ROTOP-NanoHSA 0,5 mg, trousse pour préparation radiopharmaceutique, trousse pour préparation radiopharmaceutique de 5 flacons de 5 ml

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement. Après radiomarquage à l'aide d'une solution de pertechnétate de sodium (^99mTc), les nanoparticules colloïdales d'albumine technétiées sont utilisées pour :

Administration sous-cutanée :

· Lymphoscintigraphie pour la visualisation du système lymphatique et pour le diagnostic différentiel entre une obstruction veineuse ou lymphatique.

· Détection des ganglions sentinelles dans :

o le mélanome malin,

o le cancer du sein.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

· En particulier, l'utilisation de nanoparticules colloïdales d'albumine humaine-^99mTc est contre-indiquée chez les personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité aux produits contenant de l'albumine humaine.

· Chez les patients présentant une obstruction complète du système lymphatique, la scintigraphie des ganglions lymphatiques est déconseillée en raison du risque de radionécrose au site d'injection.

· Grossesse.

Risque de réactions d'hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

En cas de survenue de réactions d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l'administration du produit doit être immédiatement interrompue et  un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires (notamment une sonde d'intubation endotrachéale et du matériel de ventilation).

Justification du rapport bénéfice/risque individuel

Chez chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit se justifier sur la base du bénéfice attendu. L'activité administrée doit dans tous les cas être déterminée en limitant autant que possible la dose de radiation résultante tout en permettant d'obtenir les informations diagnostiques souhaitées.

L'administration d'un radioélément à une femme enceinte implique également une irradiation du foetus. Un examen de ce type ne doit être réalisé chez une femme enceinte ou allaitante qu'en cas de nécessité absolue, si le bénéfice probable excède largement les risques encourus par la mère et le foetus.

Population pédiatrique

Pour des informations relatives à l'usage pédiatrique ou chez les adolescents, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Remarques additionnelles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges  de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclu.. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents pathogènes.

Aucun cas de contamination virale par l'albumine fabriquée conformément aux spécifications de la Pharmacopée Européenne et selon des procédés établis n'a été rapporté.

Mises en garde concernant les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, et est considéré pratiquement « sans sodium ».

Au cours de l'évaluation des effets indésirables, les données suivantes de fréquence servent de référence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Très rare :

· réactions d'hypersensibilité légères et temporaires, pouvant se manifester par les symptômes suivants.

Au site d'administration / sur la peau

· réactions locales, éruption cutanée, démangeaisons.

Affections du système immunitaire

· vertige, hypotension.

Autres affections

L'exposition aux rayonnements ionisants est liée à l'induction de cancers et au développement d'anomalies congénitales. La dose efficace en cas d'administration sous-cutanée de l'activité maximale recommandée (200 MBq) étant de 0,8 mSv, la probabilité de survenue de ces effets indésirables est considérée comme faible.

Lorsqu'un produit radiopharmaceutique contenant une protéine, tel que le ^99mTc-ROTOP-NanoHSA, est administré à un patient, des réactions d'hypersensibilité peuvent se développer.

Pour une discussion du risque lié aux agents transmissibles, voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

ALLAITEMENT : Si l'administration est considérée comme absolument nécessaire, l'allaitement doit être interrompu pendant13 heures après administration et le lait tiré doit être éliminé.

Femmes en âge d'avoir des enfants

Quand l'administration d'un radiopharmaceutique est prévue chez une femme en âge d'avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute quant à une éventuelle grossesse (en cas d'aménorrhée, de cycles très irréguliers, etc.), d'autres techniques n'impliquant pas l'emploi de radiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

Grossesse

L'administration d'un radioélément à une femme enceinte implique également une irradiation du foetus. Un examen de ce type ne doit être réalisé chez une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue, si le bénéfice probable excède largement le risque encouru par la mère et le foetus.

L'administration sous-cutanée de nanoparticules colloïdales d'albumine marquée au ^99mTc pour la lymphoscintigraphie est strictement contre-indiquée en cas de grossesse, en raison de l'accumulation potentielle dans les ganglions lymphatiques pelviens.

Allaitement

Avant l'administration de radiopharmaceutiques à une femme qui allaite, il est nécessaire d'envisager la possibilité de retarder l'examen après la fin de l'allaitement ou de se demander si le radiopharmaceutique choisi est le plus approprié en terme de passage de radioactivité dans le lait maternel.

Si l'administration est considérée comme nécessaire, l'allaitement doit être interrompu pendant 13 heures après administration et le lait tiré doit être éliminé.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible.

Les produits de contraste iodés utilisés pour la lymphangiographie peuvent interférer avec la scintigraphie des ganglions lymphatiques à l'aide de nanoparticules colloïdales d'albumine marquées au ^99mTc.

Posologie

Adultes

Administration sous-cutanée :

Lymphoscintigraphie par injection(s) sous-cutanée(s) unique ou multiples :

18,5 - 110 MBq par site d'injection. L'activité utilisée dépend de la région anatomique à étudier et du délai entre l'injection du produit et l'acquisition des images. Le volume injecté ne doit pas dépasser 0,2 à 0,3 ml par dépôt. Un volume supérieur à 0,5 ml par dépôt ne doit être utilisé en aucun cas.

Le médicament est administré par voie sous-cutanée après avoir exclu une effraction vasculaire en aspirant à la seringue.

Détection des ganglions sentinelles :

· Mélanome malin : L'activité recommandée varie de 10 à 110 MBq pour une injection intradermique du radiocolloïde, répartie en 2 à 4 dépôts autour de la tumeur ou de la cicatrice. L'activité totale à injecter doit être ajustée en fonction de l'heure et de la durée prévue de la biopsie des ganglions sentinelles.

· Cancer du sein : ROTOP-NanoHSA 0,5 mg peut être administré par injection intradermique, sous-dermique ou périaréolaire en présence d'une tumeur superficielle (lésions palpables) ; une injection intratumorale ou péritumorale interstitielle doit être effectuée dans le cas des tumeurs profondes (lésions non palpables).

L'activité totale varie entre 5 et 200 MBq en fonction du temps écoulé entre la scintigraphie et l'intervention chirurgicale.

Il est recommandé de réaliser une seule injection dans un petit volume (0,2 ml).

Des injections multiples ou des activités supérieures peuvent être utilisées dans certaines circonstances / conditions, en fonction de la sensibilité des sondes de détection.

Utilisation chez l'insuffisant hépatique ou rénal

Aucune adaptation d'activité n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Chez l'enfant et l'adolescent, il convient de considérer avec prudence la nécessité d'une lymphoscintigraphie sur la base des besoins cliniques et après évaluation du rapport bénéfice/risque dans ce groupe de patients. L'activité utilisée chez l'enfant doit être calculée en fonction de l'activité recommandée pour les adultes, ajustée selon la masse corporelle et la surface corporelle. Cependant, le groupe d'étude pédiatrique de l'Association Européenne de médecine nucléaire (EANM) recommande de calculer l'activité à injecter chez l'enfant comme une fraction de celle utilisée chez l'adulte, obtenue par application des coefficients ci-dessous en fonction de la masse corporelle

Pour administration chez l'enfant, le produit peut être dilué jusqu'au 1/50^ème avec une solution de sérum physiologique pour injection.

Mode d'administration

Ce médicament doit être reconstitué avant d'être administré au patient. Pour les instructions concernant la reconstitution du produit avant administration, voir la rubrique Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques.

Ce produit n'est pas prévu pour une administration régulière ou continue.

Agiter la suspension marquée pour injection (nanoparticules colloïdales d'albumine humaine ^99mTc) immédiatement avant de prélever dans le flacon l'activité prévue pour le patient. Retourner la seringue plusieurs fois avant l'injection.

Acquisition des images

· Lymphoscintigraphie conventionnelle : le médicament est administré par voie sous-cutanée après avoir exclu une effraction vasculaire en aspirant à la seringue. Lors de l'examen des membres inférieurs, des images dynamiques sont acquises immédiatement après l'injection et des images statiques sont acquises 30 à 60 minutes plus tard. Pour l'examen des ganglions parasternaux, il peut être nécessaire d'effectuer des injections répétées et d'acquérir plusieurs images.

· Détection des ganglions sentinelles :

o Mélanome malin : Les images de lymphoscintigraphie sont acquises immédiatement après l'injection et à intervalles réguliers jusqu'à l'identification du ganglion sentinelle.

o Cancer du sein : Les images de scintigraphie du sein et de la région axillaire peuvent être acquises 15-30 min et 3 heures après l'injection.

Pour la préparation du patient, voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

18 mois.

Après radiomarquage: 6 heures. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C après radiomarquage.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du produit après radiomarquage, voir rubrique Durée de conservation.

Conserver le produit dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément à la réglementation nationale sur les matériaux radioactifs.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans les rubriques Précautions particulières d'élimination et de manipulation et 12.

En cas d'administration d'une activité excessive de nanoparticules colloïdales d'albumine humaine marquées au ^99mTc, il n'est  pas possible de diminuer l'exposition des tissus aux rayonnements, car le produit n'est pratiquement pas éliminés par l'urine ou les fèces.

Groupe pharmacothérapeutique : Nanocolloïde marqué au technétium (^99mTc) (code ATC : V09DB01)

Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées pour les examens de diagnostic, les particules colloïdales d'albumine humaine marquées au technétium-99m paraissent n'avoir aucune activité pharmacodynamique.

Propriétés physiques du radionucléide utilisé pour le marquage

Le technétium-(^99mTc) est produit à l'aide d'un générateur de radionucléides ⁹⁹Mo/^99mTc et décroît en technétium-99 en émettant des rayons gamma (énergie de 141 keV) avec une demi-vie physique de 6,02 heures. Le technétium-99 est considéré stable en raison de sa longue demi-vie (2,13 x 10⁵ ans).

Exposition aux rayonnements

L'estimation de la dose efficace est fondée sur la méthode MIRD.

Les doses de radiation absorbées par un patient pesant 70 kg après injection sous-cutanée de nanoparticules colloïdales d'albumine humaine marquées au ^99mTc sont les suivantes :

Après administration sous-cutanée de 110 MBq à un patient pesant 70 kg, la dose efficace est de 0,44 mSv.

ROTOP-NanoHSA 0,5 mg est un nanocolloïde de sérum albumine humaine. Au moins 95 % des particules ont une taille inférieure à 80 nm (déterminée par filtration).

Après injection sous-cutanée dans du tissu conjonctif, 30 à 40 % des particules colloïdales d'albumine marquées au technétium-99m administrées (d'une taille de moins de 100 nm) sont filtrées dans les capillaires lymphatiques dont la fonction principale est de drainer les protéines du liquide interstitiel vers le sang. Les particules colloïdales d'albumine marquées au technétium-99m sont alors transportés à travers les vaisseaux lymphatiques vers les ganglions lymphatiques régionaux et les principaux troncs lymphatiques, pour être finalement concentrés dans les cellules réticulaires des ganglions lymphatiques fonctionnels. Une partie du produit administré est phagocytée par des histiocytes au site d'injection. Une autre partie passe dans la circulation sanguine et est essentiellement accumulée dans le système réticulo-endothélial (SRE) du foie, de la rate et de la moelle osseuse; des traces du produit injecté sont éliminées par les reins.

Ce produit n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucune mortalité ni aucune altération pathologique macroscopique à la nécropsie n'ont été observées après injection intraveineuse d'une dose de 800 mg ou de 950 mg respectivement chez le rat ou la souris. Aucune réaction locale n'a été observée chez la souris ou le rat après l'injection sous-cutanée de 1 g de particules colloïdales d'albumine reconstituées dans une solution injectable de sérum physiologique par kg de poids corporel.

Ces doses correspondent au contenu de 50 flacons par kg de poids corporel, ce qui représente une dose 3 500 fois plus élevées que la dose maximale utilisée chez l'homme.

Les études, à long terme sur le potentiel mutagène et cancérogène n'ont pas été effectuées.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'est disponible à ce jour.

Mises en garde générales

Après marquage de ROTOP-NanoHSA 0,5 mg, suivre les mesures de radioprotection applicables aux produits radiopharmaceutiques.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans les services compétents. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou aux autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d'asepsie doivent être prises.

Le contenu du flacon est destiné à être utilisé uniquement pour la préparation de particules colloïdales d'albumine marquées au ^99mTc et ne doit pas être administré directement au patient sans avoir été d'abord soumis à la procédure de radiomarquage.

Pour les instructions sur la préparation extemporanée du médicament avant l'administration, voir la rubrique Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques.

Si l'intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé. Le contenu de la trousse avant le radiomarquage n'est pas radioactif. Cependant, après ajout de la solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium, Pharmacopée européenne, la préparation finale doit être maintenue dans un blindage approprié. L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les excrétions du patient. Par conséquent, il convient de respecter toutes les mesures de radioprotection requises par les réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Le contenu de la trousse avant le radiomarquage n'est pas radioactif. Cependant, après ajout de la solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium, Pharmacopée européenne, la préparation finale doit être maintenue dans un blindage approprié.

ROTOP-NanoHSA 0,5 mg marqué au ^99mTc doit être utilisé dans les six (6) heures après radiomarquage.

Si l'intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Ce produit n'est pas prévu pour une administration régulière ou continue.

Mode de préparation

ROTOP-NanoHSA 0,5 mg ne contient aucun conservateur.

La préparation doit être effectuée en respectant les précautions appropriées d'asepsie et de radioprotection.

La formation de nanoparticules colloïdales d'albumine humaine marquées au ^99mTc dépend de la présence d'une quantité suffisante d'étain à l'état réduit. La qualité de la préparation peut être compromise en cas d'oxydation. L'introduction d'air doit donc être strictement évitée.

L'activité spécifique des nanoparticules colloïdales d'albumine humaine marquées au ^99mTc doit être aussi élevée que possible, car seule une faible fraction de l'activité (1 à 2 %) est captée par les ganglions lymphatiques après administration sous-cutanée. Par conséquent, il est recommandé d'utiliser une solution de pertechnétate (^99mTc) de sodium fraîchement éluée du générateur pour le marquage. Le marquage doit être effectué avec l'activité la plus élevée possible, peu de temps avant l'administration.

Pour une administration chez l'enfant, le produit marqué peut être dilué jusqu'au 1/50^ème avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%.

Procédure de radiomarquage / préparation de la suspension  injectable

1.    Placer le flacon dans un conteneur blindé approprié.

2.    Au moyen d'une seringue stérile, introduire dans le flacon 1 à 5 ml de solution de pertechnétate (^99mTc) de sodium correspondant à une activité comprise entre 185 et 5 550 MBq.

     Sans enlever l'aiguille, soustraire un volume d'azote équivalent du flacon afin de rétablir la pression atmosphérique dans celui-ci. Ne pas utiliser d'aiguille de mise à l'air.

3.    Agiter afin de dissoudre le lyophilisat en retournant le flacon plusieurs fois et laisser reposer 10 minutes à température ambiante.

4.    Agiter doucement la suspension immédiatement avant de prélever une dose du flacon. Secouer la seringue plusieurs fois avant l'injection.

Propriétés de la suspension prête à l'emploi

Volume                         1 ‑ 5 ml

Couleur                         incolore, limpide

Particules                     plus de 95 % de taille inférieure à 80 nm

Colloïde marqué            ≥ 95 %

pH                                7 à 8

Pureté radiochimique

La pureté radiochimique de la suspension injectable obtenue est déterminée par chromatographie ascendante sur couche mince.

Méthode A :

Les nanoparticules colloïdales d'albumine humaine marquées au ^99mTc restent sur la ligne de dépôt, alors que le pertechnétate-(^99mTc) libre migre au front du solvant.

La suspension injectable obtenue ne doit pas contenir plus de 5,0 % de pertechnétate-(^99mTc) libre et doit être utilisée dans les 6 heures.

Méthode B (alternative) :

Support	ITLC-SA
Solvant	Méthyléthylcétone
Distance de migration	5 cm
Durée	5 - 10 minutes

Les nanoparticules colloïdales d'albumine humaine marquées au ^99mTc restent sur la ligne de dépôt, alors que le pertechnétate-(^99mTc) libre migre au front du solvant.

La suspension injectable obtenue ne doit pas contenir plus de 5,0 % de pertechnétate-(^99mTc) libre et doit être utilisée dans les 6 heures.

Médicament soumis à prescription médicale.

Trousse pour préparation radiopharmaceutique.

Poudre lyophilisée blanche à légèrement blanche pour suspension injectable.

A radiomarquer avec une solution injectable de pertechnétate (99mTc) de sodium.

Flacon de 10 ml en verre borosilicaté (type I, Pharmacopée européenne), fermé au moyen d'un bouchon en caoutchouc synthétique et serti par une capsule en aluminium.

Présentation : 5 flacons.

Un flacon contient 0,5 mg de particules colloïdales d'albumine humaine.

Au moins 95 % des nanoparticules colloïdales d'albumine humaine marquées au ^99mTc présentent un diamètre ≤ 80 nm.

Le radionucléide n'est pas inclus dans la trousse.

Excipients à effets notoires :

Sodium : 0,009 mmol (0,2 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Chlorure stanneux dihydraté

Glucose

Poloxamère 238

Phosphate disodique dihydraté, E339

Phytate de sodium