ANASTROZOLE ALMUS 1 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée ayant des récepteurs hormonaux positifs.

·         Hypersensibilité connue à l'un des composants, y compris au principe actif (voir rubrique 2).

·         Administration concomitante d'ANASTROZOLE ALMUS et d'une oestrogénothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         Insuffisances hépatique et rénale sévères.

·         Femme pré-ménopausées.

·         Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ayant pas été démontrées chez les enfants, il n'est pas recommandé d'utiliser ANASTROZOLE ALMUS dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

ANASTROZOLE ALMUS ne doit pas être utilisé chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance, et traités par hormone de croissance. Lors de l'essai clinique unique, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'anastrozole réduisant les taux d'oestradiol, ANASTROZOLE ALMUS ne doit pas être utilisé chez les filles présentant un déficit en hormone de croissance, et traitées par hormone de croissance. Aucune donnée de sécurité à long terme n'est disponible chez les enfants et les adolescents.

ANASTROZOLE ALMUS abaissant le taux des oestrogènes circulants, il peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec la possibilité d'un risque accru de fracture. Les femmes présentant une ostéoporose ou à risque d'ostéoporose doivent avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement et à la fin de la première année puis à intervalles réguliers ensuite. Si nécessaire, un traitement ou une prévention de l'ostéoporose seront mis en place et contrôlés régulièrement.

Des augmentations légères du cholestérol total ont été observées chez des patientes traitées par l'anastrozole. Les patientes présentant une pathologie coronarienne avérée ou des facteurs de risque cardiovasculaires devront faire l'objet d'un contrôle lipidique et être traitées selon les recommandations en vigueur.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Les effets indésirables se sont avérés généralement peu à modérément sévères, et n'ont que rarement donné lieu à l'arrêt du traitement.

Effets liés à l'activité pharmacologique du produit : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et raréfaction des cheveux.

Ont également été signalés : troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements et diarrhée), asthénie, somnolence, arthralgie, raideur articulaire, céphalées ou éruptions cutanées incluant de très rares cas d'atteintes cutanéomuqueuses du type érythème multiforme ou syndrome de Stevens Johnson, de réactions anaphylactiques notamment angiooedème, urticaire et prurit.

Augmentation des phosphatases alcalines, des transaminases, des gamma GT et de la bilirubine.

Hépatite.

De légères augmentations du cholestérol total ont été observées.

Des saignements vaginaux ont été signalés peu fréquemment, principalement lors des premières semaines qui ont suivi le relais du traitement hormonal existant par l'anastrozole. Si les saignements persistent, un examen gynécologique doit être pratiqué.

- Les femmes présentant une ostéoporose ou à risque d'ostéoporose doivent avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement et à la fin de la première année puis à intervalles réguliers ensuite.
- Les patientes présentant une pathologie coronarienne avérée ou des facteurs de risque cardiovasculaires devront faire l'objet d'un contrôle lipidique et être traitées selon les recommandations en vigueur.

ANASTROZOLE ALMUS est contre indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement.

Associations contre-indiquées

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'ANASTROZOLE ALMUS et du tamoxifène et/ou des autres traitements contenant des oestrogènes, compte tenu du risque d'inversion de l'action pharmacologique de ces derniers.

Associations à prendre en compte

Les études cliniques d'interaction conduites avec l'antipyrine et la cimétidine indiquent qu'il est peu probable que l'administration concomitante d'ANASTROZOLE ALMUS et d'autres produits entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayant pour origine le cytochrome P450.

A ce jour, il n'existe aucune information quant à l'utilisation clinique d'ANASTROZOLE ALMUS en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux.

Il n'a pas été observé d'interaction cliniquement significative avec les bisphosphonates.

·         Chez la femme adulte, un comprimé de 1 mg par jour.

·         Enfants

En raison de l'insuffisance de données d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les enfants, il n'est pas recommandé d'utiliser ANASTROZOLE ALMUS dans cette population (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

·         En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

A ce jour, l'expérience clinique liée au surdosage est limitée. Aucune information n'est disponible pour une dose supérieure à 60 mg. Aucun effet toxique ou effet indésirable d'intérêt clinique n'a été observé.

Dans le cadre de l'expérimentation animale, l'anastrozole a fait preuve d'une faible toxicité aiguë. Les essais cliniques ont été conduits selon divers schémas posologiques, à la dose maximale de 60 mg d'anastrozole en administration unique à des volontaires sains de sexe masculin et à une dose journalière de 10 mg administrée à des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé ; ces posologies ont été bien tolérées. Il s'est avéré impossible de déterminer une dose unique d'anastrozole induisant une sémiologie menaçant le pronostic vital.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique. La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte de l'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la vigilance du patient n'est pas compromise, on aura recours aux vomissements provoqués. La dialyse peut s'avérer utile, l'anastrozole n'étant que faiblement lié aux protéines. Les mesures habituelles de maintien des fonctions vitales sont indiquées, à savoir surveillance fréquente des signes vitaux et observation attentive du patient.

INHIBITEUR ENZYMATIQUE

Code ATC : L02BG03.

L'anastrozole est un puissant inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase, hautement sélectif. Chez la femme ménopausée, l'oestradiol résulte essentiellement de la conversion, dans les tissus périphériques, de l'androstènedione en oestrone grâce au complexe enzymatique de l'aromatase. L'oestrone est ensuite convertie en oestradiol. Il a été démontré qu'une réduction du taux d'oestradiol circulant exerçait un effet bénéfique chez la femme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, l'anastrozole, à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a freiné de plus de 80% la production de l'oestradiol dont la mise en évidence s'est effectuée par une méthode de dosage hautement sensible.

Dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé, les essais cliniques contrôlés ont démontré l'efficacité d'anastrozole à la dose de 1 mg :

·         en 1ère ligne,

·         en 2ème ligne après évolution sous tamoxifène ou autres antiestrogènes.

L'anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ou oestrogénique.

L'administration d'anastrozole jusqu'à 10 mg/j n'a aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou après épreuve à l'ACTH. Un apport de corticoïdes s'avère donc superflu.

Les études cliniques de phase III ont montré que l'anastrozole est efficace dans le traitement du cancer du sein au stade avancé chez la femme ménopausée ayant des récepteurs hormonaux positifs.

Pédiatrie

L'anastrozole n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. L'efficacité n'a pas été établie dans les populations pédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d'enfants traités était trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d'un traitement à long terme par l'anastrozole chez les enfants n'est disponible (voir également la rubrique Données de sécurité précliniques).

L'Agence Européenne des Médicaments a donné une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec l'anastrozole dans un ou plusieurs sous-groupes d'enfants présentant une petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance, d'une testotoxicose, d'une gynécomastie ou d'un syndrome de McCune-Albright.

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué 52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficit en hormone de croissance et traités pendant 12 à 36 mois par hormone de croissance en association soit à 1 mg/jour d'anastrozole soit à un placebo. Seuls 14 sujets sous anastrozole ont terminé 36 mois de traitement.

Après 3 ans, l'anastrozole ralentit de façon statistiquement significative la maturation osseuse chez les garçons pubères traités par hormone de croissance. Concernant les paramètres liés à la croissance (la taille adulte prédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille] et la vitesse de croissance), aucune différence statistiquement significative n'a été observée par rapport au placebo. Les données finales sur la taille n'étaient pas disponibles. Bien que le nombre d'enfants traités soit trop limité pour permettre d'émettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi, une augmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités par anastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique, ouverte, non comparative a étudié l'association anastrozole et bicalutamide chez 14 enfants de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une testotoxicose ou une puberté précoce familiale limitée aux garçons, traitée par l'association d'anastrozole et de bicalutamide. L'objectif principal de cette étude consistait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l'étude, 13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l'association (1 patient a été perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différence significative de la vitesse de croissance n'a été observée en comparaison aux 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude.

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques atteignent classiquement leur maximum dans les deux heures suivant l'administration (patiente à jeun).

L'anastrozole s'élimine lentement, la demi-vie d'élimination plasmatique étant de 40 à 50 heures. L'ingestion d'aliments entraîne une légère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant sur l'ampleur de celle-ci. Il est peu vraisemblable que la légère variation de la vitesse d'absorption constatée se traduise par un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'équilibre dans le cadre de l'administration d'anastrozole comprimés à raison d'une prise quotidienne unique.

Les concentrations plasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de 7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinétiques caractérisant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez la femme ménopausée.

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

La liaison de l'anastrozole aux protéines est de 40 % environ.

L'anastrozole subit chez la femme ménopausée un métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrétés dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dans l'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique et urinaire, n'inhibe pas l'aromatase.

La clairance orale apparente de l'anastrozole chez des volontaires présentant une cirrhose du foie ou une insuffisance rénale stabilisées se situe dans les limites normales observées chez les volontaires sains.

Il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associés à l'utilisation d'anastrozole. La prudence est donc recommandée dans le cadre de la conduite d'automobiles ou de l'utilisation de machines lors de la persistance de ce type de symptômes.

Toxicité aiguë

Chez les rongeurs, la DL 50 d'anastrozole a été supérieure à 100 mg/kg/jour, par voie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Chez le chien la DL 50 par voie orale est supérieure à 45 mg/kg/jour.

Toxicité chronique

Les études de toxicité par administration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Au cours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pour l'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses minimales (1 mg/kg/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour ; rat : 5 mg/kg/jour) étaient imputables soit aux propriétés pharmacologiques, soit à l'induction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient associés à aucune modification toxique ou dégénérative.

Mutagénicité

Absence de pouvoir mutagène ou clastogène.

Etude toxicologique de la reproduction

Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçu pendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l d'anastrozole dans leur eau d'alimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées ont été respectivement de 44,4 (±14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Les indicateurs d'accouplement ont été affectés négativement dans les deux groupes de traitement, une diminution de la fertilité a été observée uniquement à la dose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère. Après une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous les paramètres d'accouplement et de fertilité étaient comparables aux valeurs du groupe témoin.

Absence d'effet tératogène chez la rate et la lapine aux doses orales respectives de 1 et 0,2 mg/kg/jour. Les effets observés (hypertrophie du placenta chez les rates et avortements chez les lapines) étaient liés à la pharmacologie du produit.

L'administration orale d'anastrozole chez la rate entraîne une forte augmentation de l'infertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de la nidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets sont complètement réversibles après 5 semaines d'arrêt du traitement.

Les portées nées de rates ayant reçu 0,02 mg/kg/jour du 17^ème jour de gestation au 22^ème jour après la mise bas se sont avérées non viables.

Ces effets étaient dus aux propriétés pharmacologiques du produit sur la parturition.

Il n'y a eu aucun effet sur le comportement ou le potentiel de reproduction de la première génération attribuable au traitement reçu par la mère.

Carcinogénicité

Une étude d'oncogénicité de 2 ans chez le rat a montré une augmentation de l'incidence chez la femelle des néoplasmes hépatiques et des polypes utérins et chez le mâle des adénomes thyroïdiens à la dose élevée de 25 mg/kg/jour.

La dose sans effet tumorigène (5 mg/kg/jour) détermine une exposition sanguine 25 fois supérieure à l'exposition humaine. Une étude d'oncogénicité à 2 ans chez la souris a entraîné une induction de tumeurs ovariennes bénignes à toutes les doses.

Cet effet est considéré comme relevant de l'activité de l'inhibiteur de l'aromatase.

Pas d'exigences particulières.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Comprimé pelliculé, rond, de couleur blanche à blanchâtre, portant le chiffre « 93 » gravé sur une face du comprimé et la mention « A10 » gravée sur l'autre face.

30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).