloration définitive des lentilles de contact souples.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

ARRETER IMMEDIATEMENT le traitement et CONSULTER LE MEDECIN en cas d'éruption cutanée, fièvre, atteinte de l'état général, augmentation de la taille des ganglions, trouble du fonctionnement du foie, quantité excessive de certains globules blancs dans le sang.
RISQUE DE COLORATION en rouge-orange des urines, des selles, de la peau et des sécrétions (dont les larmes avec un risque de coloration définitive des lentilles de contact souples).

Aucune information n'est actuellement disponible concernant le passage de la rifabutine à travers la barrière placentaire ou dans le lait maternel. Des travaux expérimentaux chez le rat ont montré qu'il n'y avait aucun taux décelable de la rifabutine dans le liquide amniotique et seulement des traces chez le foetus.

Par mesure de prudence, il est recommandé de ne pas prescrire Ansatipine chez la femme enceinte et chez la femme allaitante à moins que le bénéfice thérapeutique apparaisse supérieur au risque encouru.

De par un effet inducteur enzymatique, la rifabutine peut accélérer le métabolisme des médicaments, principalement ceux dont le métabolisme implique la sous-famille du cytochrome P450 3A.

Associations contre-indiquées

+ Saquinavir :

risque de baisse de l'efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Associations déconseillées

+ Estroprogestatifs et progestatifs (utilisés comme contraceptifs) :

une autre méthode de contraception doit être envisagée.

+ Ritonavir :

risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d'autre part.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Indinavir :

risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d'autre part. Durant l'association, diminuer la posologie de la rifabutine lorsqu'elle est administrée à titre prophylactique.

+ Nelfinavir :

risque de baisse de l'efficacité de l'antiprotéase d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine d'autre part. Durant l'association, diminuer la posologie de la rifabutine lorsqu'elle est administrée à titre prophylactique.

+ Clarithromycine :

risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif.

+ Méthadone :

diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique.

Associations à prendre en compte

+ Ethambutol, théophylline, sulfamides, pyrazinamide:

le métabolisme de chacun de ces produits ne faisant pas, ou peu, intervenir le cytochrome P 450, notamment la sous-famille 3A, une interaction avec la rifabutine est peu probable.

+ Zalcitabine (d.d.C) :

éliminée en grande partie dans l'urine sous forme inchangée, il est probable que la rifabutine ne donne pas d'interaction pharmacocinétique avec la d.d.C.

+ Zidovudine, didanosine (d.d.I), isoniazide, fluconazole :

Bien que des études pharmacocinétiques aient montré que la rifabutine réduisait les concentrations plasmatiques de la zidovudine (AZT) lorsque les deux produits étaient associés, une importante étude clinique contrôlée a montré que cet effet n'avait pas d'implication sur le plan clinique. Des études cliniques ont également montré qu'Ansatipine n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine (d.d.I.), de l'isoniazide et du fluconazole.

Cependant, le fluconazole augmente les taux plasmatiques de la rifabutine. Les conséquences cliniques de cette augmentation n'étant pas évaluées, cette association doit faire l'objet d'une précaution d'emploi.

La zidovudine et la didanosine n'ont, quant à elles, pas montré d'influence sur les paramètres pharmacocinétiques de la rifabutine.

Posologie

Adultes :

Les doses recommandées chez l'adulte sont:

Traitement préventif

1) Traitement préventif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex chez les sujets infectés par le virus VIH :

2 gélules à 150 mg, soit 300 mg de rifabutine par jour en une prise.

Ce traitement doit être continu. Mais, en cas de survenue d'une mycobactériose, un traitement curatif est nécessaire.

La posologie de la rifabutine doit être réduite à 150 mg/j, lorsqu'elle est donnée en prophylaxie, et en association avec l'indinavir.

La posologie de la rifabutine doit être réduite à 150 mg/j, lorsqu'elle est donnée en prophylaxie, et en association avec le nelfinavir.

Traitement curatif

Dans tous les cas, Ansatipine sera prescrite dans le cadre d'une polythérapie antimycobactérienne.

2) Traitement curatif des infections à mycobactéries dues à M. avium complex chez les sujets infectés par le virus VIH:

4 gélules, soit 600 mg de rifabutine par jour pour les sujets pesant plus de 50 kg et 3 gélules, soit 450 mg de rifabutine par jour pour les sujets pesant moins de 50 kg au moins pendant 6 mois après négativation des dernières cultures.

En cas d'association avec la clarithromycine, se reporter au chapitre "Mise en garde et Précautions particulières d'emploi ".

3) Traitement de la tuberculose multi-résistante:

La posologie optimale n'est pas définitivement établie. Elle semble être au moins de 450 mg/24 heures et probablement de 600 mg/24 heures.

Sujets âgés :

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

L'utilisation de la rifabutine n'est pas recommandée étant donné l'absence d'études réalisées chez l'enfant.

Mode d'administration

Administration par voie orale en prise unique.

Il n'est pas nécessaire de tenir compte de l'horaire de la prise d'aliments.

2 ans.

A conserver à une température inférieure à 25°C.

Sans objet.

En cas de surdosage, on procédera aux mesures habituelles d'élimination des produits ingérés associées à un traitement symptomatique et à une surveillance en service spécialisé.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOBACTERIENS - ANTIBIOTIQUES, code ATC : J04AB04.

Antibiotique de la famille des rifamycines. La rifabutine est active sur les bacilles acido-alcoolo résistants y compris les mycobactéries multirésistantes ainsi que les mycobactéries atypiques. Aux doses thérapeutiques recommandées, la rifabutine a un effet bactériostatique.

La rifabutine agit en inhibant l'ARN-polymérase ADN-dépendante, elle aurait également une action inhibitrice sur la synthèse de l'ADN bactérien.

In vitro : les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la rifabutine sur M. tuberculosis sont :

· pour les souches sensibles à la rifampicine comprises entre 0,03 et 0,06 µg/ml en milieu 7H11

· pour les souches résistantes à la rifampicine comprises entre 0,25 et 16 µg/ml.

La concentration minimale bactéricide (CMB) est 4 fois plus élevée que la CMI. La résistance croisée avec la rifampicine est incomplète, au moins 1/3 des souches de M. tuberculosis résistantes à la rifampicine étant sensibles à la rifabutine.

La rifabutine est active sur les mycobactéries atypiques telles que M. fortuitum, M. xenopi, M. kansasii, M. avium-intracellulare (MAI), avec notamment pour MAI des valeurs de CMI comprises entre 1 et 2 µg/ml.

Absorption

Chez l'homme, après administration orale, la rifabutine est rapidement absorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 4 heures. La pharmacocinétique de la rifabutine est linéaire après prise unique de 300 mg, 450 mg ou 600 mg chez des volontaires sains. La concentration maximale est de 0,375 µg/ml, 0,568 µg/ml et 0,724 µg/ml respectivement pour les doses 300 mg, 450 mg et 600 mg.

Les taux plasmatiques de rifabutine se maintiennent au-dessus des CMI pour M. tuberculosis pendant environ 30 heures.

La prise simultanée de nourriture diminue plus la vitesse que la valeur totale de l'absorption de la rifabutine.

Liaison aux protéines

La rifabutine est très liée aux protéines plasmatiques: aux concentrations de 0,1 à 10 µg/ml, le pourcentage de rifabutine liée in vitro est de 91 à 94 %.

Distribution

Chez l'animal, la rifabutine diffuse bien dans tous les organes à l'exception du cerveau.

Chez l'homme, les concentrations pulmonaires sont 5 à 10 fois supérieures aux taux plasmatiques et ce jusqu'à 24 heures au moins après administration. La pénétration intracellulaire de la rifabutine est très importante : le rapport concentration intracellulaire/extra-cellulaire varie d'un facteur 9 dans les neutrophiles, à 15 dans les monocytes.

Élimination

Chez l'homme, la rifabutine et ses métabolites sont éliminés majoritairement par voie urinaire. La demi-vie d'élimination (t½ β) de la rifabutine est de 35 à 40 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques de la rifabutine ne sont pas modifiés de façon significative chez les sujets âgés et chez les sujets atteints de troubles hépatiques modérés.

Sans objet.

Non renseignée.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Gélule.

Gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boite de 90 gélules.

Rifabutine............................................................................................................................ 150 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Cellulose microcristalline, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium, gel de silice.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).