KIMMTRAK 100 microgrammes-0,5 mL, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre) de ½ mL

KIMMTRAK est indiqué en monothérapie pour le traitement du mélanome uvéal non résécable ou métastatique chez les patients adultes positifs à l'antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

La plupart des patients ont développé un SRC après les perfusions de tébentafusp. Le SRC a été diagnostiqué le plus souvent sur la base d'une fièvre, suivie d'une hypotension et, de façon peu fréquente, d'une hypoxie. Les autres symptômes fréquemment observés en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue et des céphalées. Le SRC a été associé à des dysfonctions organiques, notamment des dysfonctions hépatiques, rénales, pancréatiques, cardiaques et pulmonaires.

Dans la majorité des cas, le SRC a débuté le jour de la perfusion et le délai médian de résolution a été de 2 jours. Une fièvre a été notée dans presque tous les cas de SRC et, chez ces patients, l'augmentation de la température corporelle est généralement apparue dans les 8 premières heures suivant la perfusion du tébentafusp. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l'arrêt du traitement.

L'apparition de signes ou symptômes de SRC doit être surveillée chez les patients pendant au moins 16 heures après les trois premières perfusions de tébentafusp dans un environnement hospitalier offrant un accès direct aux médicaments et à l'équipement de réanimation nécessaires à la prise en charge du SRC. Si un SRC est observé, un traitement doit être rapidement instauré, avec des soins de support incluant des antipyrétiques, des solutés de remplissage intraveineux, du tocilizumab ou des corticoïdes, afin d'éviter une progression vers des événements sévères ou engageant le pronostic vital, et la surveillance doit se poursuivre jusqu'à la résolution.

Lors de l'administration des doses suivantes, les patients doivent être étroitement surveillés après le traitement afin d'identifier rapidement les signes et symptômes d'un SRC (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Mode d'administration). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des comorbidités, notamment des affections cardiovasculaires.

Le traitement par tébentafusp n'a pas été étudié chez les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Selon la persistance et la sévérité du SRC, il conviendra de suspendre ou d'arrêter définitivement l'administration du tébentafusp (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 1).

Réactions cutanées aiguës

Des réactions cutanées aiguës ont été rapportées en association avec la perfusion de tébentafusp. Elles pourraient s'expliquer par le mécanisme d'action du médicament et l'expression de la gp100 dans les mélanocytes normaux de la peau. Les réactions cutanées aiguës ont inclus principalement des rashs, des prurits, des érythèmes et des œdèmes cutanés (voir rubrique Effets indésirables).

Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de tébentafusp et sont devenues moins sévères et moins fréquentes au fil du temps. La majorité des symptômes se sont résolus sans recours à un corticoïde systémique et sans entraîner de séquelles à long terme.

Les réactions cutanées aiguës peuvent être gérées avec un antihistaminique et des corticoïdes topiques. En cas de symptômes persistants ou sévères, l'utilisation de corticoïdes systémiques doit être envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre les administrations suivantes du tébentafusp, le temps de gérer les signes et symptômes des réactions cutanées (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 2).

Cardiopathie

Des événements cardiaques tels qu'une tachycardie sinusale et des arythmies ont été observés chez des patients traités par le tébentafusp (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants et ceux-ci doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Tout patient présentant des signes ou symptômes concordant avec un événement cardiaque doit être évalué et rapidement traité. Par ailleurs, un traitement approprié doit être administré en présence d'un SRC sous-jacent, constituant un facteur précipitant.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés après le traitement par tébentafusp (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par tébentafusp doit être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Une électrocardiographie (ECG) doit être réalisée chez tous les patients avant et après l'administration du tébentafusp durant les 3 premières semaines du traitement, puis en fonction des indications cliniques par la suite. Si l'intervalle QTcF dépasse 500 ms ou augmente de ≥ 60 ms par rapport à sa valeur initiale, le traitement par tébentafusp doit être interrompu et tout facteur précipitant sous-jacent, y compris les anomalies électrolytiques, doit être traité. Le traitement doit être repris une fois que l'intervalle QTcF est revenu à un niveau < 500 ms ou < 60 ms par rapport à la valeur initiale. Selon la persistance et la sévérité de l'événement cardiaque et, le cas échéant, du SRC associé, il convient de suspendre ou d'arrêter définitivement l'administration du tébentafusp (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 1).

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 semaine au moins après la dernière dose du traitement par tébentafusp (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par KIMMTRAK ont été : syndrome de relargage des cytokines (88 %), rash (85 %), fièvre (79 %), prurit (72 %), fatigue (66 %), nausée (56 %), frissons (55 %), douleur abdominale (49 %), œdème (49 %), hypo/hyperpigmentation (48 %), hypotension (43 %), sécheresse cutanée (35 %), céphalées (32 %) et vomissement (34 %). Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 4 % des patients ayant reçu KIMMTRAK. L'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt de KIMMTRAK était le syndrome de relargage des cytokines.

Des effets indésirables ayant donné lieu à au moins une interruption des administrations se sont produits chez 26 % des patients traités par KIMMTRAK (administration hebdomadaire), entraînant un nombre médian d'une dose sautée. Les effets indésirables ayant nécessité une interruption des administrations chez ≥ 2 % des patients comprenaient : fatigue (3 % ; grade 1-3), fièvre (2,7 % ; grade 1-3), alanine aminotransférase augmentée (2,4 % ; grade 1-4), aspartate aminotransférase augmentée (2,4 % ; grade 1-3), douleur abdominale (2,1 % ; grade 1-3) et lipase augmentée (2,1 % ; grade 1-3).

Des effets indésirables ayant donné lieu à au moins une modification de dose se sont produits chez 4,2 % des patients dans le groupe traité par KIMMTRAK. Les effets indésirables ayant nécessité une modification de dose chez ≥ 1 % des patients sont le syndrome de relargage des cytokines (1,9 % ; grade 1-3) et l'hypotension (1,1 % ; grade 2-4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 3 résume les effets indésirables survenus chez les 378 patients présentant un mélanome uvéal métastatique ayant reçu KIMMTRAK à la posologie recommandée de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes chaque semaine par la suite, dans le cadre de deux études cliniques (IMCgp100-102 et IMCgp100-202).

Les effets indésirables sont présentés par fréquence et par classe de système d'organes MedDRA au niveau des termes préférentiels. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3 : Effets indésirables survenus chez les patients traités par KIMMTRAK en monothérapie

définition des grades du SRC (Lee et al., 2019). Les données fournies correspondent aux SRC confirmés et non aux SRC rapportés par les investigateurs.

⁵ Inclut : œdème de l'œil, gonflement oculaire, œdème palpébral, gonflement périorbitaire, œdème périorbitaire, gonflement palpébral, œdème pharyngé, œdème de la lèvre, gonflement des lèvres, œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdèmes périphériques, gonflement périphérique, tuméfaction, gonflement du visage.

Description de certains effets indésirables particuliers

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

Au cours de l'étude clinique IMCgp100-202, un syndrome de relargage des cytokines (confirmé sur la base du consensus de l'ASTCT de 2019 pour les grades de SRC) s'est produit chez 89 % des patients traités par KIMMTRAK. L'incidence globale des SRC a été de 12 % pour les événements de grade 1, 76 % pour les événements de grade 2 et 0,8 % pour les événements de grade 3. Les symptômes observés le plus fréquemment en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue, une hypotension et des céphalées. Les événements de grade 3 pouvant être observés en association avec le SRC comprennent la tachycardie, l'hypoxie, l'angine de poitrine, le flutter auriculaire et le dysfonctionnement ventriculaire gauche.

Dans la majorité des cas (84 %), les épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion. Le délai médian de résolution du SRC a été de 2 jours. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l'arrêt du traitement. Tous les symptômes du SRC ont été réversibles et ils ont pu être gérés le plus souvent à l'aide de solutés de remplissage intraveineux, d'antipyrétiques ou d'une dose unique de corticoïde. Deux patients (0,8 %) ont reçu du tocilizumab.

Pour la prise en charge clinique du SRC, voir le tableau 1 dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Réactions cutanées aiguës

Au cours de l'étude IMCgp100-202, des réactions cutanées aiguës se sont produites chez 91 % des patients traités par KIMMTRAK, incluant notamment des rashs tous grades confondus (83 %), des prurits (69 %), des érythèmes (25 %) et des œdèmes cutanés (27 %). La plupart des réactions cutanées ont été de grade 1 (28 %) ou 2 (44 %), mais certains patients traités par KIMMTRAK ont présenté des événements de grade 3 (21 %). Dans les cas où des rashs ont été observés, il s'agissait souvent d'un rash (55 %), d'un rash maculopapuleux (31 %) et d'une exfoliation cutanée (21 %). Des rashs de grade 3 ont été rapportés chez 5 % des patients et comprenaient des rashs (2,4 %) et des rashs maculopapuleux (1,6 %).

Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de KIMMTRAK, avec une fréquence décroissante des réactions de grade ≥ 3 (dose 1 : 17 %, dose 2 : 10 %, dose 3 : 8 %, dose 4 : 3 %). Le délai médian d'apparition des réactions cutanées aiguës était de 1 jour chez les patients traités par KIMMTRAK et le délai médian de régression à un grade ≤ 1 a été de 6 jours.

Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées aiguës, voir le tableau 2 dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Élévation des enzymes hépatiques

Lors de l'étude IMCgp100-202, dans laquelle 95 % des patients présentaient des métastases hépatiques préexistantes, des élévations de grade ≥ 1 de l'ALAT/ASAT ont été observées chez 65 % des patients traités par KIMMTRAK. Des élévations de la bilirubine ont été rapportées chez 27 % des patients et celles-ci étaient principalement associées à l'augmentation de la taille des métastases hépatiques. En règle générale, la majorité des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT/ASAT se sont produites lors des 3 premières perfusions de KIMMTRAK. Chez la plupart des patients ayant présenté des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT/ASAT, une régression à un grade ≤ 1 a été observée dans les 7 jours.

Immunogénicité

L'apparition sous traitement d'anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre le tébentafusp a été observée chez 33 % et 29 % des patients traités par le tébentafusp, toutes doses confondues, dans l'étude IMCgp100-102 et dans l'étude IMCgp100-202, respectivement. Le délai médian d'apparition des AAM était de 6 à 9 semaines après le début du traitement par tébentafusp.

Aucune preuve d'un impact des AAM sur la sécurité ou l'efficacité du tébentafusp n'a été mise en évidence, mais le faible nombre de patients ayant présenté des titres élevés d'AAM ne permet pas de tirer des conclusions solides concernant l'impact clinique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement.

Administration des trois premières doses dans un hôpital :
-Surveillance de l'apparition de signes et symptômes d'un Syndrome de relargage des cytokines pendant un minimum de 16 heures.
- Contrôle des constantes vitales avant administration et au minimum toutes les 4 heures jusqu'à la résolution des symptômes. Prolonger l'hospitalisation et les contrôles si nécessaire.
Administration des doses suivantes dans un centre de soins ambulatoires :
-Observation pendant 60 minutes minimum après chaque perfusion. Chez les patients qui ont reçu le traitement pendant au moins 3 mois sans interruption de plus de 2 semaines, la durée de surveillance peut être réduite à 30 minutes minimum lors des administrations suivantes.

Surveillance cardiaque (ECG) chez tous les patients avant et après l'administration durant les 3 premières semaines, puis en fonction des indications cliniques. Si l'intervalle QTcF dépasse 500 ms ou augmente de ≥ 60 ms par rapport à sa valeur initiale, le traitement doit être interrompu.

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tébentafusp et jusqu'à 1 semaine au moins après la dernière dose de tébentafusp.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tébentafusp chez la femme enceinte. Aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l'animal n'a été effectuée avec le tébentafusp (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le tébentafusp n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement par tébentafusp.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du tébentafusp/métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le tébentafusp.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été effectuée avec le tébentafusp (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les effets du tébentafusp sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse formelle n'a été réalisée avec le tébentafusp.

L'instauration du traitement par tébentafusp provoque une libération transitoire de cytokines qui peut inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d'interactions médicamenteuses est à son maximum pendant les premières 24 heures suivant les trois premières doses de tébentafusp chez les patients recevant concomitamment des substrats du CYP450, en particulier ceux présentant une marge thérapeutique étroite. Chez ces patients, l'apparition de toxicités doit être surveillée (warfarine, par exemple) ou les concentrations du médicament (ciclosporine, par exemple). La dose des traitements concomitants doit être ajustée au besoin.

KIMMTRAK doit être administré sous la direction et la supervision d'un médecin expérimenté en matière d'utilisation des agents anticancéreux et préparé à la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines dans un environnement permettant d'accéder immédiatement à tout le matériel de réanimation nécessaire. Une hospitalisation est recommandée au minimum pour les trois premières perfusions de KIMMTRAK (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Chez les patients traités par KIMMTRAK, le génotype HLA-A*02:01 doit avoir été confirmé par un test de génotypageHLA validé.

Posologie

La dose recommandée de KIMMTRAK est de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes une fois par semaine par la suite (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation). Le traitement par KIMMTRAK doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique et qu'aucune toxicité inacceptable n'est observée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Prémédication

Afin de limiter au maximum le risque d'hypotension associée au syndrome de relargage des cytokines (SRC), des solutés de remplissage intraveineux doivent être administrés avant de débuter la perfusion de KIMMTRAK, en fonction de l'évaluation clinique et du statut volémique du patient.

Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne préexistante et recevant un traitement de fond par des corticoïdes systémiques, un ajustement de la dose de corticoïde doit être envisagé de façon à gérer le risque d'hypotension.

Ajustements de la dose

Aucune réduction de la dose de KIMMTRAK n'est recommandée. Le traitement par KIMMTRAK doit être suspendu ou arrêté définitivement pour gérer les effets indésirables, comme indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2.

Si un SRC est suspecté, les symptômes doivent être identifiés et rapidement pris en charge en suivant les recommandations fournies dans le tableau 1. Voir le tableau 2 pour les recommandations de prise en charge des réactions cutanées aiguës.

Tableau 1 : Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée

concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee et al., 2019).

Tableau 2 : Prise en charge et modifications de dose recommandées en cas de réactions cutanées aiguës

^a Basé sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de KIMMTRAK chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Insuffisance rénale

D'après les analyses de la sécurité et de l'efficacité, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison du manque de données pharmacocinétiques ; par conséquent, l'administration du médicament devra se faire avec précaution et sous étroite surveillance chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients présentant des antécédents de cardiopathie

KIMMTRAK n'a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie significative. Les patients présentant une cardiopathie, un allongement de l'intervalle QT ou des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

KIMMTRAK doit être administré par voie intraveineuse. La durée de perfusion recommandée est de 15 à 20 minutes.

KIMMTRAK doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) contenant de l'albumine humaine pour perfusion intraveineuse. Chaque flacon de KIMMTRAK est prévu pour l'administration d'une dose unique. Ne pas agiter le flacon de KIMMTRAK.

Pour les instructions concernant la dilution et l'administration du médicament, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Trois premières doses du traitement

Les trois premières doses de KIMMTRAK doivent être administrées dans un hôpital où l'apparition de signes et symptômes d'un SRC sera surveillée pendant un minimum de 16 heures. Les constantes vitales devront être contrôlées avant administration et au minimum toutes les 4 heures jusqu'à la résolution des symptômes. Si la situation clinique le justifie, les contrôles devront être plus fréquents ou l'hospitalisation devra être prolongée.

Si le patient présente une hypotension de grade 3 ou 4 au cours de l'une des trois premières perfusions de KIMMTRAK, il devra être surveillé toutes les heures pendant au moins 4 heures en ambulatoire lors des trois perfusions suivantes.

Doses suivantes du traitement

Une fois que la dose de 68 microgrammes est tolérée (absence d'hypotension de grade ≥ 2 nécessitant une intervention médicale), les doses suivantes peuvent être administrées dans un centre de soins ambulatoires approprié. Les patients doivent être gardés en observation pendant un minimum de 60 minutes après chaque perfusion. Chez les patients qui ont reçu le traitement par KIMMTRAK en ambulatoire pendant au moins 3 mois sans interruption de plus de 2 semaines, la durée de surveillance en ambulatoire après chaque perfusion peut être réduite à 30 minutes minimum lors des administrations suivantes.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

3 ans.

Après ouverture

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement après ouverture du flacon.

Après préparation de la solution pour perfusion

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Aucune information n'est disponible concernant le surdosage du tébentafusp. En cas de surdosage, l'apparition de signes ou symptômes d'effets indésirables devra être étroitement surveillée chez les patients et un traitement symptomatique approprié devra être mis en place immédiatement le cas échéant.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action

Le tébentafusp est une protéine de fusion bispécifique comprenant un récepteur des lymphocytes T (TCR, T cell receptor ; domaine de ciblage) fusionné avec un fragment d'anticorps ciblant le CD3 (cluster de différentiation 3 ; domaine effecteur). L'extrémité TCR se lie avec une haute affinité à un peptide gp100 présenté par l'antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01 à la surface des cellules tumorales du mélanome uvéal, et le domaine effecteur se lie au récepteur CD3 sur les lymphocytes T polyclonaux.

Une synapse immunologique se forme lorsque le domaine de ciblage TCR du tébentafusp se lie aux cellules du mélanome uvéal et que le domaine effecteur CD3 se lie aux lymphocytes T polyclonaux. Cette synapse immunologique entraîne une réorientation et une activation des lymphocytes T polyclonaux indépendamment de leur spécificité TCR d'origine. Les lymphocytes T polyclonaux activés par le tébentafusp libèrent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques, entraînant une lyse directe des cellules tumorales du mélanome uvéal.

Effets pharmacodynamiques

Une réduction transitoire et cliniquement non significative des numérations lymphocytaires dans le sang a été observée après l'administration de tébentafusp. Le nombre de lymphocytes a diminué le lendemain des 3 premières doses et est revenu à son niveau initial avant les doses suivantes.

Après l'administration de tébentafusp, des augmentations transitoires des taux sériques de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires ont été observées dans les échantillons recueillis après les

3 premières doses. Les pics de concentration ont été observés 8 à 24 heures après l'administration de tébentafusp et les taux sont revenus à leur niveau initial avant les doses suivantes.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude IMCgp100-202 : mélanome uvéal métastatique non préalablement traité

L'étude IMCgp100-202 était une étude multicentrique randomisée menée en ouvert chez des patients présentant un mélanome uvéal métastatique HLA-A*02:01-positif et n'ayant pas reçu de traitement systémique auparavant. Les patients ne devaient pas avoir reçu précédemment de traitement systémique ou de traitement localisé (ciblant le foie) pour le mélanome uvéal métastatique, mais pouvaient avoir bénéficié d'une résection chirurgicale dans un contexte oligométastatique. Les patients étaient exclus en cas de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou de syndrome du QT long congénital, d'infarctus du myocarde aigu ou d'angine de poitrine instable survenus moins de 6 mois avant l'instauration du traitement.

Les patients ont été randomisés (selon un rapport de 2/1) en vue de recevoir soit le tébentafusp une fois par semaine en perfusion intraveineuse suivant le protocole posologique individuel recommandé décrit dans la rubrique Posologie et mode d'administration,soit un traitement au choix de l'investigateur (pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazine) aux doses approuvées pour ces agents, jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Les patients pouvaient poursuivre le traitement par tébentafusp, le pembrolizumab ou l'ipilimumab après la progression de la maladie s'ils étaient cliniquement stables, retiraient un bénéfice clinique du traitement et ne montraient aucun signe de toxicité inacceptable, d'après l'évaluation de l'investigateur. Des interruptions du traitement pour une durée maximale de 2 semaines consécutives étaient autorisées. La randomisation a été stratifiée en fonction du taux de lactate déshydrogénase (LDH), un facteur pronostique connu du mélanome uvéal non résécable ou métastatique.

Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) chez l'ensemble des patients randomisés dans l'étude. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 12 semaines. Les autres critères d'efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur. Au total, 378 patients ont été randomisés : 252 dans le groupe traité par le tébentafusp et 126 dans le groupe recevant un traitement au choix de l'investigateur (pembrolizumab : 82 % ; ipilimumab : 12 % ; ou dacarbazine : 6 %). L'âge médian était de 64 ans (intervalle : 23 à 92 ans) ; 49,5 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 87 % étaient blancs, 50 % étaient de sexe féminin. À l'inclusion, les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (72 %), 1 (20,4 %) ou 2 (0,3 %), 36 % présentaient un taux de LDH élevé et 95 % présentaient des métastases hépatiques.

Dans cette étude IMCgp100-202, 43 % des patients ont continué à recevoir le traitement par tébentafusp après la progression de la maladie sans qu'aucun nouveau signal de sécurité n'ait été identifié. La durée médiane de poursuite du traitement par tébentafusp après la progression de la maladie a été de 8 semaines. Sur le total des perfusions de tébentafusp administrées pendant l'étude, 21,5 % l'ont été après la progression de la maladie.

Une fois l'analyse du critère d'efficacité principal terminée, les patients inclus dans le groupe recevant un traitement au choix de l'investigateur ont eu la possibilité de changer de traitement pour recevoir le tébentafusp. Avec une durée médiane de suivi de 22,4 mois, la SG actualisée a continué d'être en faveur du groupe tébentafusp (HR = 0,58 ; IC à 95 % : 0,44 ; 0,77). Au moment de l'analyse, 16 patients étaient passés au tébentafusp.

Les données d'efficacité sont résumées dans le tableau 4 et à la figure 1. La figure 1 présente une analyse du suivi d'une durée de 3 ans. Au moment de cette analyse, 16 patients du groupe contrôle étaient passés au traitement par tébentafusp.

Tableau 4 : Données d'efficacité issues de l'étude IMCgp100-202

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude IMCgp100-202 (analyse du suivi à 3 ans) - Population en ITT

IC : intervalle de confiance ; HR : hazard ratio ; IMCgp100 : tébentafusp ; ITT : intention de traiter

Après un suivi de 3 ans, le tébentafusp continue d'apporter un bénéfice important en termes de survie par rapport au traitement au choix de l'investigateur.

Étude IMCgp100-102 : mélanome uvéal métastatique préalablement traité

L'étude IMCgp100-102 était une étude multicentrique de phase II menée en ouvert chez 127 patients, qui ont été traités suivant le protocole posologique recommandé décrit dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Les patients devaient être HLA-A*02:01-positifs. Les patients étaient éligibles s'ils avaient présenté une progression de la maladie après avoir reçu une ou plusieurs lignes de traitement ciblant le foie ou de traitement systémique, incluant les inhibiteurs de points de contrôle (checkpoints) immunitaires, dans le contexte d'une maladie métastatique. Les patients étaient exclus en cas de cardiopathie cliniquement significative et de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées.

Les critères d'évaluation majeurs de l'efficacité comprenaient le TRO confirmé, tel qu'évalué dans le cadre de l'examen centralisé indépendant (ICR, Independent Central Review) selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la SSP, le taux de contrôle de la maladie (TCM), la durée de réponse (DdR) et la SG.

L'âge médian était de 61 ans, 50 % des patients étaient de sexe féminin, 99 % étaient blancs, l'indice de performance ECOG était de 0 (70 %) ou 1 (30 %), et 96 % des patients présentaient des métastases hépatiques. Les traitements antérieurs comprenaient l'immunothérapie (73 % des patients), y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (PD-1/PD-L1 : 65 % ; CTLA-4 : 31 %), et le traitement ciblant le foie (45 %). Les données d'efficacité issues de l'étude IMCgp100-102 sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Données d'efficacité issues de l'étude IMCgp100-102

¹ Tel qu'évalué dans le cadre de l'examen centralisé indépendant selon les critères RECIST v1.1.

² Sur une période ≥ 24 semaines

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec KIMMTRAK dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du mélanome oculaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

La pharmacocinétique du tébentafusp apparaît linéaire et proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 microgrammes à 68 microgrammes. À la suite d'une perfusion intraveineuse hebdomadaire chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) ont atteint 4,2 ng/mL à 13,7 ng/mL tout de suite après la fin de la perfusion (T = 0,5 heure). Aucune accumulation n'a été observée lors de l'administration du traitement une fois par semaine aux doses thérapeutiques cibles.

Distribution

Le tébentafusp ne s'est pas distribué de façon extensive et a présenté un volume de distribution comparable au volume sanguin (5,25 L).

Biotransformation

La voie métabolique du tébentafusp n'a été pas caractérisée. Comme les autres protéines thérapeutiques, le tébentafusp devrait vraisemblablement être dégradé en petits peptides et en acides aminés via les voies cataboliques.

Élimination

L'excrétion du tébentafusp n'a été pas totalement caractérisée. Compte tenu de sa taille moléculaire, qui est proche du seuil d'exclusion pour la filtration glomérulaire, de faibles quantités de tébentafusp pourraient être excrétées dans les urines.

Après administration de tébentafusp chez des patients atteints d'un mélanome uvéal métastatique, la clairance systémique estimée a été de 4,29 L/j, avec une demi-vie terminale de 6 à 8 heures.

Populations particulières

L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids (entre 43 et 163 kg), le sexe, l'origine ethnique et l'âge (de 23 à 91 ans) n'avaient aucun effet significatif sur la clairance du tébentafusp.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec le tébentafusp chez des patients atteints d'insuffisance rénale.

Aucun impact sur les paramètres de sécurité ou d'efficacité n'a été identifié chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 60 et 89 mL/min) à modérée (ClCr comprise entre 30 et 59 mL/min) et aucun ajustement de la dose n'est recommandé. Les données disponibles sont limitées concernant les patients (< 5 %) atteints d'insuffisance rénale modérée et aucune information n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min).

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec le tébentafusp chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les élévations des taux d'ALAT/ASAT notées à l'inclusion et en cours de traitement n'ont pas eu d'impact sur la pharmacocinétique du tébentafusp. Aucun ajustement de la dose sur la base des taux d'ALAT/ASAT n'est recommandé.

Le tébentafusp n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le tébentafusp est une protéine spécifique à l'être humain et il n'existe aucune espèce animale pertinente chez laquelle il soit possible de tester la toxicologie non clinique du tébentafusp.

Aucune étude de cancérogenèse, génotoxicité ou toxicologie des fonctions de reproduction et de développement n'a été réalisée avec le tébentafusp.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Précautions générales

La solution pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique appropriée tout au long de la manipulation du médicament.

Respecter les règles d'asepsie lors de la dilution et de la préparation de la solution à administrer.

Les dispositifs de transfert en système clos (DTSC) ne doivent pas être utilisés pour la préparation de la dose de KIMMTRAK solution pour perfusion.

Les médicaments destinés à une administration parentérale et les poches de perfusion doivent être inspectés visuellement afin vérifier l'absence de particules ou de changement de couleur avant l'administration, dès lors que la solution et le récipient le permettent.

Préparation

KIMMTRAK doit être dilué avant son administration par voie intraveineuse.

Veiller à ce que le matériel suivant soit disponible avant de préparer KIMMTRAK en vue de son administration :

• Seringues stériles de 1 mL dotées de graduations à 2 décimales.
• Aiguilles stériles.
• Albumine humaine ; concentration à utiliser selon la disponibilité locale. Les concentrations locales comprennent notamment, mais pas exclusivement, 4 % (40 g/L), 5 % (50 g/L), 20 % (200 g/L) et 25 % (250 g/L).
• Une poche de perfusion de 100 mL contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) :
• La poche de perfusion doit être constituée de polyoléfines (PO) (polyéthylène [PE] et polypropylène [PP], par exemple) ou de polychlorure de vinyle (PVC).
• Un nécessaire à perfusion muni d'un filtre intégré de 0,2 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, pour l'administration du contenu de la poche de perfusion préparée.

Dilution et administration

Une procédure en 2 étapes est requise pour la préparation de la dose finale de KIMMTRAK :

Étape 1 : Préparation de la poche de perfusion

En utilisant une technique aseptique, préparer la poche de perfusion comme suit : a. À l'aide d'une seringue de 1 mL et d'une aiguille stérile, prélever le volume calculé d'albumine humaine dans la seringue (voir le tableau 6 ci-dessous) et le transférer dans la poche de perfusion de 100 mL contenant le chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de façon à obtenir une concentration finale en albumine humaine comprise entre 225 microgrammes/mL et 275 microgrammes/mL.

Tableau 6 : Exemples de concentration en albumine humaine et volumes acceptables à prélever

b. Homogénéiser délicatement la solution diluée en suivant les étapes ci-dessous : i.  Retourner la poche de perfusion de façon à ce que le port d'entrée soit positionné en haut et tapoter sur le côté de la tubulure du port pour que les éventuels résidus de solution tombent dans le reste de la solution.

ii.  Mélanger en faisant délicatement tourner la poche à 360 degrés dans le sens de la longueur en la retournant à au moins 5 reprises. Ne PAS agiter la poche de perfusion.

iii.  Répéter les étapes (i) et (ii) encore trois fois.

Étape 2 : Préparation de la solution pour perfusion de KIMMTRAK c.  À l'aide d'une seringue de 1 mL et d'une aiguille stérile, prélever le volume requis de KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL en fonction de la dose nécessaire (comme indiqué dans le tableau 7 ci-dessous) et l'ajouter dans la poche de perfusion de 100 mL préparée, contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) et l'albumine humaine.

d.  Ne PAS purger l'aiguille et la seringue lors du transfert. Éliminer le flacon contenant la portion de KIMMTRAK inutilisée conformément à la règlementation locale. Ne pas préparer plusieurs doses à partir d'un même flacon.

Tableau 7 : Volumes de KIMMTRAK requis à ajouter dans la poche de perfusion

e. Mélanger le contenu de la poche de perfusion en suivant la même procédure que celle décrite à l'étape 1b.

Administration

• Administrer KIMMTRAK exclusivement en perfusion intraveineuse.
• Administrer immédiatement la perfusion sur une durée de 15 à 20 minutes dans une ligne intraveineuse dédiée. Un nécessaire à perfusion muni d'un filtre intégré de 0,2 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, doit être utilisé. Administrer au patient la totalité du contenu de la poche de perfusion de KIMMTRAK.
• Une fois la perfusion de KIMMTRAK terminée, rincer la ligne de perfusion à l'aide d'un volume adéquat de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin de garantir que le contenu de la poche de perfusion a été administré en totalité. Ne pas administrer KIMMTRAK en injection intraveineuse rapide ou en bolus. Ne pas mélanger KIMMTRAK avec d'autres médicaments et ne pas administrer d'autres médicaments via la même ligne intraveineuse.

Conservation de la poche de perfusion préparée

• KIMMTRAK ne contient pas de conservateur. La poche de perfusion préparée doit être administrée dans les 4 heures à compter du moment de la préparation, durée de perfusion incluse. Pendant cette période de 4 heures, la poche de perfusion de KIMMTRAK doit être conservée à une température inférieure à 30 °C.
• À défaut d'une utilisation immédiate, conserver la poche de perfusion de KIMMTRAK au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant un maximum de 24 heures à partir de sa préparation, ce délai incluant le temps nécessaire pour laisser la poche de perfusion revenir à température ambiante et la durée de la perfusion.
• Une fois sortie du réfrigérateur, la poche de perfusion de KIMMTRAK ne doit pas être remise au réfrigérateur. Éliminer la solution de KIMMTRAK inutilisée dès lors que la durée de conservation recommandée est dépassée.

Liste I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Solution à diluer pour perfusion (stérile).

Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, dans un flacon unidose.

Flacon en verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d'un opercule amovible en aluminium/plastique, contenant 0,5 mL de solution à diluer.

Présentation : 1 flacon.

Un flacon de 0,5 mL contient 100 microgrammes de tébentafusp, soit une concentration avant dilution de 200 microgrammes/mL.

Le tébentafusp est une protéine de fusion, produite par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules d'Escherichia coli.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide citrique monohydraté (E330)

Dihydrogénophosphate de sodium (E339)

Mannitol (E421)

Tréhalose

Polysorbate 20 (E432)

Eau pour préparations injectables