PERINDOPRIL PHR LAB 8 mg, comprimé, boîte de 30

Hypertension artérielle

Traitement de l'hypertension artérielle.

Maladie coronaire stable

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

·         Hypersensibilité au périndopril, à l'un des excipients ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ;

·         Antécédent d'angio-oedème associé à la prise d'un IEC ;

·         Angio-oedème héréditaire ou idiopathique ;

·         2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement) ;

·         L'association de PERINDOPRIL PHR LAB à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Maladie coronaire stable

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) survient au cours du premier mois de traitement par le périndopril, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué avant de poursuivre éventuellement le traitement.

Hypotension

Les IEC induisent une diminution de la pression artérielle. Une hypotension symptomatique peut survenir dans de rares cas chez les patients présentant une hypertension sans complications et plus fréquemment chez les patients présentant une hypovolémie résultant par exemple d'un traitement diurétique, d'un régime hyposodé, d'une dialyse, d'une diarrhée ou de vomissements ainsi qu'en cas d'hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables). Une hypotension symptomatique a été également observée dans l'insuffisance cardiaque symptomatique avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle est plus probable chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque avancée, suite à l'administration d'un diurétique de l'anse à dose élevée, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale. Chez les patients exposés à un risque élevé d'hypotension symptomatique, il est recommandé de débuter le traitement et d'effectuer les ajustements posologique sous étroite surveillance médicale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Une prudence similaire est justifiée en cas d'angor ou d'affection vasculaire cérébrale, car une diminution excessive de la pression artérielle pourrait conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être mis en position allongée et, recevoir si nécessaire, une perfusion IV de sodium isotonique. La survenue d'une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement; il peut généralement être poursuivi sans difficulté après correction de la volémie et normalisation de la pression artérielle.

Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pression artérielle normale ou basse, le périndopril peut provoquer une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie, ou un arrêt du traitement par le périndopril peut être nécessaire.

Sténose valvulaire aortique ou mitrale / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être administré avec précaution en cas de sténose de la valve mitrale et en cas d'obstruction du débit ventriculaire gauche (telle que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique).

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (Cl_Cr < 60 ml/min), la posologie initiale de périndopril doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique Posologie et mode d'administration), puis ajustée en fonction de la réponse au traitement. Chez ces patients, le suivi médical de routine comprend une surveillance du potassium et de la créatinine.

En cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, une hypotension suivant l'initiation du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ont été rapportés dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnel unique traités par IEC, des élévations de l'urémie et de la créatininémie, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. Ce risque augmente en cas d'insuffisance rénale. En cas d'hypertension réno-vasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru. Le traitement doit alors être instauré, à posologie faible, sous surveillance médicale étroite et augmenté progressivement. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ces effets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par le périndopril.

Chez certains hypertendus sans maladie vasculaire rénale pré-existante apparente, des cas d'augmentation de l'urémie et de la créatininémie, habituellement mineures et transitoires, ont été observés, en particulier lorsque le périndopril a été associé à un diurétique. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du périndopril peuvent être nécessaires.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité et conjointement traités par un IEC. L'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou l'administration d'un antihypertenseur appartenant à une classe pharmacologique différente doit être envisagée chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n'existe aucune expérience de l'administration du périndopril chez des patients ayant récemment reçu une transplantation rénale.

Hypersensibilité/oedème de Quincke (angio-oedème)

Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas chez des patients traités par un IEC, y compris par le périndopril (voir rubrique Effets indésirables). Cet effet peut survenir à tout moment au cours du traitement. Dans ces cas, l'administration du périndopril doit être immédiatement arrêtée, et une surveillance adéquate doit être instaurée et poursuivie jusqu'à disparition complète des symptômes.

Lorsque l'oedème est limité à la face et aux lèvres, il disparaît habituellement sans traitement, néanmoins des antihistaminiques se sont avérés utiles dans le soulagement de ces troubles.

Un angio-oedème associé à un oedème du larynx peut être fatal. Si l'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx expose à un risque d'obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être instauré rapidement. Il peut s'agir de l'administration d'adrénaline et/ou de mesures destinées à maintenir le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous étroite surveillance médicale jusqu'à la disparition complète et prolongée des symptômes.

Un taux plus élevé d'angio-oedème a été observé chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-oedème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-oedème sous IEC (voir rubrique Contre-indications).

Réaction anaphylactoïde au cours de l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été observées chez des patients traités par IEC au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) utilisant du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réaction anaphylactoïde au cours d'une désensibilisation

Les patients traités par un IEC au cours d'une désensibilisation (par exemple: avec du venin d'hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont pu être évitées par l'interruption transitoire du traitement par IEC, mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par un ictère cholestatique et évoluant vers une hépatite nécrosante fulminante et, parfois, le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. En cas d'apparition d'un ictère ou d'une élévation importante des enzymes hépatiques, l'administration de l'IEC doit être arrêtée et le patient doit être maintenu sous surveillance médicale adéquate (voir rubrique Effets indésirables).

Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportés chez des patients recevant un IEC. Il est rare d'observer une neutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur de complications. Le périndopril doit être administré avec une prudence extrême en cas de collagénose vasculaire, de traitement immunosuppresseur, de traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou lorsque plusieurs de ces facteurs sont associés, surtout en cas d'altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections sévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est administré chez de tels patients, une surveillance périodique des leucocytes est recommandée et il convient d'informer le patient de signaler tout signe d'infection. Des cas sporadiques d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients présentant un déficit congénital en G6-PD.

Origine ethnique

Un taux plus élevé d'angio-oedème a été observé chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres patients.

Comme avec les autres IEC, l'effet antihypertenseur du périndopril peut être moins marqué chez les patients de population noire que chez les autres populations de patients, à cause d'une prévalence accrue de patients à faible activité rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

La survenue de toux a été rapportée lors de l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors de l'établissement d'un diagnostic différentiel de toux.

Intervention chirurgicale / anesthésie

Au cours d'interventions chirurgicales majeures ou d'anesthésies utilisant des produits hypotenseurs, le périndopril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. En cas de survenue d'une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme, celle-ci peut être corrigée par expansion volémique.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patients traités par IEC, y compris par périndopril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont ceux présentant: une insuffisance rénale, un diabète sucré mal contrôlé, ou ceux traités conjointement par diurétiques épargneurs potassique, des suppléments de potassium, ou prenant des substituts de sel contenant du potassium, ainsi que ceux traités par d'autres produits hyperkaliémiants (ex: héparine). Si la prise concomitante de ces produits est jugée nécessaire, une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée.

Diabète

Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du1^er mois de traitement par IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lithium

L'association du périndopril avec le lithium est généralement déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Diurétiques épargneurs potassique, suppléments potassiques et substituts contenant des sels de potassium

L'association du périndopril à des diurétiques épargneurs potassique, des suppléments potassiques et des substituts contenant un sel de potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par le périndopril et sont classés dans l'ordre de fréquence suivant :

·         très fréquents (≥ 1/10) ;

·         fréquents (≥ 1/100 - < 1/10) ;

·         peu fréquents (≥ 1/1 000 - < 1/100) ;

·         rares (≥ 1/10 000 - < 1/1 000) ;

·         très rares (< 1/10 000) ;

·         non connus (ne peut être estimé à partir de données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par importance décroissante.

Investigations

Des élévations de l'urémie et de la créatininémie, et une hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement peuvent survenir, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque sévère, et une hypertension rénovasculaire.

Des élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie ont été observées dans des cas rares.

Affections cardiaques

Fréquents : hypotension et troubles liés à l'hypotension.

Très rare : arythmie, angor, infarctus du myocarde et attaque cardiaque, pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares : diminution de l'hémoglobinémie et de l'hématocrite, thrombopénie, leucopénie/neutropénie, et cas d'agranulocytose ou de pancytopénie. Des cas sporadiques d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients présentant un déficit congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées, sensations vertigineuses, vertiges et paresthésie.

Très rares : confusions.

Affections oculaires

Fréquents : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : toux, dyspnées.

Peu fréquents : bronchospasmes.

Très rares : pneumopathies à éosinophiles, rhinites.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : nausées, vomissements, douleur abdominale, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée et constipation.

Rares : sécheresses buccales.

Très rares : pancréatites.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares : insuffisances rénales.

Très rares : insuffisances rénales aiguës.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : éruption, prurit.

Peu fréquents : angio-oedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Très rares : érythèmes polymorphes.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : crampes musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : asthénies.

Peu fréquente : transpiration profuse.

Affections hépatobiliaires

Très rares : hépatites cytolytiques ou cholestatiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquente : impuissance.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : troubles de l'humeur, troubles du sommeil.

Essais cliniques

Seuls les événements indésirables graves ont été enregistrés au cours de la phase randomisée de l'étude EUROPA. Quelques patients ont présenté des événements indésirables graves: 16 (0,3%) des 6 122 du groupe périndopril et 12 (0,2 %) des 6 107 du groupe placebo. Dans le groupe périndopril, une hypotension est survenue chez 6 patients, un angio-oedème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient.

Les patients ayant arrêté le traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre manifestation d'intolérance ont été plus nombreux dans le groupe périndopril que dans le groupe placebo (respectivement 6,0 %, n=366 et 2,1 %, n=129).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

SURVEILLANCE de la kaliémie et de la créatininémie en cas d'insuffisance rénale.
Chez les patients encourant un risque élevé d'hypotension symptomatique, il faut étroitement surveiller l'instauration du traitement et les ajustements de la dose.

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de PERINDOPRIL PHR LAB au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL PHR LAB est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

+        Diurétiques

La diminution de la pression artérielle peut être excessive après l'instauration d'un traitement par un IEC chez les patients sous traitement diurétique, et particulièrement en cas de déplétion volémique et/ou sodée. Les mesures suivantes peuvent réduire le risque d'épisodes d'hypotension: arrêt du diurétique, augmentation des apports liquides et sodés avant l'instauration du traitement par périndopril à faible dose avec une augmentation progressive de la posologie.

+        Diurétiques épargneurs potassiques, suppléments potassiques et substituts contenant un sel de potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par périndopril. La prise concomitante de diurétiques épargneurs potassique (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts contenant un sel de potassium peuvent substantiellement augmenter la kaliémie. L'association du périndopril à ces produits n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si une administration conjointe est indiquée, elle doit être effectuée avec prudence et la kaliémie doit être fréquemment mesurée.

+        Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie et des manifestations réversibles de toxicité du lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'un IEC. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque de toxicité du lithium et aggraver ce risque déjà du à un IEC. L'association du périndopril au lithium n'est pas recommandée, mais si cette association est indispensable, la lithémie doit être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent atténuer l'effet antihypertenseur des IEC. De plus, les AINS et les IEC augmentent la kaliémie de façon additive, ce qui peut résulter en une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont en général réversibles. Une insuffisance rénale aiguë peut survenir dans des cas rares, en particulier chez les patients à fonction rénale altérée (telles les personnes âgées ou déshydratées).

+        Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'administration concomitante de ces produits peut majorer l'effet hypotenseur du périndopril. L'association avec la trinitrine, et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

+        Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'un IEC avec un antidiabétique (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une diminution plus importante de la glycémie avec risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble apparaître plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement en association et en cas d'insuffisance rénale.

+        Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants, dérivés nitrés

Le périndopril peut être associé à l'acide acétylsalicylique (utilisé en tant que thrombolytique), aux thrombolytiques, aux bêta-bloquants et/ou aux dérivés nitrés.

+        Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'administration conjointe de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques peut accroître l'effet hypotenseur des IEC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Sympathomimétiques

Ces produits peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Il est recommandé de prendre périndopril en une prise par jour le matin avant le repas.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil clinique de chaque patient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et de la réponse tensionnelle au traitement.

Hypertension artérielle

Périndopril peut être utilisé seul ou en association avec d'autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

La dose initiale recommandée est de 4 mg en une prise par jour le matin.

En cas de stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d'hypertension rénovasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation cardiaque ou d'hypertension sévère), une chute tensionnelle trop importante peut survenir à l'occasion de la première prise. Chez ces patients, il est recommandé de débuter le traitement avec la dose de 2 mg/jour, sous surveillance médicale étroite.

Après 1 mois de traitement, la posologie habituelle peut être augmentée à 8 mg/jour, en une prise.

Une hypotension symptomatique peut survenir lors de l'initiation du traitement par périndopril, en particulier chez les patients déjà traités par diurétiques.

Une surveillance est recommandée chez ces patients, car ils peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée.

Si possible, le traitement par diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant l'initiation du traitement par périndopril (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients hypertendus, pour lesquels le diurétique ne peut pas être interrompu, la dose initiale de périndopril sera de 2 mg/jour, sous surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie. La posologie sera ensuite adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétique sera réintroduit.

Le traitement des patients âgés doit être instauré à la dose de 2 mg; cette dose pourra être augmentée progressivement à 4 mg au bout d'un mois de traitement puis jusqu'à 8 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonction rénale (voir tableau ci-dessous).

Maladie coronaire stable

Le traitement par périndopril sera instauré à la dose de 4 mg en une prise par jour pendant 2 semaines, puis augmenté à 8 mg par jour en une prise, suivant l'état de la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée.

Chez les patients âgés, le traitement doit être instauré à la dose de 2 mg en une prise par jour pendant 1 semaine, puis augmenté à 4 mg en une prise par jour la semaine suivante, avant l'augmentation de la dose à 8 mg en une prise par jour, en fonction de l'état de la fonction rénale (voir tableau 1: Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale). La posologie ne sera augmentée que si la tolérance de la dose précédente est bonne.

Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale

Chez l'insuffisant rénal, la posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (Cl_Cr) (voir tableau 1).

Tableau 1: Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale

*La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Les patients sous hémodialyse doivent prendre périndopril après la séance de dialyse.

Ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans)

Le périndopril ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans car l'efficacité et la tolérance de périndopril n'ont pas été établies.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes potentiels liés au surdosage en IEC peuvent comporter: hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé d'un surdosage consiste en une perfusion IV de sodium isotonique. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position allongée avec les jambes surélevées (position antichoc). Si nécessaire, l'administration d'angiotensine II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. Le périndopril et le périndoprilate peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La pause de pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectué continuellement.

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de l'enzyme de conversion non associés,

Code ATC: C09AA04.

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine; ECA). L'enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et induit également la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA résulte en une réduction de la concentration plasmatique en angiotensine II, ce qui aboutit à une augmentation de l'activité rénine plasmatique (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et en une atténuation de la sécrétion d'aldostérone. L'ECA inactive la bradykinine, et son inhibition accroît l'activité des systèmes tissulaires kallikréine-kinine circulants et locaux (et active ainsi le système des prostaglandines). Ce mécanisme pourrait contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains des effets indésirables de ces produits (toux par exemple).

Le périndoprilate, métabolite actif, est responsable des effets pharmacologiques du périndopril. Les autres métabolites n'inhibent pas l'activité de l'ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif dans les hypertensions de tout grade (légère, modérée, sévère). Il réduit la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus comme en position debout.

Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques et par conséquent la pression artérielle systémique. En conséquence, le débit sanguin périphérique augmente sans aucune modification de la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle général, tandis que le débit de filtration glomérulaire (DFG) demeure habituellement inchangé.

L'activité anti-hypertensive est maximale de 4 à 6 heures après une dose unique et persiste pendant au moins 24 heures. L'effet à la vallée est d'environ 87 à 100% de l'effet au pic.

La diminution de la pression artérielle est rapide. La normalisation de la pression artérielle est obtenue en un mois chez les patients répondeurs au périndopril. L'effet antihypertenseur persiste sans effet d'échappement.

L'arrêt du traitement ne conduit pas à un effet « rebond ».

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées chez l'homme. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le rapport média/lumière des petites artères.

L'association du périndopril à un diurétique thiazidique entraîne une synergie additive anti-hypertensive. Cette association réduit le risque d'hypokaliémie lié au traitement diurétique.

Maladie coronaire stable

L'étude EUROPA était un essai multicentrique international en double aveugle, randomisé et contrôlé contre placebo d'une durée de quatre ans.

12 218 patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés pour prendre du périndopril 8 mg (n = 6 110) ou un placebo (n = 6 108).

Ces patients présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation. La plupart des patients ont reçu le produit étudié en association à un traitement conventionnel, incluant des anti-agrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants. Le critère principal d'efficacité était le composite de mortalité cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal et/ou d'arrêts cardiaques avec réanimation réussie. Le traitement par 8 mg de périndopril une fois par jour a résulté en une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (réduction relative du risque (RRR) de 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] - p < 0,001).

Comparativement au placebo, le périndopril a entraîné une réduction absolue de 2,2 % du critère principal correspondant à une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] - p < 0,001) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure; la biodisponibilité est de 65 à 70 % en moyenne.

Environ 20 % de la quantité totale de périndopril absorbé sont transformés en périndoprilate, le métabolite actif. De plus, cinq métabolites inactifs supplémentaires du périndopril sont également formés. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliment diminue la conversion du périndopril en périndoprilate, et donc la biodisponibilité. Par conséquent, le périndopril doit être administré par voie orale en une prise quotidienne unique avant le petit-déjeuner.

Le volume de distribution est d'environ 0,2 l/kg pour le périndoprilate non lié. La liaison aux protéines est faible (la liaison du périndoprilate à l'enzyme de conversion de l'angiotensine est inférieure à 30 %), mais dépend de la concentration.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine; la demi-vie de la fraction non liée est d'environ 3 à 5 heures. La dissociation du périndoprilate lié à l'ECA résulte en une demi-vie « efficace » d'élimination de 25 heures. Lors d'une administration réitérée, l'état d'équilibre est atteint en quatre jours.

Aucune accumulation de périndopril n'a été observée dans l'organisme lors d'administrations réitérées.

Le périndoprilate est éliminé plus lentement chez le sujet âgé, ainsi que chez l'insuffisant cardiaque ou rénal. Un ajustement posologique est souhaitable en cas d'insuffisance rénale, en fonction de la sévérité de celle-ci (fonction de la clairance de la créatinine).

Une dialyse élimine le périndoprilate de la circulation avec une clairance de 70 ml/min.

Une cirrhose modifie les paramètres pharmacocinétique du périndopril: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. La quantité de périndoprilate formé ne varie cependant pas et aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire.

Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent prendre en compte la survenue possible de vertiges ou de fatigue.

Lors des études de toxicité chronique par voie orale chez le rat et le singe, le rein a été l'organe cible et des lésions rénales réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études de la toxicité pour la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Il a cependant été établi que les IEC, en tant que classe, exercent des effets indésirables (délétères) aux derniers stades du développement foetal. Chez les rongeurs et le lapin, ces effets ont résulté en une mort foetale et en des anomalies congénitales (lésions rénales) ainsi qu'en un accroissement de la mortalité périnatale et postnatale.

Aucun potentiel cancérogène n'a été observé lors des études à long terme chez le rat et la souris.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Comprimé blanc, rond, légèrement biconvexe, à bords biseautés avec une barre de sécabilité sur une face.

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).