ORLADEYO 150 mg, gélule, boîte de 4 plaquettes de 7

Orladeyo est indiqué pour la prévention de routine des crises récurrentes d'angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Informations générales

Orladeyo n'est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d'AOH ; il convient de commencer un traitement individualisé à l'aide de médicaments de crise approuvés.

Il n'existe pas de données cliniques disponibles concernant l'utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d'AOH et présentant une activité normale de l'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH).

Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation du bérotralstat chez les patients pesant moins de 40 kg et il convient donc d'éviter d'utiliser le bérotralstat chez ces patients.

Allongement de l'intervalle QT

Un accroissement de l'allongement de l'intervalle QT peut être observé à des concentrations élevées de bérotralstat (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère peuvent développer une hausse des concentrations sériques de bérotralstat, qui est associée à un risque d'allongement de l'intervalle QT. Il convient d'éviter d'utiliser le bérotralstat chez ces patients.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent présenter un risque d'allongement de l'intervalle QT. Il est préférable d'éviter d'utiliser le bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d'envisager un suivi approprié (par ex. ECG).

Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation du bérotralstat chez les patients présentant des facteurs de risque indépendants d'allongement de l'intervalle QT, comme les troubles électrolytiques, un allongement de l'intervalle QT préexistant connu (acquis ou héréditaire), un âge avancé (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou une utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il est préférable d'éviter l'utilisation du bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d'envisager un suivi approprié (par ex. ECG).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs abdominales (toutes localisations confondues) (rapportées par 21 % des patients), la diarrhée (rapportée par 15 % des patients) et les céphalées (rapportées par 13 % des patients). Les événements gastrointestinaux ont principalement été rapportés au cours de la première période de 1 à 3 mois d'utilisation d'Orladeyo (le jour médian d'apparition correspondait au 66^e jour pour les douleurs abdominales et au 45^e jour pour la diarrhée) et se sont résolus sans médicament malgré la poursuite du traitement par Orladeyo. La quasi-totalité (99 %) des événements de douleur abdominale étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,5 jours (IC à 95 % : 2-8 jours). La quasi-totalité (98 %) des événements de diarrhée étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,2 jours (IC à 95 % : 2-8 jours).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité d'Orladeyo a été évaluée dans le cadre d'études cliniques à long terme portant sur 381 patients atteints d'AOH (des études non contrôlées ouvertes et des études contrôlées contre placebo en aveugle). Les effets indésirables obtenus à partir des essais cliniques et de la surveillance après mise sur le marché sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

Tableau 1 : Effets indésirables observés lors des études cliniques et de la surveillance après mise sur le marché

^a  Inclut les événements de céphalées et de céphalées d'origine sinusale.

^b  Inclut les événements de douleur abdominale, de gêne abdominale, de douleur abdominale haute, de douleur abdominale basse, de gêne épigastrique, d'abdomen sensible. ^c Inclut les événements de diarrhée, de selles molles, de selles fréquentes.

^d Des élévations des tests de la fonction hépatique, qui ont généralement connu une amélioration avec

• u sans interruption du bérotralstat, ont été observées chez certains patients, principalement ceux ayant interrompu une androgénothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement par Orladeyo. Il convient d'éviter l'arrêt brutal d'une androgénothérapie immédiatement avant de commencer à prendre Orladeyo.

Population pédiatrique

La sécurité d'Orladeyo a été évaluée dans le cadre d'études cliniques portant sur un sous-groupe de 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Il n'existe pas de données cliniques disponibles concernant l'utilisation de bérotralstat chez les patients atteints d'angiœdème héréditaire (AOH) et présentant une activité normale de l'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH).
Ce médicament n'est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d'AOH.

EVITER la consommation de millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement.
FEMMES EN AGE DE PROCREER: utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins un mois après la prise de la dernière dose.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par bérotralstat et au moins un mois après la prise de la dernière dose. Le bérotralstat n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du bérotralstat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le bérotralstat n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de bérotralstat dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Orladeyo en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans le cadre des études effectuées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le bérotralstat est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

Effets d'autres médicaments sur le bérotralstat

Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP

La ciclosporine, un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP, a fait diminuer la concentration maximale (C_max) d'une dose unique de 150 mg de bérotralstat de 7 % et augmenter l'ASC de 27 %. Aucun ajustement posologique du bérotralstat n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.

Inducteurs de la P-gp et de la BCRP

Le bérotralstat est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inducteurs de la P-gp et de la BCRP (par ex., rifampicine, millepertuis) peuvent faire baisser les concentrations plasmatiques de bérotralstat, ce qui réduit l'efficacité du bérotralstat. L'utilisation d'inducteurs de la P-gp n'est pas recommandée avec le bérotralstat.

Effets du bérotralstat sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A4

Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Il augmente la C_max et l'ASC du midazolam par voie orale de 45 % et 124 % respectivement et la C_max et l'ASC de l'amlodipine de 45 % et 77 % respectivement. L'administration concomitante peut augmenter les concentrations d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. Se référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4, en particulier ceux à index thérapeutique étroit (par ex., ciclosporine, fentanyl). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats du CYP2D6

Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Il augmente la C_max et l'ASC du dextrométhorphane de 196 % et 177 % respectivement et la C_max et l'ASC de la désipramine de 64 % et 87 % respectivement. L'administration concomitante peut augmenter l'exposition à d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Se référer au RCP des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6, en particulier ceux à index thérapeutique étroit (par ex., thioridazine, pimozide) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., antidépresseurs tricycliques). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats du CYP2C9

Le bérotralstat est un inhibiteur faible du CYP2C9. Il augmente la C_max et l'ASC du tolbutamide de 19 % et 73 % respectivement. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (par ex., le tolbutamide) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'effet du bérotralstat sur la conversion du désogestrel en étonogestrel (métabolite actif) par le CYP2C9 a été négligeable. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante de désogestrel.

Substrats du CYP2C19

Le bérotralstat n'est pas un inhibiteur du CYP2C19, puisque la C_max et l'ASC de l'oméprazole n'ont augmenté que de 21 % et 24 % respectivement. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (par ex., l'oméprazole) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats de la P-gp

Le bérotralstat est un inhibiteur faible de la P-gp. Il augmente la C_max et l'ASC de la digoxine, un substrat de la P-gp, de 58 % et 48 % respectivement. Se référer au RCP des médicaments concomitants qui sont des substrats de la P-gp, en particulier ceux à index thérapeutique étroit (par ex., digoxine) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., dabigatran). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Contraceptifs oraux

En tant qu'inhibiteur modéré du CYP3A4, le bérotralstat peut augmenter les concentrations des contraceptifs oraux métabolisés par le CYP3A4. L'administration concomitante de bérotralstat et de désogestrel a augmenté l'ASC de l'étonogestrel (métabolite actif) de 58 % ; la C_max n'a pas été modifiée. L'effet du bérotralstat sur la conversion du désogestrel en étonogestrel par le CYP2C9 a été négligeable. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante de désogestrel.

Posologie

La dose recommandée pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus est de 150 mg de bérotralstat une fois par jour.

Doses oubliées

En cas d'oubli d'une dose de bérotralstat, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sans excéder une dose par jour.

Orladeyo n'est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d'AOH (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique pour les personnes âgées de plus de 65 ans n'est nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est préférable d'éviter l'utilisation du bérotralstat. Si un traitement est nécessaire, il convient d'envisager un suivi approprié (par ex. ECG) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il n'existe pas de données cliniques disponibles concernant l'utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d'IRT (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'utilisation du bérotralstat devrait être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B ou C de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du bérotralstat chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Orladeyo est destiné à une utilisation par voie orale. La gélule peut être prise à tout moment de la journée, avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de conservation :

4 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques. Il n'existe pas d'informations disponibles permettant d'identifier les signes et symptômes potentiels de surdosage. Si des symptômes devaient survenir, un traitement symptomatique est recommandé. Aucun antidote n'est disponible.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour l'angiœdème héréditaire, code ATC : B06AC06

Mécanisme d'action

Le bérotralstat est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), libérant ainsi de la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire. Chez les patients atteints d'AOH en raison d'une déficience ou d'un dysfonctionnement du C1-INH, la régulation normale de l'activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de l'activité de la kallikréine plasmatique et la libération de bradykinine, causant des crises d'AOH consistant en un gonflement (angiœdème).

Électrophysiologie cardiaque

À la C_max du bérotralstat à l'état d'équilibre à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, l'intervalle QT moyen corrigé a augmenté de 3,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90 % de 6,8 ms), ce qui est inférieur au seuil d'inquiétude de 10 ms. À une dose suprathérapeutique de 450 mg une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre étaient 4 fois supérieures à celles de la dose recommandée de 150 mg et l'intervalle QT corrigé a augmenté de 21,9 ms en moyenne.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du bérotralstat a été étudiée dans le cadre de l'étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles NCT 03485911.

Étude NCT 03485911

Cette étude portait sur 120 patients (114 adultes et 6 enfants âgés de 12 ans et plus) atteints d'AOH de type I ou II ayant connu au moins deux crises confirmées par l'investigateur dans les 8 premières semaines de la période de préinclusion et ayant pris au moins une dose du traitement faisant l'objet de l'étude. Neuf des patients avaient 65 ans ou plus. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes parallèles de traitement, stratifiés en fonction du taux de crise à la valeur basale selon un ratio de 1/1/1 (bérotralstat 110 mg, bérotralstat 150 mg ou placebo, par voie orale une fois par jour, avec de la nourriture) pour une durée de traitement de 24 semaines.

Au total, 81 patients ont reçu au moins une dose de bérotralstat sur la durée de traitement de 24 semaines. Globalement, 66 % des patients étaient de sexe féminin et 93 % des patients étaient caucasiens, avec un âge moyen de 41,6 ans. Chez 74 % des patients, des antécédents de crise d'angiœdème laryngé ont été rapportés et 75 % ont signalé une utilisation antérieure de traitement prophylactique à long terme. Le taux médian de crises au cours de la période prospective de rodage préinclusion (valeurs basales du taux de crise) était de 2,9 par mois. Par les patients inclus, 70 % présentaient un taux de crises de référence supérieur ou égal à 2 crises par mois.

Les patients ont interrompu les autres médicaments prophylactiques contre l'AOH avant d'intégrer l'étude ; ils étaient cependant tous autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les crises d'AOH.

Chez les patients traités par bérotralstat, 51,4 % des crises ont été traitées par C1-INH (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'utilisation concomitante de C1-INH et de bérotralstat n'a pas entraîné d'effet indésirable identifiable.

Orladeyo 150 mg a produit une baisse statistiquement et cliniquement significative du taux de crises d'AOH par rapport au placebo pendant 24 semaines chez la population en intention de traiter (ITT) sur laquelle se basait le critère d'évaluation principal, comme le montre le tableau 2. Le pourcentage de réduction des crises d'AOH était supérieur avec Orladeyo 150 mg par rapport au placebo, quel que soit le taux de crises au cours de la période de préinclusion.

Tableau 2 : Réduction du taux de crises d'AOH chez la population en ITT sous bérotralstat à

150 mg

^aL'un des patients dans l'analyse de la population en ITT a été randomisé dans le groupe placebo mais n'a pas été traité.

La réduction du taux de crises s'est maintenue pendant 24 semaines, comme le montre la figure 1.

Figure 1 : Taux de crises d'AOH par mois au cours de la période de traitement de 24 semaines par bérotralstat à 150 mg (n = 40) ou par placebo (n = 40)

ETM : erreur-type de la moyenne

Parmi les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat, 58 % ont connu une réduction supérieure ou égale à 50 % de leur taux de crises d'AOH par rapport à la valeur basale, contre 25 % des patients sous placebo.

Orladeyo 150 mg a réduit le taux de crises d'AOH nécessitant une prise en charge par des traitements standard des crises aiguës de 49,2 % (IC à 95 % : 25,5 % ; 65,4 %) par rapport au placebo (taux sur 28 jours : 1,04 contre 2,05).

Qualité de vie liée à la santé

Les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat ont connu une amélioration du score total et des scores de domaine (fonctionnement, fatigue/humeur, peur/honte et nutrition) du questionnaire sur la qualité de vie avec un angiœdème (AE-QoL) par rapport au groupe sous placebo, comme le montre le tableau 3. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement significative. Le score de fonctionnement a connu l'amélioration la plus marquée.

Tableau 3 : Modification du score AE-QoL* - bérotralstat par rapport au placebo à la semaine 24

AE-QoL = Questionnaire sur la qualité de vie avec un angiœdème ; IC = intervalle de confiance ;

MC = moindres carrés ; ET = écart-type ^* Des scores plus bas indiquent une amélioration de la qualité de vie (troubles moins importants).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Orladeyo ont été évaluées chez 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans dans le cadre des deux études. Le profil de sécurité et le taux de crises durant l'étude étaient semblables à ceux observés chez les adultes.

La sécurité et l'efficacité du bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orladeyo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'angiœdème héréditaire pour la prévention de crises chez les patients atteints d'angiœdème héréditaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

À la suite de l'administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour, la C_max et l'aire sous la courbe sur l'intervalle posologique (ASC_tau) sont de 158 ng/mL (plage : 110 à 234 ng/mL) et de 2 770 ng*h/mL (plage : 1 880 à 3 790 ng*h/mL), respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d'AOH sont semblables à celles chez les personnes saines.

L'exposition au bérotralstat (C_max et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle à la dose et l'état d'équilibre est atteint aux jours 6 à 12.

Effet des aliments

Aucune différence au niveau de la C_max et de l'ASC du bérotralstat n'a été observée suite à l'administration au cours d'un repas riche en graisses. Le t_max médian a cependant été retardé de 3 heures, passant de 2 heures (à jeun) à 5 heures (avec nourriture, intervalle : 1 à 8 heures). Le bérotralstat doit être administré avec des aliments afin de limiter les événements indésirables gastrointestinaux.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 99 %. Après une dose unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le ratio sang/plasma était d'environ 0,92. À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique (%CV) du Vd/F était de 3 123 L (40 %) pour le bérotralstat à 150 mg une fois par jour.

Biotransformation

Le bérotralstat est métabolisé par le CYP2D6 et par le CYP3A4 avec un faible renouvellement in vitro. Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le bérotralstat représentait 34 % de la radioactivité plasmatique totale, avec 8 métabolites, représentant chacun entre 1,8 % et 7,8 % de la radioactivité totale. Les structures de 5 des 8 métabolites sont connues. On ne sait pas si l'un des métabolites est pharmacologiquement actif.

Le bérotralstat à la dose de 150 mg administrée une fois par jour est un inhibiteur modéré du CYP2D6 et du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2C9. Le bérotralstat n'est pas un inhibiteur du CYP2C19. Le bérotralstat au double de la dose recommandée est un inhibiteur faible de la P-gp et n'est pas un inhibiteur de la BCRP.

Élimination

Après une dose unique de 150 mg, la demi-vie médiane du bérotralstat était d'environ 93 heures (plage: 39 à 152 heures).

Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, environ 9 % ont été excrétés dans l'urine (3,4 % sous forme inchangée ; plage : 1,8 % à 4,7 %) et 79 % ont été excrétés dans les selles. Des analyses supplémentaires ont indiqué qu'environ 50 % de la fraction récupérée dans les selles correspondait à du bérotralstat sous forme inchangée.

Populations particulières

Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le sexe et la race n'avaient pas d'incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bérotralstat. La masse corporelle a été identifiée comme une co-variable décrivant la variabilité de la clairance et du volume de distribution, entraînant une exposition plus élevée (ASC et C_max) chez les patients au poids plus bas. Cette différence n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé pour ces personnes.

Population pédiatrique

Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population qui incluaient des patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg, l'exposition à l'état d'équilibre suite à une administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour était légèrement supérieure (29 % plus élevée) à l'exposition des adultes, avec une moyenne géométrique estimée (CV%) de l'ASC_tau de 2 515 (38,6) ng*h/mL. Cette différence n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques d'une dose orale unique de 200 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min). Par rapport à une cohorte concurrente présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur à 90 mL/min), la C_max était 39 % plus élevée, tandis qu'aucune différence n'a été observée pour l'ASC. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère risquent un allongement de l'intervalle QT. Il est préférable d'éviter l'utilisation du bérotralstat chez ces patients.

Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d'une insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse n'ont pas été étudiées. Compte tenu du taux de liaison élevé du bérotralstat avec les protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit éliminé par une hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques d'une dose orale unique de 150 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B ou C de Child-Pugh). Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat sont restées inchangées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, la C_max a augmenté de 77 %, tandis que l'ASC_0-inf a augmenté de 78 %. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, la C_max a augmenté de 27 %, tandis que l'ASC_0-inf a diminué de 6 %. L'augmentation estimée de l'intervalle QTcF moyen chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère allait jusqu'à 8,8 ms (borne supérieure de l'IC bilatéral à 90 % : 13,1 ms). L'utilisation du bérotralstat devrait être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B ou C de Child-Pugh).

Patients âgés

Le bérotralstat n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 75 ans ; cependant, l'âge ne devrait pas avoir d'incidence sur l'exposition au bérotralstat.

Orladeyo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les études non cliniques de toxicologie chronique en administration répétée, une phospholipidose (présence de macrophages vacuolisés spumeux) a été observée dans le foie de rats (par microscopie électronique) et a été suspectée dans le foie, l'intestin grêle, les poumons, la rate et les tissus lymphoïdes de rats et de singes, à des expositions cliniquement pertinentes. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une dégénérescence/nécrose des myofibrilles squelettiques a été observée dans l'étude de 2 ans (sur toute la durée de la vie) chez les rats. L'exposition à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour ces observations chez les rats correspondait à 4,5 fois l'exposition obtenue (sur la base de l'ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée dans le cadre d'une étude de 6 mois sur les souris transgéniques Tg rasH2. Dans le cadre de cette étude de carcinogénicité sur des souris, l'exposition correspondait à 10 fois l'exposition obtenue (sur la base de l'ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat.

De rares cas de sarcomes du stroma endométrial et de sarcomes indifférenciés de la peau ont été observés au cours d'une étude de 2 ans (sur toute la durée de vie) chez des rats auxquels du bérotralstat a été administré à une exposition correspondant à 4,5 fois l'exposition obtenue (sur la base de l'ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat. Ces observations ne sont pas concluantes, avec une incidence légèrement plus élevée que dans les groupes témoins. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Le bérotralstat a traversé la barrière placentaire chez le rat et le lapin. Une étude sur le développement embryo-fœtal menée sur des rates gestantes, avec administration du bérotralstat à des expositions correspondant à 9,7 fois l'exposition obtenue (sur la base de l'ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat, n'a mis en évidence aucun effet délétère sur le fœtus en développement. Il n'a pas été réalisé de deuxième étude sur le développement embryo-fœtal sur une espèce pertinente n'appartenant pas aux rongeurs.

Le bérotralstat a été détecté dans le plasma des ratons au jour 14 de lactation à une concentration correspondant à environ 5 % de la concentration plasmatique maternelle.

Le bérotralstat n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles et femelles à une dose correspondant à 2,9 fois la dose clinique de 150 mg de bérotralstat, sur une base de mg/m².

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule

Gélule (19,4 mm × 6,9 mm) avec un corps blanc opaque portant l'impression «150» et une coiffe bleu clair opaque portant l'impression «BCX».

Plaquettes en PCTFE/PVC-aluminium dans une boîte en carton avec 7 gélules par plaquette

Présentation: 28 ou 98 gélules

Chaque gélule contient 150 mg de bérotralstat (sous forme de dichlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu de la gélule

Crospovidone (type A)

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Amidon prégélatinisé

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171) Carmin d'indigo (E 132)

Oxyde de fer noir (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Encre d'impression

Oxyde de fer noir (E 172)

Hydroxyde de potassium

Gomme-laque

Propylène glycol (E 1520)