VYVGART 20 mg-mL, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 20 ml

Vyvgart est indiqué en association au traitement standard chez les patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée et présentant des anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (RACh).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Patients atteints de myasthénie de classe V selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)

Le traitement par efgartigimod alfa n'a pas été étudié chez les patients atteints de myasthénie de classe V selon la MGFA (à savoir la crise myasthénique), définie comme nécessitant une intubation avec ou sans ventilation mécanique, sauf dans le cadre de soins postopératoires de routine. La séquence d'instauration du traitement entre les thérapies établies pour la crise myasthénique et l'efgartigimod alfa, ainsi que leurs interactions potentielles, doivent être prises en compte (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Infections

La réduction transitoire des taux d'IgG provoquée par l'efgartigimod alfa peut augmenter le risque d'infections (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Les infections les plus fréquemment observées lors des études cliniques étaient les infections des voies aériennes supérieures et les infections des voies urinaires (voir rubrique Effets indésirables). L'apparition de signes cliniques et de symptômes d'infections durant le traitement par Vyvgart doit être surveillée chez les patients. Chez les patients présentant une infection active, le rapport bénéfice/risque du maintien ou de l'arrêt du traitement par efgartigimod alfa doit être pris en compte tant que l'infection n'est pas guérie. En cas d'infection grave, il convient d'attendre que l'infection soit guérie avant de reprendre le traitement par efgartigimod alfa.

Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité

Des réactions à la perfusion telles qu'un rash ou un prurit peuvent survenir. Dans l'étude clinique, les réactions à la perfusion ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entraîné l'arrêt définitif du traitement. L'apparition de signes cliniques et de symptômes d'une réaction à la perfusion doit être surveillée chez les patients pendant l'administration et dans l'heure qui suit. En cas de réaction et selon l'intensité de la réaction, il convient d'administrer la perfusion à un débit plus faible, d'interrompre la perfusion ou de l'arrêter définitivement et de mettre en place les mesures de soutien appropriées. Une fois la réaction résolue, l'administration peut être reprise avec prudence en fonction de l'évaluation clinique.

Des cas de réaction anaphylactique ont été signalés après la mise sur le marché. En cas de suspicion d'une réaction anaphylactique, l'administration de Vyvgart doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être mis en place. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité et anaphylactiques. Il doit aussi leur être indiqué de contacter immédiatement leur professionnel de santé en cas d'apparition de ces réactions.

Immunisation

Tous les vaccins doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales.

La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et la réponse à l'immunisation par ces vaccins pendant le traitement par efgartigimod alfa sont inconnues.

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués est généralement déconseillée chez les patients en cours de traitement par efgartigimod alfa. Si une vaccination par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués s'avère nécessaire, ces vaccins doivent être administrés au moins 4 semaines avant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose d'efgartigimod alfa. Les autres vaccins peuvent être administrés si nécessaire à tout moment pendant le traitement par efgartigimod alfa.

Immunogénicité

Lors de l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo, des anticorps préexistants se liant à l'efgartigimod alfa ont été détectés chez 25 patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée sur 165 (15 %). Des anticorps anti-efgartigimod alfa induits par le traitement ont été détectés chez 17 patients sur 83 (21 %). Chez 3 de ces 17 patients, les anticorps anti-médicaments induits par le traitement ont persisté jusqu'à la fin de l'étude. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 6 patients traités par Vyvgart sur 83 (7 %), y compris chez les 3 patients présentant des anticorps anti-médicaments persistants induits par le traitement. La ré-administration du traitement n'a pas entraîné d'augmentation de l'incidence des anticorps anti-efgartigimod alfa ni de leurs titres.

Aucune conséquence apparente des anticorps anti-efgartigimod alfa sur l'efficacité ou la sécurité clinique, ni sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'a été observée.

Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques

En cas de diminution ou d'interruption d'un traitement par immunosuppresseurs non stéroïdiens, corticoïdes et anticholinestérasiques, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance afin de déceler tout signe d'exacerbation de la maladie.

Excipients à effet notoire

Sodium

Ce médicament contient 67,2 mg de sodium dans chaque flacon, soit 3,4 % de l'apport journalier maximum recommandé par l'OMS (2 g de sodium) chez l'adulte. Ce médicament sera préparé pour l'administration avec une solution contenant du sodium (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation), ce qui doit être pris en compte dans le cadre de l'apport total journalier en sodium du patient, toutes sources confondues.

Polysorbates

Ce médicament contient 4,1 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon, soit 0,2 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les infections des voies aériennes supérieures et les infections des voies urinaires (10,7 % et 9,5 %, respectivement).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité de Vyvgart a été évaluée chez 167 patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée lors de l'étude clinique de phase III en double aveugle contrôlé versus placebo.

Les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 par classe de systèmes d'organes et par terme préféré. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ou rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1.Effets indésirables

^* Voir le paragraphe « Description d'effets indésirables spécifiques » ^a Issus de signalements spontanés après la mise sur le marché

Description d'effets indésirables spécifiques

Infections

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les infections, dont les infections des voies aériennes supérieures (10,7 % [n = 9] des patients traités par efgartigimod alfa et 4,8 % [n = 4] des patients traités par placebo) et les infections des voies urinaires (9,5 % [n = 8] des patients traités par efgartigimod alfa et 4,8 % [n = 4] des patients traités par placebo). Ces infections présentaient une gravité légère à modérée chez les patients ayant reçu l'efgartigimod alfa (≤ grade 2 selon les critères CTCAE). Dans l'ensemble, des infections liées au traitement ont été signalées chez 46,4 % (n = 39) des patients traités par efgartigimod alfa et chez 37,3 % (n = 31) des patients traités par placebo. Le délai médian entre l'initiation du traitement et l'apparition des infections était de 6 semaines. L'incidence des infections n'a pas augmenté lors des cycles de traitement suivants. Moins de 2 % des patients ont arrêté ou interrompu temporairement le traitement en raison d'une infection.

Céphalées liées à une intervention

Des céphalées liées à une intervention ont été rapportées chez 4,8 % des patients traités par efgartigimod alfa et chez 1,2 % des patients traités par placebo. Des céphalées liées à une intervention ont été signalées lorsqu'il a été estimé que des céphalées étaient chronologiquement liées à la perfusion intraveineuse d'efgartigimod alfa. Les céphalées étaient légères à modérées dans l'ensemble, à l'exception d'un événement qui a été signalé comme sévère (grade 3).

Tous les autres effets indésirables étaient légers ou modérés, à l'exception d'un cas de myalgie (grade 3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.

Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration -voir Annexe V.

Le traitement par efgartigimod alfa n'a pas été étudié chez les PATIENTS ATTEINTS DE MYASTHENIE DE CLASSE V selon la MGFA (c'est à dire avec crise myasthénique) définie comme nécessitant une intubation avec ou sans ventilation mécanique exceptée dans le cadre des soins postopératoires de routine.
SURVEILLANCE :
- du patient pendant l'administration et dans l'heure qui suit,
- des signes cliniques et symptômes d'infections.
L'administration des CYCLES DE TRAITEMENT SUIVANTS dépend de l'évaluation clinique. La sécurité de l'instauration d'un nouveau cycle de traitement moins de 7 semaines après le début de traitement du cycle précédent n'a pas été établie.
INFORMER le patient des signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité et anaphylactiques et leur INDIQUER de contacter le professionnel de santé en cas d'apparition de ces réactions.
Tous les VACCINS doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales. L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués est déconseillée chez les patients sous traitement.
Si une vaccination par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués s'avère nécessaire, ils doivent être administrés au moins 4 semaines avant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose d'efgartigimod alfa. Les autres vaccins peuvent être administrés si nécessaire à tout moment pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de l'efgartigimod alfa pendant la grossesse. Les anticorps, y compris les anticorps monoclonaux thérapeutiques, sont connus pour être activement transportés à travers le placenta (après 30 semaines de grossesse) en se liant au FcRn.

L'efgartigimod alfa peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Étant donné que l'efgartigimod alfa est susceptible de faire baisser les taux d'anticorps maternels et d'inhiber le passage des anticorps maternels au fœtus, une réduction de la protection passive du nouveau-né est envisagée. Par conséquent, l'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués aux nourrissons exposés in utero à l'efgartigimod alfa devra être évaluée au regard du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par Vyvgart chez les femmes enceintes ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique est supérieur aux risques.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée concernant la présence de l'efgartigimod alfa dans le lait maternel, ni concernant ses effets sur l'enfant allaité ou sur la lactation. Aucune étude chez l'animal portant sur le passage de l'efgartigimod alfa dans le lait n'a été réalisée ; par conséquent, une excrétion dans le lait maternel ne peut être exclue. On sait que des IgG maternelles se retrouvent dans le lait maternel. Le traitement par efgartigimod alfa chez les femmes allaitantes ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique est supérieur aux risques.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée concernant les effets de l'efgartigimod alfa sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont montré aucun impact de l'efgartigimod alfa sur les paramètres de fertilité chez les mâles et les femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'efgartigimod alfa peut diminuer les concentrations de composés se liant au récepteur néonatal Fc (FcRn) humain, à savoir les immunoglobulines, les anticorps monoclonaux ou les dérivés d'anticorps contenant le domaine Fc humain de la sous-classe des IgG. Dans la mesure du possible, il est recommandé de reporter l'initiation d'un traitement par ces produits jusqu'à 2 semaines après la dernière dose d'un cycle de traitement par Vyvgart. Par mesure de précaution, les patients recevant Vyvgart alors qu'ils sont sous traitement avec ces produits seront étroitement surveillés, afin d'évaluer si la réponse à ces produits en termes d'efficacité est celle attendue.

L'échange plasmatique, l'immunoadsorption et la plasmaphérèse peuvent réduire les taux circulants d'efgartigimod alfa.

Tous les vaccins doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales.

L'interaction potentielle avec les vaccins a été étudiée dans le cadre d'un modèle non clinique utilisant l'hémocyanine de patelle (KLH) comme antigène. L'administration hebdomadaire de 100 mg/kg chez le singe n'a pas eu d'impact sur la réponse immunitaire à l'immunisation par KLH.

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués est généralement déconseillée chez les patients en cours de traitement par efgartigimod alfa. Si une vaccination par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués s'avère nécessaire, ces vaccins doivent être administrés au moins 4 semaines avant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose d'efgartigimod alfa (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'efgartigimod alfa doit être administré par un professionnel de la santé et sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies neuromusculaires.

Posologie

La dose recommandée est de 10 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une heure, à administrer par cycles d'une perfusion hebdomadaire pendant 4 semaines. Les cycles de traitement suivants doivent être administrés en fonction de l'évaluation clinique. La fréquence des cycles de traitement peut varier d'un patient à l'autre (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Durant le programme de développement clinique, le délai le plus court pour démarrer un nouveau cycle de traitement était de 7 semaines après la première perfusion du cycle précédent. La sécurité de l'instauration d'un nouveau cycle moins de 7 semaines après le début du cycle de traitement précédent n'a pas été établie.

Chez les patients pesant 120 kg ou plus, la dose recommandée est de 1 200 mg (3 flacons) par perfusion (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Dose oubliée

Si une perfusion programmée n'est pas possible, le traitement peut être administré jusqu'à 3 jours avant ou après la date programmée. Le schéma d'administration initial doit ensuite être repris jusqu'à la fin du cycle de traitement. Si l'administration d'une dose doit être repoussée de plus de 3 jours, cette dose ne doit pas être administrée afin de respecter un intervalle d'au moins 3 jours entre deux doses consécutives.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Les données de sécurité et d'efficacité chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère sont limitées. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Les données de sécurité et d'efficacité chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère sont très limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'efgartigimod alfa dans la population pédiatrique n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ce médicament doit uniquement être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas l'administrer en injection rapide ou en bolus intraveineux. Il doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant administration, comme décrit à la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Le médicament doit être administré sur une heure. Un traitement approprié pour les réactions liées à la perfusion et les réactions d'hypersensibilité doit être facilement disponible avant l'administration de l'efgartigimod alfa. En cas de réactions à la perfusion, la perfusion doit être administrée à un débit plus faible, interrompue ou elle peut être arrêtée définitivement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Administration

• Inspecter à l'œil nu la solution pour s'assurer de l'absence de particules avant administration.
• Perfuser la totalité des 125 mL de médicament dilué sur une heure en utilisant un filtre de 0,2 µm. Administrer la totalité de la solution et finir en rinçant toute la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). • Vyvgart doit être administré immédiatement après dilution et la perfusion de la solution diluée doit être terminée dans les 4 heures suivant la dilution.
• La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n'exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Ne pas congeler. Laisser le médicament dilué revenir à la température ambiante avant de l'administrer. La perfusion doit être terminée dans les 4 heures qui suivent sa sortie du réfrigérateur. Le médicament dilué ne doit pas être réchauffé d'une autre façon que par l'air ambiant.
• En cas de survenue de réactions liées à la perfusion, la perfusion doit être administrée à un débit plus faible, interrompue ou arrêtée définitivement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• Ne jamais injecter d'autres médicaments par les orifices latéraux de perfusion ni les mélanger à Vyvgart.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre

2 °C et 8 °C. Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n'exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Il n'existe pas de signes et symptômes spécifiques connus de surdosage avec l'efgartigimod alfa. En cas de surdosage, les effets indésirables qui peuvent apparaître ne devraient pas être différents de ceux qui peuvent être observés à la dose recommandée. La survenue d'effets indésirables doit être surveillée et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec l'efgartigimod alfa.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA58

Mécanisme d'action

L'efgartigimod alfa est un fragment d'anticorps IgG1 humain conçu pour renforcer l'affinité avec le récepteur néonatal Fc (FcRn). L'efgartigimod alfa se lie au FcRn, ce qui entraîne une diminution des taux d'IgG circulantes, y compris les auto-anticorps IgG pathogènes. L'efgartigimod alfa n'a pas d'impact sur les taux des autres immunoglobulines (IgA, IgD, IgE ou IgM) et ne réduit pas les taux d'albumine.

Les auto-anticorps IgG sont la cause sous-jacente de la pathogenèse de la myasthénie auto-immune. Ils affectent la transmission neuromusculaire en se liant aux récepteurs de l'acétylcholine (RACh), aux récepteurs tyrosine kinase spécifiques du muscle (MuSK) ou à la protéine 4 des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LRP4).

Effets pharmacodynamiques

Lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée, l'efgartigimod alfa à la posologie recommandée a fait baisser les taux sériques d'IgG ainsi que les taux d'auto-anticorps anti-RACh (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La diminution moyenne maximale en pourcentage des taux d'IgG totaux par rapport aux valeurs de référence était de 61 % une semaine après la dernière perfusion du cycle de traitement initial et le retour aux taux de référence a été atteint 9 semaines après la dernière perfusion. Des effets similaires ont également été observés pour tous les sous-types d'IgG. La diminution des taux d'auto-anticorps anti-RACh a présenté une évolution similaire, avec une diminution moyenne maximale en pourcentage de 58 % une semaine après la dernière perfusion et un retour aux taux de référence 7 semaines après la dernière perfusion. Des modifications similaires ont été observées au cours du deuxième cycle de l'étude.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de l'efgartigimod alfa dans le traitement des adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée a été évaluée dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo de 26 semaines (ARGX-113-1704).

Dans cet étude, les patients devaient remplir les critères principaux suivants lors de la sélection :

• score MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) de classe II, III ou IV ;
• patients testés positifs ou négatifs aux tests sérologiques détectant les anticorps anti-RACh ;
• score total MG-ADL (score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne) ≥ 5 ;
• traitement de la myasthénie auto-immune à doses stables, notamment par inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE), par corticoïdes ou par traitement immunosuppresseur non stéroïdien, seul ou en association [les immunosuppresseurs non stéroïdiens incluaient, entre autres, l'azathioprine, le méthotrexate, la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le cyclophosphamide] avant l'inclusion ;
• taux d'IgG d'au moins 6 g/L.

Ont été exclus des études les patients présentant une myasthénie auto-immune généralisée avec un score MGFA de classe V ; les patients présentant une absence documentée de réponse clinique au traitement par échange plasmatique ; les patients traités par échange plasmatique, par administration intraveineuse d'immunoglobulines humaines normales un mois et par anticorps monoclonaux six mois avant l'initiation du traitement ; ainsi que les patients présentant une infection active (aiguë ou chronique) par le virus de l'hépatite B, une séropositivité au virus de l'hépatite C et un diagnostic de SIDA.

Au total, 167 patients ont été inclus dans l'étude et ont été randomisés pour recevoir soit l'efgartigimod alfa par voie intraveineuse (n = 84), soit le placebo (n = 83). Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement de l'étude, notamment l'âge médian au moment du diagnostic [45 (19 à 81) ans], le sexe [la plupart des patients étaient des femmes ; 75 % (efgartigimod alfa) contre 66 % (placebo)], l'origine ethnique [la plupart des patients étaient de type caucasien ; 84,4 %] et le délai médian depuis le diagnostic [8,2 ans (efgartigimod alfa) et 6,9 ans (placebo)].

La majorité des patients (77 % dans chaque groupe de traitement) ont été testés positifs aux anticorps anti-RACh et 23 % des patients ont été testés négatifs aux anticorps anti-RACh.

Au cours de l'étude, plus de 80 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, plus de 70 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des corticoïdes, et environ 60 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, à des doses stables. Lors de l'entrée dans l'étude, environ 30 % des patients de chaque groupe de traitement n'avaient jamais été traités par des immunosuppresseurs non stéroïdiens.

Le score total des activités de la vie quotidienne (MG-ADL) médian était de 9,0 dans les deux groupes de traitement, et le score total QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) médian était de 17 et 16 dans les groupes efgartigimod alfa et placebo, respectivement.

Les patients ont été traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse à une dose de 10 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 4 semaines, et ont reçu 3 cycles de traitement au maximum (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'efficacité de l'efgartigimod alfa a été évaluée à l'aide de l'échelle mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne (score MG-ADL, Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living). Le score total est compris entre 0 et 24, les scores les plus élevés correspondant à une plus grande atteinte. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score MG-ADL s'il présentait une diminution ≥ 2 points du score total MG-ADL par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.

L'efficacité de l'efgartigimod alfa a également été mesurée à l'aide du score QMG total, un système d'évaluation de la faiblesse musculaire sur une échelle allant de 0 à 39, où les valeurs élevées correspondent à une atteinte sévère. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score QMG s'il présentait une diminution ≥ 3 points du score QMG total par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score MG-ADL au cours du premier cycle de traitement (C1) entre les groupes traités de la population séropositive aux anticorps anti-RACh.

Un critère d'évaluation secondaire était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score QMG pendant le premier cycle de traitement (C1) entre les deux groupes de traitement chez les patients séropositifs aux anticorps anti-RACh.

Tableau 2. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 1 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; MG-ADL = score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ;

ITT modifiée = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients pour lesquels l'observation a été rapportée ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse ; IC = intervalle de confiance.

Régression logistique stratifiée en fonction du statut pour les anticorps anti-RACh (le cas échéant), la nationalité japonaise/non japonaise et le protocole de référence, avec le score MG-ADL de référence comme covariable/le score QMG comme covariable. Valeur p bilatérale exacte.

Les analyses montrent qu'au cours du deuxième cycle de traitement, les taux de répondeurs au score MG-ADL ont été similaires à ceux du premier cycle de traitement (voir Tableau 3).

Tableau 3. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 2 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; MG-ADL = score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ;

ITT modifiée = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients pour lesquels l'observation a été rapportée ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.

D'après les données exploratoires, un début de réponse a été observé dans les 2 semaines suivant la première perfusion chez 37 patients (84 %) traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse sur

44 parmi les répondeurs au score MG-ADL séropositifs aux anticorps anti-RACh.

Dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo, le délai le plus court possible pour commencer le cycle de traitement suivant était 8 semaines après la première perfusion du premier cycle de traitement. Dans l'ensemble de la population, le délai moyen avant le deuxième cycle de traitement dans le groupe efgartigimod alfa par voie intraveineuse était de 13 semaines (ET : 5,5 semaines) et le délai médian était de 10 semaines (8 à 26 semaines) après la première perfusion du premier cycle de traitement. Dans l'étude d'extension en ouvert, le délai le plus court possible pour commencer les cycles de traitement suivants était de 7 semaines.

Chez les 44 patients qui ont répondu au traitement, la durée de l'amélioration clinique était de 5 semaines chez 5 patients (11 %), de 6 à 7 semaines chez 14 patients (32 %), de 8 à 11 semaines chez 10 patients (23 %) et de 12 semaines ou plus chez 15 patients (34 %).

Distribution

D'après l'analyse des données pharmacocinétiques de population chez des sujets sains et des patients, le volume de distribution est de 18 litres.

Biotransformation

L'efgartigimod alfa devrait être dégradé par des enzymes protéolytiques en petits peptides et en acides aminés.

Élimination

La demi-vie terminale est de 80 à 120 heures (3 à 5 jours). D'après l'analyse des données pharmacocinétiques de population, la clairance est de 0,128 litre/heure. La masse moléculaire de l'efgartigimod alfa est d'environ 54 kDa, ce qui correspond à la valeur limite de filtration rénale des molécules.

Linéarité/non-linéarité

Le profil pharmacocinétique de l'efgartigimod alfa est linéaire, indépendamment de la dose ou du temps, avec une accumulation négligeable. La moyenne géométrique du ratio d'accumulation sur la base des concentrations maximales observées était de 1,12.

Populations particulières

Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel

La pharmacocinétique de l'efgartigimod alfa n'a pas été affectée par l'âge (19 à 78 ans), le sexe, ni l'origine ethnique.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'effet du poids corporel sur l'exposition à l'efgartigimod alfa était limité à une dose de 10 mg/kg chez les patients pesant jusqu'à 120 kg ainsi que chez les patients pesant 120 kg et plus recevant une dose plafonnée à 1 200 mg/perfusion. Le poids corporel n'a pas eu d'effet sur le taux de diminution des IgG. Dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo, 5 patients (3 %) pesaient plus de 120 kg. Le poids corporel médian des patients sous efgartigimod alfa dans l'étude était de 76,5 kg (min. 49 ; max. 229).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

L'effet du marqueur de la fonction rénale, le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe], en tant que covariable dans une analyse pharmacocinétique de population, a montré une diminution de la clairance, entraînant une augmentation limitée de l'exposition chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et 89 mL/min/1,73 m²). Aucune adaptation posologique spécifique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Les données disponibles concernant l'impact d'une insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m²) et d'une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²) sur les paramètres pharmacocinétiques de l'efgartigimod alfa sont insuffisantes.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

L'effet des marqueurs de la fonction hépatique comme covariables dans une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré d'impact sur la pharmacocinétique de l'efgartigimod alfa.

Vyvgart n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études portant sur la reproduction chez le rat et le lapin, l'administration intraveineuse d'efgartigimod alfa n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la fertilité et la grossesse et aucun effet tératogène n'a été observé jusqu'à des doses correspondant à 11 fois (rats) et 56 fois (lapins) l'exposition (ASC) à la dose thérapeutique maximale recommandée.

Cancérogénicité et génotoxicité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène et génotoxique de l'efgartigimod alfa.

La solution d'efgartigimod alfa diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) peut être administrée à l'aide de poches de perfusion en polyéthylène (PE), en chlorure de polyvinyle (PVC), en éthylène-acétate de vinyle (EVA) et en copolymère éthylène-propylène (poches en polyoléfines), des lignes de perfusion en PE, PVC et polyuréthanepolypropylène, avec des filtres en polyuréthane (PUR) ou en PVC munis d'une membrane du filtre en polyéthersulfone (PES) ou en polyfluorure de vinylidène (PVDF).

En utilisant les formules du tableau ci-dessous, effectuer les calculs suivants :

• La dose de Vyvgart requise en fonction du poids corporel du patient à la dose recommandée de 10 mg/kg. Pour les patients pesant plus de 120 kg, utiliser un poids corporel de 120 kg pour calculer la dose. La dose totale maximale par perfusion est de 1 200 mg. Chaque flacon contient

400 mg d'efgartigimod alfa à une concentration de 20 mg/mL.

• Le nombre de flacons nécessaires.
• Le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume total du médicament dilué est de 125 mL.

Tableau 4. Formules

Dilution • Vérifier à l'œil nu que le contenu du flacon est limpide à légèrement opalescent, incolore à jaune pâle, et dépourvu de particules. Si des particules sont visibles et/ou si le liquide contenu dans le flacon a changé de couleur, ne pas utiliser le flacon. Ne pas agiter les flacons.

• Respecter les règles d'asepsie tout au long de la préparation de la solution diluée :
• Prélever délicatement la quantité requise de Vyvgart dans autant de flacons que nécessaire à l'aide d'une seringue et d'une aiguille stériles (voir Tableau 4). Jeter tout liquide non utilisé des flacons.
• Transférer la dose calculée du produit dans une poche de perfusion.
• Diluer le produit prélevé en ajoutant la quantité calculée de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) jusqu'à obtenir un volume total de 125 mL.
• Retourner délicatement la poche de perfusion contenant le produit dilué sans l'agiter afin

de garantir le mélange complet du produit et du diluant.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile)

Solution incolore à jaune pâle, limpide à légèrement opalescent, pH 6,7.

Solution à diluer dans des flacons en verre (type I) de 20 mL à usage unique avec bouchon en caoutchouc (butyle, siliconé), joint en aluminium et capsule amovible en polypropylène.

Boîte de 1 flacon.

Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg d'efgartigimod alfa (20 mg/mL).

L'efgartigimod alfa est un fragment Fc dérivé d'une immunoglobuline G1 (IgG1) recombinante humaine issu de cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque flacon contient 67,2 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique anhydre Chlorure de sodium Chlorhydrate d'arginine

Polysorbate 80 (E433)

Eau pour préparations injectables