COSENTYX 75 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de ½ mL

Psoriasis en plaques de l'enfant

Cosentyx est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'enfant et l'adolescent à partir de 6 ans qui nécessitent un traitement systémique.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Arthrite juvénile liée à l'enthésite

Cosentyx, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile active liée à l'enthésite chez les patients âgés de 6 ans et plus en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Arthrite juvénile psoriasique

Cosentyx, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile psoriasique active chez les patients âgés de 6 ans et plus en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Infection évolutive et cliniquement grave (par exemple une tuberculose active (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Infections

Sécukinumab est susceptible d'accroître le risque d'infections. Des infections graves ont été observées chez les patients recevant sécukinumab au cours de la commercialisation. L'utilisation de sécukinumab chez les patients ayant une infection chronique ou des antécédents d'infections récidivantes doit être envisagée avec précaution.

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection. En cas d'infection grave, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et sécukinumab ne doit pas être administré avant guérison de l'infection.

Lors des études cliniques, des infections ont été observées chez les patients recevant sécukinumab (voir rubrique Effets indésirables). La majorité d'entre elles étaient des infections légères ou modérées des voies respiratoires hautes, telle que la rhinopharyngite, n'ayant pas nécessité d'interruption du traitement.

En raison du mécanisme d'action de sécukinumab, des infections cutanéo-muqueuses non graves à Candida ont été rapportées plus fréquemment avec le sécukinumab qu'avec le placebo dans les études cliniques portant sur le psoriasis (3,55 pour 100 patients-année pour le sécukinumab 300 mg versus 1,00 pour 100 patients-année pour le placebo) (voir rubrique Effets indésirables).

Tuberculose

Une tuberculose (forme active et/ou réactivation d'une forme latente) a été rapportée chez des patients traités par sécukinumab. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de l'infection tuberculeuse avant l'initiation du traitement par sécukinumab. Sécukinumab ne doit pas être administré aux patients ayant une tuberculose active (voir rubrique Contre-indications). Chez les patients présentant une tuberculose latente, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l'initiation de sécukinumab conformément aux recommandations cliniques. Les patients recevant sécukinumab doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de tuberculose active.

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin (dont maladie de Crohn et rectocolite hémorragique)

De nouveaux cas ou des exacerbations de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ont été rapportés avec le sécukinumab (voir rubrique Effets indésirables). Le sécukinumab n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Si un patient développe des signes et symptômes de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou présente une exacerbation d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin préexistante, le sécukinumab doit être arrêté et une prise en charge médicale appropriée doit être initiée.

Réactions d'hypersensibilité

De rares cas de réactions anaphylactiques et d'angiœdèmes ont été observés chez des patients recevant sécukinumab. En cas de survenue de réaction anaphylactique, d'angiœdème ou d'autres réactions allergiques graves, l'administration de sécukinumab doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Personnes sensibles au latex

Le capuchon amovible de l'aiguille de Cosentyx 75 mg solution injectable en seringue préremplie contient un dérivé de latex naturel. A ce jour, il n'a pas été détecté de trace de latex naturel dans le capuchon amovible de l'aiguille. Toutefois, l'utilisation de Cosentyx 75 mg solution injectable en seringue préremplie n'a pas été étudiée chez des sujets allergiques au latex et par conséquent le risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés de manière concomitante avec sécukinumab.

Les patients traités par sécukinumab peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins inactivés ou non vivants. Dans une étude clinique, après avoir reçu un vaccin antiméningococcique et un vaccin antigrippal inactivé, une proportion similaire de volontaires sains traités par 150 mg de sécukinumab ou par le placebo ont été capables de produire une réponse immunitaire adéquate, avec une multiplication par quatre au moins des titres d'anticorps en réponse au vaccin antiméningococcique et au vaccin antigrippal. Ces données semblent indiquer que sécukinumab n'inhibe pas la réponse immunitaire humorale induite par les vaccins antiméningococciques et antigrippaux.

Avant l'initiation du traitement par Cosentyx, il est recommandé que les patients pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations adaptées à leur âge conformément aux recommandations vaccinales applicables.

Traitement immunosuppresseur concomitant

Lors des études conduites chez des patients atteints de psoriasis, la sécurité d'emploi et l'efficacité de sécukinumab en association avec des immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, ou la photothérapie n'ont pas été évaluées. Sécukinumab a été administré en association avec du méthotrexate (MTX), de la sulfasalazine et/ou des corticostéroïdes dans le cadre d'études sur les rhumatismes inflammatoires (notamment chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante). Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation concomitante d'autres immunosuppresseurs et de sécukinumab (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation du virus de l'hépatite B peut survenir chez les patients traités par sécukinumab. Conformément aux recommandations cliniques pour les immunosuppresseurs, un test de dépistage de l'infection par le VHB doit être envisagé avant l'instauration du traitement par sécukinumab. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés pour détecter les signes cliniques et biologiques de réactivation du VHB pendant le traitement par sécukinumab. En cas de réactivation du VHB pendant le traitement par sécukinumab, l'arrêt du traitement doit être envisagé, et les patients doivent être traités conformément aux recommandations cliniques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des infections des voies respiratoires hautes (17,1%) (rhinopharyngite ou rhinite dans la plupart des cas).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés lors des études cliniques et dans les rapports post-commercialisation (Tableau 3) sont répertoriés par classe de systèmes-organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes-organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 20 000 patients ont été traités par sécukinumab dans le cadre d'études cliniques réalisées en aveugle ou en ouvert portant sur diverses indications (psoriasis en plaques, rhumatisme psoriasique, spondyloarthrite axiale, hidradénite suppurée [HS] et autres pathologies auto-immunes), ce qui représente une exposition de 34 908 patients-année. Parmi ceux-ci, plus de 14 000 patients ont été exposés à sécukinumab pendant au moins un an. Le profil de sécurité de sécukinumab est le même pour toutes les indications.

Tableau 3 Liste des effets indésirables observés lors des études cliniques¹⁾ et au cours de la commercialisation

Description d'effets indésirables sélectionnés

Infections

Au cours de la phase comparative versus placebo des études cliniques sur le psoriasis en plaques (au total, 1 382 patients traités par sécukinumab et 694 patients traités par le placebo pendant une période allant jusqu'à 12 semaines, la proportion de patients ayant rapporté des infections était de 28,7 % parmi les patients traités par sécukinumab contre 18,9 % parmi les patients traités par placebo. La majorité de ces infections étaient des infections non graves des voies respiratoires hautes d'intensité légère à modérée, telle que la rhinopharyngite, qui n'a pas nécessité d'interruption du traitement. Une augmentation des cas de candidose cutanée ou muqueuse a été constatée, en accord avec le mécanisme d'action, mais ces cas étaient d'intensité légère ou modérée, non graves, répondant au traitement habituel et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement. La proportion de patients ayant rapporté des infections graves était de 0,14 % parmi les patients traités par sécukinumab et de 0,3 % parmi les patients traités par placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Sur l'ensemble de la période de traitement (au total, 3 430 patients traités par sécukinumab pendant une période allant jusqu'à 52 semaines pour la majorité des patients), la proportion de patients ayant rapporté des infections était de 47,5 % parmi les patients traités par sécukinumab (0,9 par patient-année de suivi). La proportion de patients ayant rapporté des infections graves était de 1,2 % chez les patients traités par sécukinumab (0,015 par patient-année de suivi).

Les taux d'infection observés dans les études cliniques portant sur le rhumatisme psoriasique et la spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique) étaient similaires à ceux observés dans les études portant sur le psoriasis.

Les patients atteints d'hidradénite suppurée sont davantage sujets aux infections. Au cours de la phase comparative versus placebo des études cliniques portant sur l'hidradénite suppurée (au total, 721 patients traités par sécukinumab et 363 patients traités par placebo sur une durée allant jusqu'à 16 semaines), les infections étaient plus nombreuses par rapport à ce qui a été observé dans les études sur le psoriasis (30,7 % des patients traités par le sécukinumab contre 31,7 % des patients traités par placebo). La majorité d'entre elles étaient des infections non graves, d'intensité légère ou modérée, n'ayant pas nécessité l'interruption ou l'arrêt du traitement.

Neutropénie

Dans les études de phase III menées dans le psoriasis, une neutropénie a été plus fréquemment observée avec le sécukinumab qu'avec le placebo, mais la plupart des cas étaient légers, transitoires et réversibles. Une neutropénie <1,0-0,5x10⁹/l (CTCAE Grade 3) a été rapportée chez 18 des 3 430 patients (0,5%) sous sécukinumab, sans effet-dose et sans relation temporelle avec des infections chez 15 de ces 18 cas. Aucun cas de neutropénie plus sévère n'a été rapporté. Chez les trois autres cas, des infections non graves ayant répondu à une prise en charge standard et n'ayant pas nécessité l'arrêt de sécukinumab ont été rapportées.

La fréquence des neutropénies dans le rhumatisme psoriasique, dans la spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique) et dans l'hidradénite suppurée est similaire à celle rapportée dans le psoriasis.

De rares cas de neutropénie <0,5x10⁹/l (CTCAE grade 4) ont été signalés.

Immunogénicité

Dans les études cliniques dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique) et l'hidradénite suppurée, moins de 1 % des patients traités par sécukinumab a développé des anticorps dirigés contre le sécukinumab sur une durée allant jusqu'à 52 semaines de traitement. Environ la moitié des anticorps dirigés contre le médicament, apparus au cours du traitement étaient neutralisants, mais leur présence n'a pas été associée à une perte d'efficacité ou à des anomalies pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Effets indésirables chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans présentant un psoriasis en plaquesLa sécurité du sécukinumab a été évaluée dans deux études de phase III chez des patients pédiatriques présentant un psoriasis en plaques. La première étude (étude pédiatrique 1) était une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo portant sur 162 patients âgés de 6 à moins de 18 ans présentant un psoriasis en plaques sévère. La seconde étude (étude pédiatrique 2) était une étude menée en ouvert chez 84 patients âgés de 6 à moins de 18 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Le profil de sécurité observé dans ces deux études était identique à celui rapporté chez les patients adultes présentant un psoriasis en plaques.

Effets indésirables chez les patients pédiatriques présentant une AJI

La sécurité du sécukinumab a également été évaluée dans une étude de phase III chez 86 patients présentant une arthrite juvénile idiopathique, AJI liée à l'enthésite et AJI psoriasique, âgés de 2 à moins de 18 ans. Le profil de sécurité observé dans cette étude était identique à celui rapporté chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT L'INITIATION DU TRAITEMENT :
- S'assurer que les patients pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations adaptées à leur âge conformément aux recommandations vaccinales applicables.
- Envisager un traitement antituberculeux chez les patients présentant une tuberculose latente.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Apparition de crampes et de douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids, sang dans les selles ou tout autre trouble intestinal.
- Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, sueurs nocturnes.
- Sensation de fatigue ou essoufflement, toux persistante.
- Peau chaude, rouge et douloureuse ou éruption cutanée douloureuse accompagnée de cloques.
- Sensation de brûlure en urinant.
- Difficultés à respirer ou à avaler.
- Tension artérielle basse, pouvant conduire à une sensation de vertige ou des étourdissements.
- Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
- Démangeaisons sévères de la peau, accompagnées d'une éruption cutanée rouge ou de boutons.
FEMME EN AGE DE PROCREER : utiliser une contraception appropriée pendant le traitement et pendant au moins 20 semaines après la dernière administration.
INTERROMPRE l'allaitement pendant le traitement et jusqu'à 20 semaines après l'arrêt du traitement.
ADMINISTRATION : choisir un site différent à chaque injection. Ne pas faire l'injection sur une zone de peau lésée par le psoriasis.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins 20 semaines après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sécukinumab chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cosentyx pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le sécukinumab est excrété dans le lait maternel. Les immunoglobulines passent dans le lait maternel et on ignore si le sécukinumab est absorbé de façon systémique après ingestion. En raison du risque potentiel de réactions indésirables liées au sécukinumab chez le nourrisson, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et jusqu'à 20 semaines après l'arrêt du traitement soit d'interrompre le traitement par Cosentyx, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

L'effet de sécukinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité.

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés de manière concomitante avec sécukinumab (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Dans une étude réalisée chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques, aucune interaction n'a été observée entre le sécukinumab et le midazolam (substrat du CYP3A4).

Aucune interaction n'a été observée lorsque sécukinumab était administré en association avec le méthotrexate (MTX) et/ou des corticostéroïdes dans les études menées dans des rhumatismes inflammatoires (y compris chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et de spondyloarthrite axiale).

Cosentyx est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles Cosentyx est indiqué.

Posologie

Psoriasis en plaques de l'enfant (adolescent et enfant à partir de 6 ans)

La dose recommandée est basée sur le poids corporel (Tableau 1) et administrée en injection sous-cutanée aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4 en traitement d'initiation, puis tous les mois en traitement d'entretien. Chaque dose de 75 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 75 mg. Chaque dose de 150 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 150 mg. Chaque dose de 300 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 300 mg ou en deux injections sous-cutanées de 150 mg.

Tableau 1 Dose recommandée pour le psoriasis en plaques de l'enfant

*Certains patients peuvent tirer un bénéfice supplémentaire d'une dose supérieure.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Arthrite juvénile liée à l'enthésite (AJI liée à l'enthésite) et arthrite juvénile psoriasique (AJI psoriasique) La dose recommandée est basée sur le poids corporel (Tableau 2) et administrée en injection sous-cutanée aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4 en traitement d'initiation, puis tous les mois en traitement d'entretien. Chaque dose de 75 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 75 mg. Chaque dose de 150 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 150 mg.

Tableau 2 Dose recommandée pour l'arthrite juvénile idiopathique

Cosentyx peut être disponible dans d'autres dosages et/ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans un délai de 16 semaines de traitement. Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients n'ayant pas répondu après 16 semaines de traitement. Chez certains patients ayant obtenu une réponse initiale partielle, une amélioration ultérieure peut être observée en poursuivant le traitement au-delà de 16 semaines.

La sécurité et l'efficacité de Cosentyx chez les enfants âgés de moins de 6 ans, présentant un psoriasis en plaques ou une des catégories d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) : AJI liée à l'enthésite et AJI psoriasique, n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de Cosentyx chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans d'autres indications n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Populations particulières

Insuffisance rénale / insuffisance hépatique

Cosentyx n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune posologie ne peut être recommandée.

Mode d'administration

Cosentyx est destiné à être administré par injection sous-cutanée. Dans la mesure du possible, les zones de peau lésées par le psoriasis ne doivent pas être utilisées comme sites d'injection. La seringue ne doit pas être agitée.

Après une formation adéquate à la technique de l'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter euxmêmes ou se faire injecter Cosentyx par un aidant si le médecin juge cela approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi adapté des patients. Les patients ou les aidants doivent être informés de la nécessité d'injecter la totalité du contenu de Cosentyx conformément aux instructions fournies dans la notice. Des instructions détaillées concernant l'administration sont fournies dans la notice.

Durée de conservation :

2 ans

Si nécessaire, Cosentyx peut être conservé en dehors du réfrigérateur, une seule fois, jusqu'à 4 jours à température ambiante, sans dépasser 30°C.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Des doses allant jusqu'à 30 mg/kg (environ 2 000 à 3 000 mg) ont été administrées par voie intraveineuse dans le cadre des études cliniques sans toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme de réaction indésirable chez le patient et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine, code ATC : L04AC10

Mécanisme d'action

Le sécukinumab est un anticorps monoclonal IgG1/κ entièrement humain qui se lie de façon sélective à l'interleukine-17A (IL-17A), une cytokine pro-inflammatoire, et la neutralise. Le sécukinumab agit en ciblant l'IL-17A et en inhibant son interaction avec le récepteur de l'IL-17A, qui est exprimé à la surface de diverses cellules, dont les kératinocytes. Par conséquent, le sécukinumab inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, de chémokines et de médiateurs des lésions tissulaires, réduisant les effets induits par l'IL-17A dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Des taux cliniquement significatifs de sécukinumab atteignent la peau et permettent ainsi de réduire les marqueurs locaux de l'inflammation. Le traitement par le sécukinumab a donc pour conséquence directe d'atténuer l'érythème, l'induration et la desquamation observés dans les lésions du psoriasis en plaques.

L'IL-17A est une cytokine naturelle qui intervient dans les réponses inflammatoires et immunitaires normales. L'IL-17A joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique et de la spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique) et est surexprimée dans la peau lésionnelle, par rapport à la peau non lésionnelle, des patients atteints de psoriasis en plaques et dans les tissus synoviaux des patients atteints de rhumatisme psoriasique. Le nombre de cellules produisant de l'IL-17 était également significativement plus élevé dans la moelle osseuse sous-chondrale des facettes articulaires de patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Une augmentation du nombre de lymphocytes produisant de l'IL-17A a également été observée chez des patients avec une spondyloarthrite axiale non radiographique. L'inhibition de l'IL-17A s'est montrée efficace dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante, établissant ainsi le rôle clé de cette cytokine dans la spondyloarthrite axiale.

Effets pharmacodynamiques

Une augmentation des taux sériques d'IL-17A totale (IL-17A libre et liée au sécukinumab) est initialement observée chez les patients recevant du sécukinumab. Cette augmentation est suivie d'une lente diminution due à une réduction de la clairance de l'IL-17A liée au sécukinumab, ce qui indique que le sécukinumab capture de manière sélective l'IL-17A libre, qui joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du psoriasis en plaques.

Dans une étude portant sur le sécukinumab, les taux de neutrophiles infiltrant l'épiderme et de divers marqueurs associés aux neutrophiles, qui sont élevés dans la peau lésionnelle des patients atteints de psoriasis en plaques, a diminué de manière significative après 1 à 2 semaines de traitement.

Il a été démontré que le sécukinumab réduisait les taux de protéine C réactive, un marqueur de l'inflammation (après 1 à 2 semaines de traitement).

Efficacité et sécurité cliniques

Psoriasis en plaques de l'adulte

La sécurité d'emploi et l'efficacité de sécukinumab ont été évaluées au cours de quatre études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo, menées chez des patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère qui nécessitent une photothérapie ou un traitement systémique [études ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. L'efficacité et la sécurité d'emploi de sécukinumab150 mg et 300 mg ont été évaluées versus placebo ou étanercept. En outre, une étude a évalué un schéma de traitement continu par rapport à un schéma de « retraitement en cas de besoin » [étude

SCULPTURE].

Parmi les 2 403 patients inclus dans les études contrôlées versus placebo, 79 % n'avaient jamais reçu de biothérapie, 45 % étaient en échec d'un traitement non biologique et 8 % étaient en échec d'une biothérapie (6 % étaient en échec d'un traitement anti-TNF et 2 % étaient en échec d'un traitement anti-p40). Environ 15 à 25 % des patients inclus dans les études de phase III étaient atteints de rhumatisme psoriasique à l'inclusion.

L'étude n°1 sur le psoriasis (ERASURE) a évalué 738 patients. Les patients randomisés dans le groupe sécukinumab ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois. L'étude n°2 sur le psoriasis (FIXTURE) a évalué 1 306 patients. Les patients randomisés dans le groupe sécukinumab ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois. Les patients randomisés dans le groupe étanercept ont reçu des doses de 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis 50 mg par semaine. Dans les études n°1 et n°2, les patients randomisés dans le groupe placebo qui ne répondaient pas au traitement à la 12^ème semaine ont été randomisés pour recevoir sécukinumab (150 mg ou 300 mg) aux semaines 12, 13, 14 et 15, puis la même dose chaque mois à partir de la 16^ème semaine. Tous les patients ont été suivis jusqu'à 52 semaines après la première administration du traitement de l'étude.

L'étude n°3 sur le psoriasis (FEATURE) a évalué 177 patients utilisant une seringue préremplie par rapport au placebo après 12 semaines de traitement afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et la facilité d'utilisation de sécukinumab en auto-administration à l'aide de la seringue préremplie. L'étude n°4 sur le psoriasis (JUNCTURE) a évalué 182 patients utilisant un stylo prérempli par rapport au placebo après

12 semaines de traitement afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et la facilité d'utilisation de sécukinumab en auto-administration à l'aide du stylo prérempli. Dans les études n°3 et n°4, les patients randomisés dans le groupe sécukinumab ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois. Des patients ont également été randomisés pour recevoir le placebo aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose chaque mois.

L'étude n°5 sur le psoriasis (SCULPTURE) a évalué 966 patients. Tous les patients ont reçu sécukinumab à la dose de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, 8 et 12 et ont ensuite été randomisés pour recevoir soit la même dose chaque mois en traitement d'entretien à partir de la 12^ème semaine, soit la même dose selon un schéma de « retraitement en cas de besoin ». Chez les patients ayant été randomisés pour recevoir un « retraitement en cas de besoin », la réponse clinique n'a pas été maintenue de façon suffisante et, par conséquent, un traitement d'entretien à dose fixe en administration mensuelle est recommandé.

Les 2 critères d'évaluation principaux utilisés dans les études contrôlées versus placebo et versus traitement actif étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » à la 12^ème semaine par comparaison au groupe placebo (voir les Tableaux 4 et 5). La dose de 300 mg a permis d'améliorer l'état de la peau, en particulier en ce qui concerne les réponses de type « blanchi » ou « presque blanchi », d'après l'ensemble des critères d'évaluation de l'efficacité : PASI 90, PASI 100 et réponses IGA (version 2011) 0 ou 1, ceci dans l'ensemble des études, avec un effet maximal observé à la 16^ème semaine ; par conséquent, cette dose est recommandée.

Tableau 4 Résumé des réponses cliniques PASI 50/75/90/100 et IGA* (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » obtenues dans les études n°1, 3 et 4 sur le psoriasis (ERASURE, FEATURE et JUNCTURE)

(%) * L'IGA (version 2011) est une échelle à 5 catégories (« 0 = blanchi », « 1 = presque blanchi », « 2 = léger », « 3 = marqué » et « 4 = sévère ») indiquant l'évaluation globale de la sévérité du psoriasis par le médecin, qui repose sur la mesure de l'induration, de l'érythème et de la desquamation. Les réponses « blanchi » ou « presque blanchi », considérées comme un succès thérapeutique, sont définies comme l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rosée, l'absence d'épaississement de la plaque et l'absence de desquamation ou une desquamation minime localisée.

** valeurs p par rapport au placebo et ajustées pour tenir compte de la multiplicité : p < 0,0001.

Tableau 5 Résumé des réponses cliniques obtenues dans l'étude n°2 sur le psoriasis (FIXTURE)

** valeurs p par rapport à l'étanercept : p = 0,0250

Dans une étude supplémentaire dans le psoriasis, 676 patients ont été évalués (étude CLEAR). Sur le critère principal et les critères secondaires, le sécukinumab 300 mg a démontré sa supériorité versus l'ustékinumab en termes de réponse PASI 90 à la semaine 16 (critère principal), de rapidité d'obtention de la réponse PASI 75 à la semaine 4, et de réponse PASI 90 à long terme à la semaine 52. Cette supériorité du sécukinumab par rapport à l'ustékinumab a été observée précocement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 sur les critères de réponse PASI 75/90/100 et de réponse IGA (version 2011) 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») (Tableau 6).

Tableau 6 Résumé des réponses cliniques obtenues dans l'étude CLEAR

* Les patients traités avec le sécukinumab recevaient des doses de 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, suivies de la même dose toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 52. Les patients traités avec l'ustékinumab recevaient 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 52 (posologie en fonction du poids selon la posologie approuvée par l'AMM) ** valeurs p par rapport à l'ustékinumab : p < 0,0001 pour le critère principal PASI 90 à la semaine 16 et le critère secondaire PASI 75 à la semaine 4 ***valeurs p par rapport à l'ustékinumab p=0,0001 pour le critère secondaire PASI 90 à la semaine 52

Sécukinumab a été efficace chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement systémique, chez les patients n'ayant jamais reçu de biothérapie, chez les patients préalablement exposés à un traitement biologique/antiTNF et chez les patients en échec d'un traitement biologique/anti-TNF. Les taux de réponse PASI 75 obtenus chez des patients également atteints de rhumatisme psoriasique au moment de leur inclusion étaient similaires à ceux obtenus dans l'ensemble de la population atteinte de psoriasis en plaques.

Sécukinumab a été associé à une efficacité rapide, avec une diminution de 50 % du score PASI moyen dès la 3^ème semaine pour la dose de 300 mg.

Figure 1 Variation en pourcentage du score PASI moyen par rapport à la valeur initiale en fonction du temps dans l'étude n°1 (ERASURE)

Variation en % du score PASI par rapport à la valeur initiale

Semaines de traitement n = nombre de patients évaluables

• sécukinumab150 mg (n = 243)  sécukinumab300 mg (n = 245) Placebo (n = 245)

Localisations/formes spécifiques de psoriasis en plaques

Dans deux études supplémentaires contrôlées versus placebo, une amélioration a été observée aussi bien dans le psoriasis unguéal (TRANSFIGURE, 198 patients) que dans le psoriasis palmo-plantaire en plaques (GESTURE, 205 patients). Dans l'étude TRANSFIGURE, chez les patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec atteinte unguéale, la supériorité du sécukinumab versus placebo à la semaine 16 a été démontrée par l'amélioration significative du Nail Psoriasis Severity Index (%NAPSI) par rapport à la valeur initiale (46,1% pour le 300 mg, 38,4% pour le 150 mg et 11,7% pour le placebo). Dans l'étude GESTURE, chez les patients ayant un psoriasis palmo-plantaire en plaques modéré à sévère, la supériorité du sécukinumab versus placebo à la semaine 16 a été démontrée par l'amélioration significative de la réponse ppIGA 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») (33,3% pour le 300 mg, 22,1% pour le 150 mg, et 1,5% pour le placebo).

Une étude contrôlée versus placebo a évalué 102 patients atteints de psoriasis du cuir chevelu modéré à sévère, ayant un indice de sévérité du psoriasis du cuir chevelu (PSSI : Psoriasis Scalp Severity Index) ≥12, un score IGA (version modifiée de 2011 pour le cuir chevelu uniquement) de 3 ou plus et ayant au moins 30% de la surface du cuir chevelu atteinte. Le sécukinumab 300 mg était supérieur au placebo à la semaine 12 comme démontré par l'amélioration significative par rapport aux valeurs initiales des scores PSSI (réponses PSSI 90 : 52,9% versus 2,0%) et IGA (version modifiée de 2011 pour le cuir chevelu uniquement ; réponses IGA 0 ou 1 : 56,9% versus 5,9%). L'amélioration de ces deux critères d'évaluation s'est maintenue pour les patients sous sécukinumab qui ont continué le traitement jusqu'à la semaine 24.

Qualité de vie/résultats rapportés par les patients

Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI (Dermatology Life Quality Index) par rapport au groupe placebo ont été démontrées entre l'inclusion et la 12^ème semaine (études n°1-4). Les diminutions (améliorations) moyennes du score DLQI à la 12^ème semaine par rapport aux valeurs initiales allaient de -10,4 à -11,6 avec le sécukinumab 300 mg et de -7,7 à -10,1 avec le sécukinumab 150 mg, contre -1,1 à -1,9 pour le placebo. Ces améliorations se sont maintenues pendant 52 semaines (études n°1 et 2).

Quarante pour cent des participants inclus dans les études n°1 et 2 ont rempli le carnet de suivi des symptômes du psoriasis (Psoriasis Symptom Diary^©). Chez les participants ayant rempli le carnet de suivi dans chacune de ces études, une amélioration statistiquement significative par rapport au groupe placebo des signes et symptômes de démangeaisons, douleur et desquamation rapportés par les patients a été démontrée entre l'inclusion et la 12^ième semaine.

Des améliorations statistiquement significatives du DLQI à la semaine 4 par rapport aux valeurs initiales ont été démontrées chez les patients traités par le sécukinumab par rapport aux patients traités par l'ustékinumab (CLEAR) et ces améliorations ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.

Des améliorations statistiquement significatives des signes et symptômes de démangeaisons, douleur et desquamation rapportés par les patients aux semaines 16 et 52 (CLEAR) ont été démontrées sur la base du carnet de suivi des symptômes du psoriasis (Psoriasis Symptom Diary^©) chez les patients traités par le sécukinumab par rapport aux patients traités par l'ustékinumab.

Dans l'étude du psoriasis du cuir chevelu, des améliorations statistiquement significatives (diminutions) des signes et symptômes de démangeaisons, douleur et desquamation du cuir chevelu rapportés par les patients à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales ont été démontrées par rapport au placebo.

Population pédiatrique

Psoriasis en plaques de l'enfant

Il a été démontré que le sécukinumab améliore les signes et symptômes ainsi que la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus présentant un psoriasis en plaques (voir Tableaux 8 et 10).

Psoriasis en plaques sévère

La sécurité et l'efficacité du sécukinumab ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et étanercept, chez des patients pédiatriques âgés de 6 à < 18 ans présentant un psoriasis en plaques sévère, défini par un score PASI ≥20, un score IGA (version 2011) de 4 et une surface corporelle atteinte ≥10 %, qui étaient candidats à un traitement systémique. Environ 43 % des patients avaient été précédemment exposés à la photothérapie, 53 % à un traitement systémique conventionnel, 3 % à un traitement biologique, et 9 % présentaient un rhumatisme psoriasique concomitant.

L'étude pédiatrique sur le psoriasis 1 a évalué 162 patients randomisés pour recevoir le sécukinumab à dose faible (75 mg pour un poids corporel <50 kg ou 150 mg pour un poids corporel ≥50 kg), le sécukinumab à dose élevée (75 mg pour un poids corporel <25 kg, 150 mg pour un poids corporel compris entre ≥25 kg et <50 kg, ou 300 mg pour un poids corporel ≥50 kg), ou un placebo aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose toutes les 4 semaines, ou de l'étanercept. Les patients randomisés dans le groupe étanercept ont reçu 0,8 mg/kg par semaine (jusqu'à un maximum de 50 mg). La distribution des patients par poids et âge lors de la randomisation est décrite dans le Tableau 7.

Tableau 7 Distribution des patients par poids et âge pour l'étude pédiatrique 1 sur le psoriasis

Les patients randomisés pour recevoir le placebo qui ne répondaient pas à la semaine 12 sont passés dans le groupe traité par le sécukinumab à dose faible ou à dose élevée (dose basée sur le groupe de poids corporel) et ont reçu le médicament à l'étude aux semaines 12, 13, 14 et 15, puis la même dose toutes les 4 semaines à partir de la semaine 16. Les 2 critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) à la semaine 12.

Pendant la période contrôlée versus placebo de 12 semaines, l'efficacité des doses faible et élevée de sécukinumab était comparable en ce qui concerne les 2 critères d'évaluation principaux. Les estimations des odds ratio favorables aux deux doses de sécukinumab étaient statistiquement significatives à la fois pour les réponses PASI 75 et IGA (version 2011) 0 ou 1.

L'efficacité et la sécurité ont été évaluées chez tous les patients pendant les 52 semaines suivant la première administration. La proportion de patients ayant obtenu des réponses PASI 75 et IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) montrait une différence entre les groupes traités par le sécukinumab et ceux traités par placebo lors de la première visite post-inclusion à la semaine 4, la différence devenant plus marquée à la semaine 12. La réponse a été maintenue tout au long de la période de 52 semaines (voir Tableau 8). L'amélioration des taux de réponse PASI 50, 90, 100 et du score CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) de 0 ou 1 a également été maintenue tout au long de la période de 52 semaines.

De plus, les taux de réponse PASI 75, IGA 0 ou 1, PASI 90 aux semaines 12 et 52 pour les patients recevant le sécukinumab à dose faible et à dose élevée étaient supérieurs aux taux observés chez les patients traités par l'étanercept (voir Tableau 8).

Au-delà de la semaine 12, l'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab était comparable, bien que l'efficacité de la dose élevée soit supérieure pour les patients ≥50 kg. Les profils de sécurité de la dose faible et de la dose élevée étaient comparables et identiques au profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.

8 Résumé de la réponse clinique dans le psoriasis sévère de l'enfant aux semaines 12 et 52 (étude pédiatrique 1 sur le psoriasis)*

Une proportion supérieure de patients pédiatriques traités par le sécukinumab a rapporté une amélioration de la qualité de vie liée à la santé mesurée par un score CDLQI de 0 ou 1 par rapport au placebo à la semaine 12 (dose faible 44,7 %, dose élevée 50 %, placebo 15 %). Au cours du temps et jusqu'à la semaine 52 incluse, cette proportion de patients était numériquement supérieure dans les deux groupes sécukinumab par rapport au groupe étanercept (dose faible 60,6 %, dose élevée 66,7 %, étanercept 44,4 %).

Psoriasis en plaques modéré à sévère

L'efficacité du sécukinumab dans le traitement des patients pédiatriques présentant un psoriasis en plaques modéré était prédite sur la base de l'efficacité et de la relation réponse-exposition démontrées chez des patients adultes présentant un psoriasis modéré à sévère, et des similitudes d'évolution de la maladie, de physiopathologie et d'effet du médicament chez les patients adultes et pédiatriques aux mêmes niveaux d'exposition.

De plus, la sécurité et l'efficacité du sécukinumab ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, menée en ouvert, à deux bras, en groupes parallèles, chez des patients pédiatriques âgés de 6 à <18 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, défini par un score PASI ≥12, un score IGA (version 2011) ≥3 et une surface corporelle atteinte ≥10 %, et qui étaient candidats à un traitement systémique.

L'étude pédiatrique 2 sur le psoriasis a évalué 84 patients randomisés pour recevoir le sécukinumab à dose faible (75 mg pour un poids corporel <50 kg ou 150 mg pour un poids corporel ≥50 kg) ou à dose élevée (75 mg pour un poids corporel <25 kg, 150 mg pour un poids corporel compris entre ≥25 kg et <50 kg, ou 300 mg pour un poids corporel ≥50 kg) aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4, puis la même dose toutes les 4 semaines. La distribution des patients par poids et âge lors de la randomisation est décrite dans le Tableau 9.

Tableau 9 Distribution des patients par poids et âge pour l'étude pédiatrique 2 sur le psoriasis

Les 2 critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) à la semaine 12.

L'efficacité de la dose faible et de la dose élevée de sécukinumab était comparable et montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo historique pour les 2 critères principaux d'évaluation. La probabilité postérieure estimée d'effet positif du traitement était de 100 %.

L'efficacité a été évaluée chez les patients sur une période de 52 semaines après la première administration.

Une efficacité (définie par une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » [0 ou 1]) a été observée dès la première visite post-inclusion à la semaine 2, et la proportion de patients obtenant une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » (0 ou 1) a augmenté jusqu'à la semaine 24 et a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Une amélioration du PASI 90 et du PASI 100 a également été observée à la semaine 12, a augmenté jusqu'à la semaine 24 et a été maintenue jusqu'à la semaine 52 (voir tableau 10).

Les profils de sécurité de la dose faible et de la dose élevée étaient comparables et identiques au profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.

10 Résumé de la réponse clinique dans le psoriasis modéré à sévère de l'enfant aux semaines 12 et 52 (étude pédiatrique 2 sur le psoriasis)*

Ces résultats obtenus dans la population pédiatrique présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère ont confirmé les hypothèses prédictives basées sur l'efficacité et la relation réponse-exposition chez les patients adultes, mentionnées ci-dessus.

Dans le groupe ayant reçu la dose faible, respectivement 50 % et 70,7 % des patients ont obtenu un score CDLQI de 0 ou 1 aux semaines 12 et 52. Dans le groupe ayant reçu la dose élevée, respectivement 61,9 % et 70,3% ont obtenu un score CDLQI de 0 ou 1 aux semaines 12 et 52.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Arthrite juvénile liée à l'enthésite (AJI liée à l'enthésite) et arthrite juvénile psoriasique (AJI psoriasique) L'efficacité et la sécurité d'emploi du sécukinumab ont été évaluées chez 86 patients dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en 3 périodes, dépendante de la survenue ou non de rechute de la maladie, conduite chez des patients âgés de 2 à moins de 18 ans, présentant une arthrite juvénile active liée à l'enthésite ou une arthrite juvénile psoriasique active, diagnostiquée selon les critères de classification modifiés des AJI de la Ligue internationale des associations de rhumatologie (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). L'étude comprenait une période en ouvert (Période 1) au cours de laquelle tous les patients recevaient le sécukinumab jusqu'à la semaine 12. Les patients démontrant une réponse JIA ACR 30 (ACR pédiatrique) à la semaine 12 entraient dans la période en double aveugle (Période 2) et étaient randomisés selon un rapport de 1 :1 pour poursuivre le traitement par sécukinumab ou pour débuter un traitement par placebo (période de retrait du traitement randomisé) jusqu'à la semaine 104 ou jusqu'à la survenue d'une rechute. Les patients qui développaient une rechute entraient alors dans une période de traitement en ouvert par le sécukinumab jusqu'à la semaine 104 (Période 3).

Les sous-types d'AJI observés à l'inclusion étaient : 60,5 % d'arthrite juvénile liée à l'enthésite et 39,5 % d'arthrite juvénile psoriasique, qui présentaient une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un traitement de fond antirhumatismal (DMARDs) et à au moins un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

A l'inclusion, une utilisation de MTX a été rapportée chez 65,1 % des patients ; (63,5 % [33/52] des patients présentant une AJI liée à l'enthésite et 67,6 % [23/34] des patients présentant une AJI psoriasique). Douze des 52 patients présentant une AJI liée à l'enthésite ont reçu un traitement concomitant par la sulfasalazine (23,1 %). Les patients avec un poids corporel à l'inclusion inférieur à 50 kg (n = 30) ont reçu une dose de 75 mg et les patients avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg (n = 56) ont reçu une dose de 150 mg.

L'âge à l'inclusion était compris entre 2 et 17 ans, avec 3 patients entre 2 et moins de 6 ans, 22 patients entre 6 et moins de 12 ans et 61 patients entre 12 et moins de 18 ans. A l'inclusion, le score JADAS-27 (score d'activité de la maladie de l'arthrite juvénile pour 27 articulations - Juvenile Arthritis Disease Activity Score) était de 15,1 (ET : 7,1).

Le critère principal d'évaluation était le délai de survenue d'une rechute au cours de la période de retrait du traitement randomisé (Période 2). Une rechute de la maladie était définie comme une aggravation supérieure ou égale à 30 % d'au moins trois des six critères de réponse JIA ACR et une amélioration supérieure ou égale à 30 % au maximum à l'un des six critères de réponse JIA ACR avec au minimum deux articulations actives.

À la fin de la Période 1, 75 des 86 patients (87,2 %) ont montré une réponse JIA ACR 30 et sont alors entrés dans la Période 2.

L'étude a atteint son critère principal d'évaluation en démontrant un allongement statistiquement significatif du délai de survenue d'une rechute de la maladie chez les patients traités par le sécukinumab versus placebo dans la Période 2. Le risque de rechute a été réduit de 72 % chez les patients sous sécukinumab par rapport aux patients sous placebo dans la Période 2 (hazard ratio = 0,28, IC à 95 % : 0,13 à 0,63, p < 0,001) (Figure 2 et Tableau 11). Au cours de la Période 2, un total de 21 patients dans le groupe placebo a développé une rechute de la maladie (11 patients présentant une AJI psoriasique et 10 patients présentant une AJI liée à l'enthésite) par rapport à 10 patients dans le groupe sécukinumab (4 patients présentant une AJI psoriasique et 6 patients présentant une AJI liée à l'enthésite).

Figure 2 Estimations de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une rechute de la maladie dans la Période 2

Proportion de patients avec une rechute de la maladie (%)

Temps (jours)  Sécukinumab ------ Placebo dans la Période 2 + Censuré

Nombre de patients à risque

Sécukinumab 37  36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23  23 23 21 21 21 20 14 0

Placebo dans la Période 2 38 38 32 29  28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15  15 15 15 10 0

11 Analyse de survie du délai de survenue d'une rechute de la maladie - Période 2

Au cours de la Période 1 en ouvert, tous les patients ont reçu le sécukinumab jusqu'à la semaine 12. À la semaine 12, 83,7 %, 67,4 % et 38,4 % des enfants étaient respectivement répondeurs JIA ACR 50, 70 et 90 (Figure 3). L'action de sécukinumab a été observée dès la semaine 1. À la semaine 12, le score JADAS-27 était de 4,64 (ET : 4,73) et la diminution moyenne du score JADAS-27 par rapport à l'inclusion était de - 10,487 (ET : 7,23).

Figure 3Réponse JIA ACR 30/50/70/90 chez les sujets traités jusqu'à la semaine 12 dans la Période 1*

Pourcentage de répondeurs

Temps (semaines) *une imputation des non-répondeurs a été utilisée pour gérer les valeurs manquantes

Les données dans le groupe d'âge de 2 à moins de 6 ans n'ont pas permis de conclure du fait du faible nombre de patients en dessous de 6 ans inclus dans l'étude.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cosentyx dans le psoriasis en plaques chez des enfants âgés de moins de 6 ans et dans l'arthrite chronique idiopathique chez les enfants de la naissance à moins de 2 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La plupart des propriétés pharmacocinétiques observées chez les patients atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante étaient similaires.

Population pédiatrique

Psoriasis en plaques

Dans deux études pédiatriques regroupées, le sécukinumab a été administré à des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère (âgés de 6 à moins de 18 ans) selon le schéma posologique recommandé chez l'enfant. À la semaine 24, les patients pesant ≥25 et <50 kg présentaient une concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre ± ET de 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) après une dose de 75 mg de sécukinumab et les patients pesant ≥50 kg présentaient une concentration minimale moyenne ± ET de 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) après une dose de 150 mg de sécukinumab. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre ± ET chez les patients pesant <25 kg (n=8) était de 32,6 ± 10,8 µg/ml à la semaine 24 après une dose de 75 mg.

Arthrite juvénile idiopathique

Dans une étude pédiatrique, le sécukinumab a été administré à des patients présentant une AJI liée à l'enthésite ou une AJI psoriasique (âgés de 2 à moins de 18 ans) selon le schéma posologique recommandé chez l'enfant. À la semaine 24, les patients pesant moins de 50 kg et les patients pesant 50 kg ou plus présentaient une concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre ± ET de 25,2 ± 5,45 µg/ml (n = 10) et 27,9 ± 9,57 µg/ml (n = 19) respectivement.

Population adulte

Absorption

Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose de 300 mg en solution chez des volontaires sains, le sécukinumab a atteint des concentrations sériques maximales de 43,2 ± 10,4 µg/ml, 2 à 14 jours après l'administration.

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose de 150 mg ou 300 mg chez des patients atteints de psoriasis en plaques, le sécukinumab a atteint des concentrations sériques maximales de 13,7 ± 4,8 µg/ml et 27,3 ± 9,5 µg/ml, respectivement, 5 à 6 jours après l'administration.

Après l'administration hebdomadaire initiale durant le premier mois, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale allait de 31 à 34 jours, selon l'analyse pharmacocinétique de population.

Sur la base de données simulées, les concentrations maximales à l'état d'équilibre (C_max,ss) après administration par voie sous-cutanée de 150 mg ou de 300 mg étaient de 27,6 µg/ml et 55,2 µg/ml, respectivement. L'analyse pharmacocinétique de population suggère que l'état d'équilibre est atteint après

20 semaines avec un schéma d'administration mensuel.

Après administration mensuelle répétée durant la phase d'entretien, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que les patients présentaient des concentrations sériques maximales et des aires sous la courbe (ASC) deux fois plus élevées que celles observées après administration unique.

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le sécukinumab était absorbé avec une biodisponibilité absolue moyenne de 73 % chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Sur l'ensemble des études, des biodisponibilités absolues allant de 60 à 77 % ont été calculées.

La biodisponibilité du sécukinumab chez les patients atteints de RP était de 85% sur la base du modèle pharmacocinétique de la population.

Après une administration unique par voie sous-cutanée de 300 mg de solution injectable en seringue préremplie chez des patients présentant un psoriasis en plaques, l'exposition systémique au sécukinumab a été similaire à celle observée précédemment avec deux injections de 150 mg.

Distribution

Le volume de distribution moyen pendant la phase finale (V_z) après administration unique par voie intraveineuse chez des patients atteints de psoriasis en plaques variait de 7,10 à 8,60 litres, ce qui semble indiquer que le sécukinumab subit une distribution limitée vers les compartiments périphériques.

Biotransformation

Les IgG sont essentiellement éliminées par catabolisme intracellulaire, à la suite d'une endocytose en phase liquide ou médiée par récepteur.

Élimination

La clairance (Cl) systémique moyenne après une administration unique par voie intraveineuse chez des patients atteints de psoriasis en plaques allait de 0,13 à 0,36 l/jour. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance (Cl) systémique moyenne était de 0,19 l/jour chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Le sexe n'avait pas d'influence sur la Cl. La clairance était indépendante de la dose et du temps.

La demi-vie d'élimination moyenne, estimée d'après l'analyse pharmacocinétique de population, était de 27 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques, avec des extrêmes allant de 18 à 46 jours dans l'ensemble des études portant sur le psoriasis avec administration par voie intraveineuse.

Linéarité/non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques après administration unique et multiple de sécukinumab chez les patients atteints de psoriasis en plaques ont été déterminés dans le cadre de plusieurs études, avec des doses administrées par voie intraveineuse allant de 1 x 0,3 mg/kg à 3 x 10 mg/kg et des doses administrées par voie sous-cutanée allant de 1 x 25 mg à des doses multiples de 300 mg. L'exposition était proportionnelle à la dose pour tous les schémas d'administration.

Populations particulières

Patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique. L'élimination rénale de sécukinumab intact, anticorps monoclonal de type IgG, est supposée être faible et d'importance mineure. Les IgG sont principalement éliminées par catabolisme et une insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur la clairance de sécukinumab.

Impact du poids sur la pharmacocinétique

La clairance et le volume de distribution du sécukinumab augmentent avec le poids corporel.

Cosentyx n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues d'études conventionnelles, de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de toxicité sur la reproduction, ou de réactivité croisée tissulaire n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme (adulte ou enfant).

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du sécukinumab.

Cosentyx 75 mg solution injectable se présente dans une seringue préremplie à usage unique et individuel. La seringue doit être sortie du réfrigérateur 20 minutes avant l'injection afin de l'amener à température ambiante.

Avant toute utilisation, il est recommandé d'inspecter visuellement le contenu de la seringue préremplie. Le liquide doit être limpide. Sa couleur peut varier d'incolore à jaune pâle. Une petite bulle d'air peut être présente, ce qui est normal. Ne pas utiliser si le liquide présente des particules clairement visibles, un aspect trouble ou une coloration nettement brune. Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans la notice.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Prescription réservée aux spécialistes et services DERMATOLOGIE
Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 24/05/2023) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont :
- Psoriasis en plaques chronique sévère de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent, défini par :
. un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie ;
. et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Solution injectable (injection)

La solution est claire et incolore à jaune pâle.

Cosentyx 75 mg solution injectable en seringue préremplie se présente dans une seringue en verre préremplie de 0,5 ml, munie d'un bouchon-piston recouvert d'un caoutchouc en bromobutyle, d'une aiguille sertie de 27G x ½″ et d'un protège-aiguille rigide en caoutchouc styrène-butadiène assemblés dans un dispositif de protection automatique de l'aiguille en polycarbonate.

Cosentyx 75 mg solution injectable en seringue préremplie est disponible en conditionnements unitaires de 1 seringue préremplie et en conditionnements multiples contenant 3 seringues préremplies (3 boîtes de 1).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque seringue préremplie contient 75 mg de sécukinumab dans 0,5 ml.

Le sécukinumab est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Tréhalose dihydraté

Histidine

Chlorhydrate d'histidine monohydraté

Méthionine

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables