SCEMBLIX 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 6 plaquettes thermoformées de 10

Scemblix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase chronique (LMC-PC Ph+) précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Myélosuppression

Des cas de thrombopénie, de neutropénie et d'anémie sont survenus chez des patients recevant de l'asciminib. Des thrombopénies et neutropénies sévères (grade 3 ou 4 selon la classification CTCAE du NCI) ont été rapportées pendant le traitement par asciminib (voir rubrique Effets indésirables). La myélosuppression était généralement réversible et prise en charge par une interruption temporaire du traitement. La numération formule sanguine doit être contrôlée toutes les deux semaines pendant les 3 premiers mois de traitement puis une fois par mois, ou lorsque cela est cliniquement indiqué. Les signes et les symptômes de myélosuppression doivent être surveillés.

En fonction de la sévérité de la thrombopénie et/ou de la neutropénie, il est nécessaire de suspendre temporairement l'administration du traitement, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le traitement, comme indiqué dans le Tableau 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Toxicité pancréatique

Des pancréatites et des élévations asymptomatiques des taux sériques de lipase et d'amylase, y compris des réactions sévères, sont survenues chez des patients recevant de l'asciminib (voir rubrique Effets indésirables).

Les taux sériques de lipase et d'amylase doivent être évalués tous les mois pendant le traitement par asciminib ou lorsque cela est cliniquement indiqué. Les signes et les symptômes de toxicité pancréatique doivent être surveillés. Une surveillance plus fréquente s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Si l'élévation des taux sériques de lipase et d'amylase s'accompagne de symptômes abdominaux, le traitement doit être temporairement suspendu et des examens diagnostiques appropriés doivent être envisagés pour exclure une pancréatite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En fonction de la sévérité des élévations des taux sériques de lipase et d'amylase, il est nécessaire de suspendre temporairement l'administration du traitement, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le traitement, comme indiqué dans le Tableau 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT est survenu chez des patients recevant de l'asciminib (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant le début du traitement par asciminib, et d'effectuer une surveillance pendant le traitement lorsque cela est cliniquement indiqué. Il convient de corriger toute hypokaliémie et toute hypomagnésémie avant l'administration de l'asciminib, et d'effectuer une surveillance pendant le traitement lorsque cela est cliniquement indiqué.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de l'asciminib avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypertension

Une hypertension, y compris une hypertension sévère, est survenue chez des patients recevant de l'asciminib (voir rubrique Effets indésirables).

L'hypertension et tous autres facteurs de risque cardiovasculaire doivent être surveillés régulièrement et pris en charge par les traitements standards pendant le traitement par asciminib.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) sont survenus chez des patients porteurs chroniques de ce virus après l'administration d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant BCR::ABL1. Une éventuelle infection par le VHB doit être recherchée avant le début du traitement par asciminib. Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par asciminib, les signes et les symptômes d'infection active par le VHB doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (incidence ≥ 20%) chez les patients recevant de l'asciminib étaient : douleur musculosquelettique (38,8%), infections des voies respiratoires supérieures (29,5%), fatigue (28,9%), thrombopénie (28,1%), céphalées (26,4%), arthralgie (24,4%), augmentation des enzymes pancréatiques (23%), diarrhée (22,5%), douleur abdominale (22,2%), éruptions cutanées (21,6%), hypertension (20,8%) et nausées (20,8%).

Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (incidence ≥ 5%) chez les patients recevant de l'asciminib étaient les suivants : thrombopénie (18,5%), neutropénie (15,7%), augmentation des enzymes pancréatiques (12,9%), hypertension (11,2%) et anémie (5,3%).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 13,2% des patients recevant de l'asciminib. Les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥1%) étaient : épanchement pleural (2,5%), infections des voies respiratoires inférieures (2,2%), thrombopénie (1,7%), fièvre (1,4%), pancréatite (1,1%), douleur abdominale (1,1%), douleur thoracique non cardiaque (1,1%) et vomissements (1,1%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le profil de sécurité global de l'asciminib a été évalué chez 356 patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique (PC) et accélérée (PA) dans l'étude pivot de phase III A2301 (ASCEMBL) et dans l'étude de phase I X2101. Dans l'étude ASCEMBL, les patients ont reçu de l'asciminib en monothérapie à raison de 40 mg deux fois par jour. Dans l'étude X2101, les patients ont reçu de l'asciminib en monothérapie à des doses allant de 10 à 200 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. Pour ces données poolées, la durée médiane d'exposition à l'asciminib était de 167 semaines (intervalle : 0,1 - 439 semaines).

Les effets indésirables survenus dans les études cliniques (Tableau 2) sont listés selon le système de classification par organe MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets les plus fréquents apparaissant en premier. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 2 Effets indésirables observés avec l'asciminib dans les études cliniques

Description d'effets indésirables sélectionnés

Myélosuppression

Une thrombopénie est survenue chez 28,1% des patients recevant de l'asciminib, avec des réactions de grade 3 et 4 rapportées respectivement chez 6,7% et 11,8% des patients. Chez les patients présentant une thrombopénie de grade ≥ 3, le délai médian de survenue de la première réaction était de 6,14 semaines (intervalle : 0,14-64,14 semaines), avec une durée médiane de réaction de 2 semaines (IC 95%, intervalle : 1,43-2 semaines). 2,5% des patients recevant de l'asciminib ont arrêté définitivement le traitement en raison d'une thrombopénie, et l'administration d'asciminib a été temporairement suspendue chez 12,4% des patients en raison de l'effet indésirable.

Une neutropénie est survenue chez 19,7% des patients recevant de l'asciminib, avec des réactions de grade 3 et 4 rapportées respectivement chez 7,3% et 8,4% des patients. Chez les patients présentant une neutropénie de grade ≥ 3, le délai médian de survenue de la première réaction était de

6,14 semaines (intervalle : 0,14-180,1 semaines), avec une durée médiane de réaction de 2 semaines (IC 95%, intervalle : 1,43-2,14 semaines). 1,7% des patients recevant de l'asciminib ont arrêté définitivement le traitement en raison d'une neutropénie, et l'administration d'asciminib a été temporairement suspendue chez 9,3% des patients en raison de l'effet indésirable.

Une anémie est survenue chez 13,2% des patients recevant de l'asciminib, avec des réactions de grade 3 survenues chez 5,3% des patients. Chez les patients présentant une anémie de grade ≥ 3, le délai médian de survenue de la première réaction était de 30,43 semaines (intervalle : 0,43-207 semaines), avec une durée médiane de réaction de 0,86 semaine (IC 95%, intervalle : 0,29-1,71 semaines). L'administration de l'asciminib a été temporairement suspendue chez 0,6% des patients en raison de l'effet indésirable.

Toxicité pancréatique

Une pancréatite est survenue chez 2,5% des patients recevant de l'asciminib, avec des réactions de grade 3 survenues chez 1,1% des patients. Toutes ces réactions se sont produites dans l'étude de phase I (X2101). 0,6% des patients recevant de l'asciminib ont arrêté définitivement le traitement en raison d'une pancréatite, et l'administration d'asciminib a été temporairement suspendue chez 1,4% en raison de l'effet indésirable. Des élévations asymptomatiques des taux sériques de lipase et d'amylase sont survenues chez 23% des patients recevant de l'asciminib, avec des réactions de grade 3 et 4 survenues respectivement chez 10,4% et 2,5% des patients. Sur les patients présentant une élévation des enzymes pancréatiques, l'asciminib a été arrêté définitivement chez 2,2% des patients en raison de l'effet indésirable.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme est survenu chez 1,1% des patients recevant de l'asciminib. Dans l'étude clinique ASCEMBL, un patient a présenté un intervalle QTcF prolongé de plus de 500 millisecondes (ms) avec une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale, et un patient a présenté un intervalle QTcF prolongé avec une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.

Hypertension

Une hypertension est survenue chez 20,8% des patients recevant de l'asciminib, avec des réactions de grade 3 et 4 rapportées respectivement chez 11% et 0,3% des patients. Chez les patients présentant une hypertension de grade ≥ 3, le délai médian de survenue du premier événement était de 29,21 semaines (intervalle : 0,14-365 semaines). L'administration de l'asciminib a été temporairement suspendue chez

0,8% des patients en raison de l'effet indésirable.

Anomalies biologiques

Une anomalie biologique à type de diminution des taux de phosphates est survenue chez 17,9% (tous grades) et 7,1% (grade 3/4) des 156 patients recevant de l'asciminib à raison de 40 mg deux fois par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement :
- NFS, toutes les deux semaines pendant les 3 premiers mois de traitement puis une fois par mois, ou lorsque cela est cliniquement indiqué.
- Signes et symptômes de myélosuppression.
- Taux sériques de lipase et d'amylase, tous les mois pendant le traitement ou lorsque cela est cliniquement indiqué.
- Signes et symptômes de toxicité pancréatique.
- Electrocardiogramme AVANT le début du traitement et pendant le traitement lorsque cela est cliniquement indiqué.
- Kaliémie et magnésémie : corriger toute hypokaliémie et toute hypomagnésémie AVANT le traitement et effectuer une surveillance pendant le traitement lorsque cela est cliniquement indiqué.
- Hypertension et autres facteurs de risque cardiovasculaire, régulièrement pendant le traitement.
- Rechercher une infection par le VHB AVANT le début du traitement.
FEMMES EN AGE DE PROCREER :
- EFFECTUER un test de grossesse avant de commencer le traitement.
- UTILISER une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 jours après l'arrêt du traitement.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER LE MEDECIN en cas de :
- Saignements ou ecchymoses spontanés.
- Fièvre, maux de gorge, infections fréquentes.
- Rythme cardiaque irrégulier, modification de l'activité électrique du cœur.
- Fièvre supérieure à 38 °C.
INFORMER IMMEDIATEMENT le médecin ou le pharmacien en cas de :
- Faiblesse, frissons, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
- Maux de tête, vertiges, douleurs thoraciques ou essoufflement.
FEMME en AGE de PROCREER sexuellement active : utiliser une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant le traitement et pendant au moins 3 jours après l'arrêt du traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, fatigue).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer un traitement par asciminib.

Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par asciminib et pendant au moins 3 jours après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'asciminib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Asciminib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. La patiente doit être informée de l'existence d'un risque potentiel pour le fœtus si l'asciminib est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant son traitement par asciminib.

Allaitement

On ne sait pas si l'asciminib/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur les effets de l'asciminib sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant au moins 3 jours après l'arrêt du traitement par asciminib.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'asciminib sur la fertilité humaine. Dans les études de fertilité conduites chez le rat, l'asciminib n'a pas affecté la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles. Cependant, des effets indésirables sur la motilité et le taux de spermatozoïdes ont été observés chez le rat à des doses de 200 mg/kg/jour (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de l'asciminib avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes, notamment, le bépridil, la chloroquine, la clarithromycine, l'halofantrine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine ou le pimozide (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d'asciminib

Inducteurs puissants du CYP3A4

La co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué de 15% l'ASC_inf de l'asciminib et a augmenté de 9% sa C_max chez des sujets sains ayant reçu une dose unique de 40 mg d'asciminib.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de l'asciminib avec des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum), qui peut entraîner une moindre efficacité de l'asciminib.

Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être modifiées par l'asciminib

Substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit

La co-administration de l'asciminib avec un substrat du CYP3A4 (midazolam) a augmenté l'ASC_inf et la C_max du midazolam de respectivement 28% et 11% chez des sujets sains ayant reçu l'asciminib à raison de 40 mg deux fois par jour.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de l'asciminib avec des substrats du CYP3A4 connus pour avoir un index thérapeutique étroit, tels que le fentanyl, l'alfentanil, la dihydroergotamine ou l'ergotamine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la posologie de l'asciminib n'est nécessaire.

Substrats du CYP2C9

La co-administration de l'asciminib avec un substrat du CYP2C9 (warfarine) a augmenté l'ASC_inf et la C_max de la S-warfarine de respectivement 41% et 8% chez des sujets sains ayant reçu l'asciminib à raison de 40 mg deux fois par jour.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de l'asciminib avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir un index thérapeutique étroit, tels que la phénytoïne ou la warfarine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la posologie de l'asciminib n'est nécessaire.

Substrats de l'OATP1B, de la BCRP ou substrats des deux transporteurs

Sur la base de la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante d'asciminib avec des substrats de l'OATP1B, de la BCRP ou des deux transporteurs, y compris, mais sans s'y limiter, la sulfasalazine, le méthotrexate, la pravastatine, l'atorvastatine, la pitavastatine, la rosuvastatine et la simvastatine. Aucune étude clinique sur ces interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit

Sur la base de la modélisation PBPK, il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de l'asciminib avec des substrats de la P-gp connus pour avoir un index thérapeutique étroit, tels que la digoxine, le dabigatran et la colchicine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la posologie de l'asciminib n'est nécessaire.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la leucémie.

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle.

Oubli de dose

Si l'oubli de la dose remonte à moins de 6 heures, la dose oubliée doit être prise et la dose suivante doit être prise au moment prévu.

Si l'oubli de la dose remonte à plus de 6 heures environ, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise au moment prévu.

Durée du traitement

Le traitement par asciminib doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'il entraîne une toxicité inacceptable.

Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables

La dose initiale est de 40 mg deux fois par jour, et la dose réduite est de 20 mg deux fois par jour. La dose peut être modifiée en fonction de la sécurité et tolérance de chaque patient, comme indiqué dans le Tableau 1. Asciminib doit être arrêté définitivement chez les patients ne tolérant pas une dose de 20 mg deux fois par jour.

Tableau 1 Schéma de modification de la dose d'asciminib pour la prise en charge des effets indésirables

Effet indésirable Modification posologique Thrombopénie et/ou neutropénie

PN < 1,0 x 10⁹/l et/ou plaquettes Suspendre l'administration de l'asciminib jusqu'à < 50 x 10⁹/l résolution à PN ≥ 1 x 10⁹/l et/ou plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l.

En cas de résolution :

• Dans les 2 semaines : reprendre à la dose initiale.
• Après plus de 2 semaines : reprendre à dose réduite.

En cas de récidive d'une thrombopénie sévère et/ou d'une neutropénie sévère, suspendre l'administration de l'asciminib jusqu'à résolution à PN ≥ 1 x 10⁹/l et plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l, puis reprendre à dose réduite.

Élévation asymptomatique de l'amylase et/ou de la lipase

Élévation > 2,0 x LSN Suspendre l'administration de l'asciminib jusqu'à résolution à < 1,5 x LSN.

• En cas de résolution : reprendre à dose réduite. En cas de récidive des événements à dose réduite, arrêter définitivement le traitement.
• En l'absence de résolution : arrêter définitivement le traitement. Réaliser des examens diagnostiques pour exclure une pancréatite.

Effets indésirables non hématologiques

Effets indésirables de grade 3 ou plus¹ Suspendre l'administration de l'asciminib jusqu'à résolution à un grade 1 ou moins.

• En cas de résolution : reprendre à dose réduite.
• En l'absence de résolution : arrêter définitivement le traitement.

PN : polynucléaires neutrophiles ; LSN : limite supérieure de la normale

¹Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l'Institut National du Cancer (NCI CTCAE) version 4.03.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Scemblix chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Scemblix doit être pris par voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être cassés, écrasés ni mâchés.

Les comprimés doivent être pris par voie orale en dehors des repas. La consommation d'aliments doit être évitée pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise d'asciminib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Dans les études cliniques, l'asciminib a été administré à des doses allant jusqu'à 280 mg deux fois par jour sans aucun signe de toxicité accrue.

Des mesures générales de prise en charge ainsi qu'un traitement symptomatique doivent être mis en place en cas de suspicion de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EA06

Mécanisme d'action

L'asciminib est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase ABL/BCR::ABL1. L'asciminib inhibe l'activité kinase d'ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1, en ciblant spécifiquement la poche du myristoyl d'ABL.

Effets pharmacodynamiques

In vitro, l'asciminib inhibe l'activité tyrosine kinase d'ABL1 avec des valeurs moyennes de CI₅₀ inférieures à 3 nM. Dans des cellules cancéreuses dérivées de patients, l'asciminib inhibe spécifiquement la prolifération des cellules porteuses de BCR::ABL1 avec des valeurs de CI₅₀ comprises entre 1 et 25 nM. Dans des cellules conçues pour exprimer soit la forme de type sauvage, soit la forme mutante T315I de BCR::ABL1, l'asciminib inhibe la croissance cellulaire avec des valeurs moyennes de CI₅₀ de 0,61 ± 0,21 et 7,64 ± 3,22 nM, respectivement.

Dans des modèles murins de xénogreffes de LMC, l'asciminib a inhibé de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs porteuses soit de la forme de type sauvage, soit de la forme mutante T315I de BCR::ABL1, une régression tumorale étant observée à des doses supérieures à 7,5 mg/kg ou 30 mg/kg deux fois par jour, respectivement.

Électrophysiologie cardiaque

Le traitement par asciminib est associé à un allongement de l'intervalle QT lié à l'exposition.

La corrélation entre la concentration d'asciminib et la variation moyenne estimée par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (ΔQTcF) a été évaluée chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ recevant de l'asciminib à des doses allant de 10 à 280 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. La ΔQTcF moyenne estimée était de 3,35 ms (borne supérieure de l'IC 90% : 4,43 ms) pour la posologie de 40 mg deux fois par jour. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Efficacité et sécurité cliniques

LMC-PC Ph+

L'efficacité et la sécurité cliniques de l'asciminib dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase chronique (LMC-PC Ph+) en cas d'échec thérapeutique ou d'intolérance à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée versus comparateur actif et en ouvert ASCEMBL. La résistance au dernier ITK a été définie selon l'un des éléments suivants : absence de réponse hématologique ou cytogénétique à 3 mois ; BCR::ABL1 (sur l'échelle internationale, EI) > 10% à 6 mois ou plus ; > 65% de métaphases Ph+ à 6 mois ou > 35% à 12 mois ou plus ; perte à tout moment de la réponse hématologique complète (RHC), de la réponse cytogénétique partielle (RCyP), de la réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de la réponse moléculaire majeure (RMM) ; nouvelles mutations de BCR::ABL1 pouvant entraîner à tout moment une résistance au médicament étudié ou une évolution clonale des métaphases Ph+. L'intolérance au dernier ITK a été définie comme une toxicité non-hématologique ne répondant pas à un traitement optimal, ou comme une toxicité hématologique récurrente après une réduction de la posologie à la plus faible dose recommandée.

Dans cette étude, 233 patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et stratifiés en fonction de la réponse cytogénétique majeure (RCyM) à l'inclusion pour recevoir l'asciminib à raison de 40 mg deux fois par jour (N = 157) ou le bosutinib à raison de 500 mg une fois par jour (N = 76). Les patients pour lesquels la présence d'une mutation T315I et/ou V299L avait été identifiée à tout moment avant l'entrée dans l'étude n'ont pas été inclus dans ASCEMBL. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou d'un échec du traitement.

Les patients atteints de LMC-PC Ph+ étaient à 51,5% de sexe féminin et à 48,5% de sexe masculin avec un âge médian de 52 ans (intervalle : 19-83 ans). Sur les 233 patients, 18,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, et 2,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients étaient caucasiens (74,7%), asiatiques (14,2%) et noirs (4,3%). Sur les 233 patients, 80,7% et 18% avaient un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de respectivement 0 ou 1. Les patients qui avaient précédemment reçu 2, 3, 4 et ≥ 5 lignes antérieures d'ITK représentaient respectivement 48,1%, 31,3%, 14,6% et 6%.

La durée médiane du traitement randomisé était de 156 semaines (intervalle : 0,1-256,3 semaines) pour les patients recevant de l'asciminib et de 30,5 semaines (intervalle : 1-239,3 semaines) pour les patients recevant du bosutinib.

Résultats

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de RMM à 24 semaines et le principal critère d'évaluation secondaire était le taux de RMM à 96 semaines. La RMM est définie comme un ratio BCR::ABL1 (EI) ≤ 0,1%. Parmi les autres critères d'évaluation secondaires, il y avait le taux de RCyC à 24 semaines et à 96 semaines ; la RCyC est définie comme l'absence de métaphase Philadelphie positive dans la moelle osseuse avec un minimum de 20 métaphases examinées.

Les principaux résultats d'efficacité de l'étude ASCEMBL sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Résultats d'efficacité chez les patients traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ASCEMBL)

Le critère principal et le principal critère secondaire étaient les seuls dont la signification statistique a été formellement testée conformément au protocole.

Dans l'étude ASCEMBL, 12,7% des patients traités par asciminib et 13,2% des patients recevant du bosutinib avaient une ou plusieurs mutations de BCR::ABL1 détectées à l'inclusion. Une RMM à 24 semaines a été observée chez 35,3% et 24,8% des patients recevant de l'asciminib respectivement avec ou sans mutation de BCR::ABL1 à l'inclusion. Une RMM à 24 semaines a été observée chez 25% et 11,1% des patients recevant du bosutinib respectivement avec ou sans mutation à l'inclusion. Le taux de RMM à 24 semaines chez les patients chez lesquels le traitement randomisé représentait la troisième, quatrième ou cinquième ligne ou plus d'ITK était respectivement de 29,3%, 25% et 16,1% chez les patients traités par asciminib et de 20%, 13,8% et 0% chez les patients recevant du bosutinib.

L'estimation de Kaplan-Meier de la proportion de patients recevant de l'asciminib et maintenant une RMM pendant au moins 120 semaines était de 97% (IC 95% : 88,6 ; 99,2).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Scemblix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la LMC (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

L'asciminib est absorbé rapidement, le taux plasmatique maximal (T_max) médian étant atteint 2 à 3 heures après administration orale, indépendamment de la dose. La moyenne géométrique (géoCV%) de la C_max et l'ASC_tau à l'état d'équilibre est, respectivement, de 793 ng/ml (49%) et de 5 262 ng*h/ml (48%) après l'administration d'asciminib à raison de 40 mg deux fois par jour. Des modèles PBPK prédisent que l'absorption de l'asciminib est d'environ 100%, alors que sa biodisponibilité est d'environ 73%.

La biodisponibilité de l'asciminib peut être réduite par la co-administration de médicaments oraux contenant de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine comme excipient. La co-administration de multiples doses d'une solution orale d'itraconazole contenant de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine à raison de 8 g par dose avec une dose de 40 mg d'asciminib a diminué l'ASC_inf de l'asciminib de 40,2% chez des sujets sains.

Effet des aliments

La consommation d'aliments diminue la biodisponibilité de l'asciminib, un repas riche en graisses ayant un impact plus important sur la pharmacocinétique de l'asciminib qu'un repas pauvre en graisses. L'ASC de l'asciminib est diminuée de 62,3% avec un repas riche en graisses et de 30% avec un repas pauvre en graisses par rapport à une administration à jeun (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre de l'asciminib est de 111 litres d'après une analyse pharmacocinétique de population. L'asciminib se distribue principalement dans le plasma, avec un ratio sang/plasma moyen de 0,58, indépendamment de la dose d'après des données in vitro. L'asciminib est lié à 97,3% aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de la dose.

Biotransformation

L'asciminib est essentiellement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A4, et par glucuronoconjugaison médiée par l'UGT2B7 et l'UGT2B17. L'asciminib est le principal composant circulant dans le plasma (92,7% de la dose administrée).

Élimination

L'asciminib est principalement éliminé par excrétion fécale, avec une contribution mineure de la voie rénale. Quatre-vingts pour cent et 11% de la dose d'asciminib a été retrouvée respectivement dans les fèces et dans l'urine des sujets sains après administration orale d'une dose unique de 80 mg d'asciminib marqué au [14C]. L'élimination fécale d'asciminib sous forme inchangée représente 56,7% de la dose administrée.

L'asciminib est éliminé par sécrétion biliaire via la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

La clairance orale totale (CL/F) de l'asciminib est de 6,31 L/heure pour une posologie de 40 mg deux fois par jour, d'après une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d'élimination de l'asciminib est comprise entre 7 et 15 heures pour une posologie de 40 mg deux fois par jour.

Linéarité/non-linéarité

L'asciminib montre une augmentation de l'exposition à l'état d'équilibre (ASC et C_max) légèrement plus que proportionnelle à la dose, sur l'intervalle de doses de 10 à 200 mg administrées une ou deux fois par jour.

La moyenne géométrique du ratio d'accumulation est d'un facteur d'environ 2. Les conditions d'équilibre sont atteintes en 3 jours à la posologie de 40 mg deux fois par jour.

Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses

L'asciminib est métabolisé par plusieurs voies, notamment les enzymes CYP3A4, UGT2B7 et UGT2B17, et sécrété par voie biliaire par le transporteur BCRP. Les médicaments qui inhibent ou induisent les voies du CYP3A4, de l'UGT et/ou de la BCRP peuvent modifier l'exposition à l'asciminib.

Enzymes CYP450 et UGT

In vitro, l'asciminib inhibe de manière réversible le CYP3A4/5, le CYP2C9 et l'UGT1A1 aux concentrations plasmatiques atteintes à une dose de 40 mg deux fois par jour. L'asciminib peut augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats du CYP3A4/5 et du CYP2C9 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Transporteurs

L'asciminib est un substrat de la BCRP et de la P-gp.

L'asciminib inhibe la BCRP, la P-gp et l'OATP1B avec des valeurs de Ki de respectivement 24, 22 et

2 μM. Sur la base des modèles PBPK, l'asciminib peut augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

Populations particulières

Sexe, origine ethnique, poids

L'exposition systémique à l'asciminib n'est pas affectée par le sexe, l'origine ethnique ou le poids dans une mesure cliniquement pertinente.

Insuffisance rénale

Une étude dédiée de l'insuffisance rénale incluant 6 sujets présentant une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire absolu [DFGa] ≥ 90 ml/min) et 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (DFGa 15 à < 30 ml/min) a été conduite. L'ASC_inf et la C_max de l'asciminib étaient respectivement augmentées de 56% et 8% chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale après administration orale d'une dose unique de 40 mg d'asciminib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des modèles pharmacocinétiques de population indiquent une augmentation de la valeur médiane de l'ASC_0-24h à l'état d'équilibre de l'asciminib de 11,5% chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Une étude dédiée de l'insuffisance hépatique incluant 8 sujets dans chaque groupe, qui présentaient une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh A 5-6), une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B 7-9) ou une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C 10-15), a été conduite. L'ASC_inf de l'asciminib était augmentée de 22%, 3% et 66% chez les sujets présentant respectivement une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale après administration orale d'une dose unique de 40 mg d'asciminib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'asciminib n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il est recommandé aux patients qui présentent des étourdissements, de la fatigue ou tout autre effet indésirable (voir rubrique Effets indésirables) pouvant altérer leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, de ne pas pratiquer ces activités tant que ces effets indésirables sont présents.

Pharmacologie de sécurité

Des effets cardiovasculaires modérés (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression systolique, diminution de la pression artérielle moyenne et diminution de la pression artérielle pulsée) ont été observés dans des études in vivo de sécurité cardiaque conduites chez les chiens, probablement à des expositions basées sur l'ASC 12 fois supérieures à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour.

Toxicité à doses répétées

Des anomalies pancréatiques (augmentation de l'amylase et de la lipase sériques, lésions des cellules acineuses) sont survenues chez les chiens à des expositions basées sur l'ASC inférieures à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour. Une tendance à la récupération a été observée.

Des élévations des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine ont été observées chez les rats, les chiens et les singes. Des anomalies hépatiques histopathologiques (hypertrophie hépatocytaire centrolobulaire, légère hyperplasie des voies biliaires, nécrose hépatocytaire individuelle accrue et hypertrophie hépatocellulaire diffuse) ont été observées chez les rats et les singes. Ces anomalies sont survenues à des expositions basées sur l'ASC équivalentes (rats) ou 12 à 18 fois supérieures (chiens et singes, respectivement) à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour. Ces anomalies étaient entièrement réversibles.

Les effets sur le système hématopoïétique (réduction de la masse sanguine des globules rouges, augmentation des pigments spléniques ou médullaires et augmentation des réticulocytes) étaient compatibles avec une anémie hémolytique extravasculaire légère et régénérative chez toutes les espèces. Ces changements sont survenus à des expositions basées sur l'ASC équivalentes (rats) ou 12 à 14 fois supérieures (chiens et singes, respectivement) à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour. Ces anomalies étaient entièrement réversibles.

Une hypertrophie/hyperplasie minime de la muqueuse (épaississement de la muqueuse avec un allongement fréquent des villosités) était présente dans le duodénum de rats à des expositions basées sur l'ASC 30 fois supérieures à celles atteintes chez les patients à la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour. Cette anomalie était entièrement réversible.

Une hypertrophie minime ou légère de la glande surrénale et une diminution légère à modérée de la vacuolisation dans la zona fasciculata (zone fasciculée) sont survenues à des expositions basées sur l'ASC équivalentes (singes) ou 19 fois supérieures (rats) à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour. Ces anomalies étaient entièrement réversibles.

Carcinogénicité et mutagénicité

L'asciminib n'a pas eu de potentiel mutagène, clastogène ni aneugène que ce soit in vitro ou in vivo.

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, des modifications prolifératives non néoplasiques consistant en une hyperplasie des cellules de Sertoli ovariennes ont été observées chez les femelles à des doses égales ou supérieures à 30 mg/kg/jour. Des tumeurs bénignes à cellules de Sertoli dans les ovaires ont été observées chez des rats femelles à la dose la plus élevée de

66 mg/kg/jour. Les expositions à l'asciminib basées sur l'ASC chez les rats femelles à la dose de 66 mg/kg/jour étaient généralement 8 fois supérieures à celles atteintes chez les patients à la dose de 40 mg deux fois par jour.

La pertinence clinique de ces résultats est actuellement inconnue.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction animale conduites chez des rates et des lapines gravides ont démontré que l'administration orale d'asciminib pendant l'organogenèse induisait une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité.

Dans les études du développement embryo-fœtal, une légère augmentation de malformations fœtales (anasarque et malformations cardiaques) et une augmentation des variantes viscérales et squelettiques ont été observées chez les rats. Une incidence accrue de résorptions, évocatrices d'une mortalité embryofœtale, et une incidence faible de malformations cardiaques, évocatrices d'une tératogénicité, ont été observées chez les lapins. Chez les rats, à la dose sans effet nocif observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) fœtale de 25 mg/kg/jour, les expositions basées sur l'ASC étaient équivalentes à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour. Chez les lapins, à la NOAEL fœtale de 15 mg/kg/jour, les expositions basées sur l'ASC étaient équivalentes à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour.

Dans l'étude de fertilité chez le rat, l'asciminib n'a pas affecté la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles. Un léger effet sur la motilité et la numération des spermatozoïdes a été observé à des doses de 200 mg/kg/jour, probablement à des expositions basées sur l'ASC 19 fois supérieures à celles atteintes chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour.

Aucune étude de toxicité sur le développement pré et postnatal n'a été réalisée.

Phototoxicité

Chez les souris, l'asciminib a montré des effets phototoxiques dose-dépendants à partir de

200 mg/kg/jour. À la NOAEL de 60 mg/kg/jour, l'exposition basée sur la C_max dans le plasma était

15 fois supérieure à l'exposition atteinte chez les patients recevant la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Scemblix 20 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune pâle, rond, biconvexe, à bords biseautés, d'environ 6 mm de diamètre, portant le logo Novartis sur une face et « 20 » sur l'autre.

Scemblix 40 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé violet clair, rond, biconvexe, à bords biseautés, d'environ 8 mm de diamètre, portant le logo Novartis sur une face et « 40 » sur l'autre.

Scemblix est fourni en plaquettes thermoformées en PCTFE/PVC/Aluminium contenant 10 comprimés pelliculés.

Les présentations suivantes sont disponibles :

Boîtes contenant 20 ou 60 comprimés pelliculés.

Scemblix 40 mg comprimés pelliculés sont également disponibles en conditionnements multiples contenant 180 (3 boîtes de 60) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Scemblix 20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 21,62 mg de chlorhydrate d'asciminib, équivalant à 20 mg d'asciminib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 43 mg de lactose monohydraté.

Scemblix 40 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 43,24 mg de chlorhydrate d'asciminib, équivalant à 40 mg d'asciminib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 86 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Scemblix 20 mg et 40 mg comprimés pelliculés

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460i)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellose sodique (E468)

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Stéarate de magnésium

Talc (E553b)

Dioxyde de silicium colloïdal

Lécithine (E322)

Gomme de xanthane (E415)

Oxyde de fer rouge (E172)

Scemblix 20 mg comprimés pelliculés seulement

Oxyde de fer jaune (E172)

Scemblix 40 mg comprimés pelliculés seulement

Oxyde de fer noir (E172)