LUMYKRAS 120 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30 plaquettes de 8

LUMYKRAS est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé, présentant la mutation KRAS G12C, dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique antérieur.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Hépatotoxicité

Le sotorasib peut provoquer une hépatotoxicité, ce qui pourrait entrainer des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ou une hépatite. Le sotorasib a été associé à des élévations transitoires des taux de transaminases sériques (ALAT et ASAT), de phosphatase alcaline et de bilirubine totale lors des essais cliniques en monothérapie à la dose de 960 mg. Chez un total de 740 patients atteints de tumeurs solides présentant la mutation KRAS G12C ayant reçu LUMYKRAS 960 mg en monothérapie une fois par jour, l'incidence de l'hépatotoxicité est la plus élevée dans le sous-groupe de patients ayant reçu une immunothérapie peu de temps (≤ 3 mois) avant de débuter le traitement par LUMYKRAS (38 %), par rapport à ceux ayant débuté LUMYKRAS plus de 3 mois après la dernière dose d'immunothérapie (17 %) ou n'ayant jamais reçu d'immunothérapie (22 %). Indépendamment du temps écoulé depuis l'immunothérapie antérieure, 87 % des cas d'élévations se sont améliorés ou résolus avec l'interruption du traitement par LUMYKRAS et l'instauration d'une corticothérapie. Des taux élevés d'enzymes hépatiques ont entraîné l'arrêt du traitement chez respectivement 10 %, 2 % et 0 % des patients ayant reçu une immunothérapie antérieure ≤ 3 mois auparavant, > 3 mois auparavant, et n'ayant jamais reçu d'immunothérapie. Parmi les 740 patients atteints de tumeurs solides présentant la mutation KRAS G12C ayant reçu la dose de 960 mg par voie orale une fois par jour, 26 % ont présenté une hépatotoxicité et 13 % ont présenté une hépatotoxicité ayant entraîné l'arrêt du traitement et/ou la réduction de la dose. Globalement, 41 % des patients présentant une hépatotoxicité ont reçu des corticostéroïdes concomitamment. L'augmentation des enzymes hépatiques peut être asymptomatique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine totale) avant l'instauration du traitement par LUMYKRAS, toutes les 3 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis une fois par mois ou selon les indications cliniques, avec des contrôles plus fréquents chez les patients ayant récemment reçu une immunothérapie et chez les patients présentant des événements d'hépatotoxicité graves. En fonction de la gravité des anomalies observées en laboratoire, le traitement par LUMYKRAS doit être interrompu jusqu'au retour à un niveau ≤ 3 × LSN ou ≤ 3 × valeur de référence (si celle-ci était anormale) et une corticothérapie doit être envisagée, et la dose de LUMYKRAS doit être modifiée ou le traitement définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie inflammatoire

LUMYKRAS peut causer une PI/pneumopathie inflammatoire potentiellement mortelle. Chez des patients traités par LUMYKRAS, ayant été préalablement exposés à une immunothérapie ou une radiothérapie, des cas de PI/pneumopathie inflammatoire ont été décrits (voir rubrique Effets indésirables). Une immunothérapie récente (≤ 3 mois) avant le début du traitement par LUMYKRAS peut être considérée comme un facteur de risque de PI/pneumopathie inflammatoire. Surveiller le patient en cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires indiquant une PI/pneumopathie inflammatoire (par exemple, dyspnée, toux, fièvre). En cas de suspicion de PI/pneumopathie inflammatoire, suspendre immédiatement l'administration de LUMYKRAS et éliminer les autres étiologies. Le traitement sera arrêté définitivement si aucune autre cause de PI/pneumopathie inflammatoire n'est identifiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Utilisation dans la population atteinte d'insuffisance hépatique

Il n'existe pas de données relatives à la sécurité et l'efficacité cliniques de plusieurs doses de LUMYKRAS en cas d'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C). Aucune recommandation posologique ne peut être établie.

Intolérance au lactose

LUMYKRAS contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) décrits dans le tableau 3 reflètent l'exposition au sotorasib 960 mg une fois par jour en monothérapie chez 740 patients atteints de tumeurs solides présentant la mutation KRAS G12C dans plusieurs études cliniques, notamment CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 phase 2 partie A et CodeBreaK 100 phase 2 partie B (sous-étude de comparaison de dose) et trois études de phase 1.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par LUMYKRAS 960 mg une fois par jour étaient la diarrhée (36,6 %), les nausées (24,7 %), la fatigue (19,1 %), les vomissements (16,1 %), l'arthralgie (15,3 %) et la diminution de l'appétit (15,1 %). Les effets indésirables graves (grade ≥ 3) les plus fréquents étaient la diarrhée (6,9 %), l'élévation des ALAT (5,9 %) et l'élévation des ASAT (4,6 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant abouti à un arrêt définitif du traitement étaient l'élévation des ALAT (1,5 %), l'élévation des ASAT (1,1 %) et les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant abouti à un ajustement posologique étaient la diarrhée (11,4 %), l'élévation des ALAT (5,9 %), l'élévation des ASAT (5,7 %), les nausées (3,8 %), l'élévation de la phosphatase alcaline sanguine (2,4 %) et les vomissements (2 %).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables signalés lors des études cliniques sur LUMYKRAS sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. La fréquence est indiquée comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.

Le profil de sécurité de LUMYKRAS a été évalué chez 740 patients présentant une tumeur solide mutée KRAS G12C qui ont reçu une dose quotidienne de 960 mg par voie orale en monothérapie. La durée médiane de l'exposition à LUMYKRAS était de 4,2 mois (intervalle : 0 à 41).

Tableau 3. Effets indésirables

^a Les douleurs abdominales comprennent des douleurs dans l'abdomen et des douleurs abdominales hautes et basses.

Description des effets indésirables sélectionnés

Elévation des enzymes hépatiques

Des élévations transitoires des transaminases sériques ont été observées au cours des études cliniques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Parmi les 740 patients ayant reçu LUMYKRAS 960 mg une fois par jour en monothérapie, l'élévation des ALAT a été constatée chez 12,8 % des patients et l'élévation des ASAT chez 13,1 % des patients, avec un délai médian de survenue de 6 semaines (intervalle : 1 à 103) et de 6 semaines (intervalle : 0 à 42), respectivement. L'élévation des ALAT a entraîné une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement chez 5,9 % des patients, et l'élévation des ASAT a entraîné une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement chez 5,7 % des patients. Une élévation de la bilirubine a été constatée chez 3,2 % des patients et a entraîné une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement chez 0,9 % des patients.

PI/pneumopathie inflammatoire

Dans les études cliniques, parmi les 740 patients ayant reçu LUMYKRAS 960 mg une fois par jour en monothérapie, une PI/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1,9 % des patients ; la PI/pneumopathie inflammatoire était de grade 3 ou 4 dès son apparition chez 0,8 % des patients. Un cas de PI mortelle est survenu chez un patient atteint de CBNPC métastatique de stade IVB traité par LUMYKRAS dans un essai clinique. Le patient a développé une infection des voies aériennes inférieures d'issue fatale malgré la corticothérapie et l'antibiothérapie. La PI mortelle est survenue dans un contexte de progression massive de la maladie. Le délai médian d'apparition de la

PI/pneumopathie inflammatoire était de 10,6 semaines (intervalle : 2 à 43,3 semaines). Le traitement par LUMYKRAS a été interrompu en raison d'une PI/pneumopathie inflammatoire chez 0,9 % des patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Personnes âgées

Les études cliniques n'ont montré aucune différence globale dans les profils de sécurité et d'efficacité entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Femmes en âge de procréer/Contraception

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par LUMYKRAS. Les patientes en âge de procréer qui prennent LUMYKRAS doivent utiliser des méthodes très efficaces de contraception pendant toute la durée du traitement et pendant au moins jusqu'à 7 jours après la dernière dose de LUMYKRAS. LUMYKRAS peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes qui utilisent une méthode de contraception hormonale doivent la compléter avec une méthode de contraception de type barrière.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sotorasib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). LUMYKRAS n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. En cas de grossesse sous traitement par LUMYKRAS, ou si la patiente débute une grossesse au cours de la prise de LUMYKRAS, elle doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le sotorasib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. LUMYKRAS ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'effet du sotorasib sur la fertilité.

Les études in vitro montrent que le sotorasib est métabolisé par les cytochromes P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 et CYP3A5, et qu'il est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). In vitro, le sotorasib est un inducteur du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. In vitro, le sotorasib est un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2D6 et du CYP3A. Les études in vitro montrent que le sotorasib est un inhibiteur des transporteurs d'anions organiques humains OAT1/3 et OATP1B1, de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) et de la P-gp.

Effets d'autres médicaments sur le sotorasib

Antiacides

L'administration concomitante de sotorasib et d'un IPP (oméprazole) ou d'un antagoniste des récepteurs H₂ (famotidine) a entraîné une diminution des concentrations de sotorasib.

L'administration concomitante en cours de repas (repas modérément gras à teneur calorique normale) de plusieurs doses d'oméprazole et d'une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la C_max du sotorasib de 65 % et de l'aire sous la courbe (ASC) de 57 %.

L'administration concomitante d'une dose unique de famotidine prise 10 heures avant et 2 heures après une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la C_max du sotorasib de

35 % et de l'ASC de 38 %.

L'administration concomitante à jeun de plusieurs doses d'oméprazole et d'une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la C_max du sotorasib de 57 % et de l'ASC de 42 %.

L'administration concomitante à jeun de doses répétées d'oméprazole et d'une dose unique de 960 mg de sotorasib et de 240 mL d'une boisson acide (cola avec sucres) a entraîné une diminution de la C_max du sotorasib de 32 % et de l'ASC de 23 %. La pertinence clinique de l'exposition réduite au sotorasib lorsqu'il est administré en association avec de l'oméprazole et du cola n'a pas été clairement établie et son efficacité peut être réduite.

Si l'administration concomitante de LUMYKRAS et d'antiacides (comme un IPP ou un antagoniste des récepteurs H2) est nécessaire, LUMYKRAS doit être pris avec une boisson acide (comme du cola). Sinon, LUMYKRAS doit être pris 4 heures avant l'administration de l'antiacide d'action locale ou 10 heures après.

Inhibiteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de plusieurs doses d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) n'a pas augmenté de manière cliniquement significative l'exposition au sotorasib. Aucun ajustement posologique de LUMYKRAS n'est recommandé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante de sotorasib et de plusieurs doses d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a entraîné une diminution de la C_max du sotorasib de 35 % et de l'ASC de 51 %.

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne ou millepertuis) et de LUMYKRAS n'est pas recommandée, car elle risque de diminuer l'exposition au sotorasib.

Effet du sotorasib sur les autres médicaments

Substrats du CYP3A4

Le sotorasib est un inducteur modéré du CYP3A4. L'administration concomitante de sotorasib et de substrats du CYP3A4 a entraîné une diminution de leurs concentrations plasmatiques, susceptible de réduire l'efficacité de ces substrats.

L'administration concomitante de sotorasib et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) a entraîné une diminution de la C_max du midazolam de 48 % et de l'ASC de 53 %.

L'administration concomitante de LUMYKRAS et de substrats du CYP3A4 à marges thérapeutiques étroites doit être évitée, y compris, sans toutefois s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, l'amlodipine et la manidipine. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, il est nécessaire d'ajuster la posologie du substrat du CYP3A4 conformément au résumé des caractéristiques du produit en vigueur.

Substrats du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19

Les données in vitro ont indiqué que le sotorasib est un inducteur potentiel du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 ; la pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En cas d'administration concomitante de sotorasib et de médicaments métabolisés par ces enzymes, une surveillance appropriée est recommandée.

Substrats du CYP2D6

Les données in vitro ont indiqué que le sotorasib est un inhibiteur potentiel du CYP2D6 ; la pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En cas d'administration concomitante de LUMYKRAS et de substrats du CYP2D6 (par exemple, flécaïnide, propafénone, métoprolol), une surveillance appropriée est recommandée.

Substrats de la BCRP

LUMYKRAS est un inhibiteur faible de la BCRP. L'administration concomitante de LUMYKRAS et d'un substrat de la BCRP a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du substrat de la BCRP, susceptible d'augmenter son effet.

L'administration concomitante de LUMYKRAS et de rosuvastatine (un substrat de la BCRP) a entraîné une augmentation de la C_max de la rosuvastatine de 70 % et de l'ASC de 34 %.

En cas d'administration concomitante de LUMYKRAS et d'un substrat de la BCRP, y compris, sans toutefois s'y limiter, le lapatinib, le méthotrexate, la mitoxantrone, la rosuvastatine et le topotécan, surveiller les effets indésirables liés au substrat de la BCRP et réduire la dose du substrat de la BCRP conformément au résumé des caractéristiques du produit en vigueur.

Effet du sotorasib sur les substrats de la P-gp

L'administration concomitante de sotorasib et de digoxine (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]) a multiplié la C_max de la digoxine par 1,9 et l'ASC_inf par 1,2 par rapport à l'administration de digoxine seule. L'administration concomitante de LUMYKRAS et de substrats de la P-gp à marges thérapeutiques étroites n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, il est nécessaire d'ajuster la posologie du substrat de la P-gp conformément résumé des caractéristiques du produit en vigueur.

Le traitement par LUMYKRAS doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

La présence d'une mutation KRAS G12C doit être confirmée à l'aide d'une méthode de test validée avant d'instaurer le traitement par LUMYKRAS.

Posologie

La dose recommandée est de 960 mg de sotorasib (huit comprimés de 120 mg ou quatre comprimés de 240 mg) une fois par jour, à la même heure chaque jour.

Durée du traitement

Il est recommandé de poursuivre le traitement par LUMYKRAS jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Oubli de dose ou vomissements

Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée comme à l'accoutumée. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le traitement doit être poursuivi le lendemain conformément à la prescription.

En cas de vomissements après la prise de LUMYKRAS, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le jour même, mais poursuivre le traitement le lendemain conformément à la prescription.

Modifications de la dose

La dose doit être modifiée en fonction de la toxicité de LUMYKRAS. Les règles de réduction de la dose décrites dans la rubrique Posologie et mode d'administration sont fondées sur les données cliniques. Les données pharmacocinétiques (PK) suggèrent une exposition similaire avec des doses plus faibles de sotorasib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les niveaux de réduction de la dose sont résumés dans le tableau 1. Les modifications de la dose en cas d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 2.

Un maximum de deux réductions de la dose est recommandé pour la gestion d'un effet indésirable (voir tableau 1). Le traitement par LUMYKRAS doit être arrêté si deux réductions de la dose n'ont pas été suffisantes pour gérer un effet indésirable et si les patients ne tolèrent pas la dose minimale de 240 mg une fois par jour.

Tableau 1. Niveaux recommandés de réduction de la dose de sotorasib

Tableau 2. Modifications recommandées de la dose de sotorasib

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale

• ^a Grades tels que définis par les critères de terminologie commune pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0 ; INR = International Normalised Ratio (rapport normalisé international)

Populations particulières

Personnes âgées

Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité de LUMYKRAS chez les patients âgés de 75 ans et plus n'indiquent pas qu'une adaptation posologique soit nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

L'utilisation de LUMYKRAS n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine, CLcr ≥ 60 mL/min). LUMYKRAS n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (CLcr < 60 mL/min). Par conséquent, le traitement devrait être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de LUMYKRAS dans la population pédiatrique pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules.

Mode d'administration

LUMYKRAS doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Il n'existe pas de données validant la prise de comprimés de LUMYKRAS mâchés, écrasés ou fractionnés, toutefois, les comprimés peuvent être dispersés dans de l'eau (voir ci-dessous). Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.

Administration chez les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés

Les patients doivent disperser les comprimés dans 120 mL d'eau non gazeuse à température ambiante, sans les écraser au préalable. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Les patients doivent mélanger la solution jusqu'à dispersion des comprimés en petites particules (les comprimés ne se dissolvent pas complètement) et la boire immédiatement. L'aspect du mélange peut aller du jaune pâle au jaune vif. Le récipient doit être rincé en y versant de nouveau 120 mL d'eau, à boire immédiatement. En cas d'ingestion non immédiate, les patients doivent mélanger la solution à nouveau pour s'assurer que les comprimés sont dispersés. Si elle n'est pas bue dans les 2 heures, la dispersion doit être jetée.

Si une administration par sonde naso-gastrique (NG) ou par sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (PEG) est nécessaire, suivre la procédure ci-dessus relative à la dispersion initiale et au rinçage des résidus des comprimés de 120 mg ou 240 mg. La suspension dispersée et son eau de rinçage doivent être administrées conformément aux instructions du fabricant de la sonde NG ou PEG, en procédant aux rinçages appropriés de la sonde. Conserver la dispersion à température ambiante et l'administrer dans les 2 heures suivant sa préparation.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être dispersé dans des liquides autres que ceux mentionnés dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Les boissons acides (par exemple, les jus de fruits) doivent également être évitées.

En cas de surdosage, il est nécessaire de mettre en place un traitement symptomatique et des mesures de soutien. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de LUMYKRAS.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX73

Mécanisme d'action

Le sotorasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRAS^G12C (homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten, Kirsten Rat Sarcoma) en se fixant de manière irréversible sur la cystéine unique de KRAS^G12C par liaison covalente. L'inactivation de KRAS^G12C par le sotorasib bloque la signalisation des cellules tumorales et leur survie, inhibe la croissance cellulaire et favorise l'apoptose sélective des tumeurs présentant la mutation KRAS^G12C, protéine oncogénique.

Efficacité et sécurité cliniques

LUMYKRAS pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC précédemment traité et présentant la mutation KRAS G12C

Étude CodeBreaK 100 phase 2 partie A

Les données d'efficacité de LUMYKRAS sont issues d'une étude multicentrique ouverte à bras unique (CodeBreaK 100 phase 2 partie A) conduite chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, présentant la mutation KRAS G12C, qui avaient une progression de la maladie après un traitement antérieur. Les principaux critères d'éligibilité comprenaient la progression au cours d'un traitement par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou d'une chimiothérapie à base de platine et à la suite d'une thérapie ciblée si des mutations exploitables aux propriétés oncogéniques ont été identifiées, un score d'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group(score ECOG PS) de 0 ou 1, et au moins une lésion jugée mesurable d'après les critères RECIST version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Tous les patients devaient présenter un CBNPC présentant la mutation KRAS G12C, identifié de manière prospective dans des échantillons tumoraux à l'aide d'un test validé (kit therascreen^® KRAS RGQ PCR de Qiagen) effectué dans un laboratoire central. Les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique ou des métastases cérébrales actives étaient exclus de l'étude.

Au total, 126 patients ont participé à l'étude et ont été traités avec une dose quotidienne de 960 mg de LUMYKRAS en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Parmi eux, 124 patients présentaient lors de l'inclusion au moins une lésion mesurable, telle qu'évaluée par un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) d'après les critères RECIST v1.1, et ont été inclus dans l'analyse des critères d'efficacité liés à la réponse. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (intervalle : 0 à 15), avec 48 % de patients traités pendant ≥ 6 mois et 33 % de patients traités pendant ≥ 9 mois.

Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de patients ayant obtenu une RC ou une RP, telle qu'évaluée par un BICR selon les critères RECIST 1.1. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse (DR), le taux de contrôle de la maladie (TCM), défini comme la proportion de patients ayant obtenu une RC, une RP ou une stabilisation de la maladie, le délai de réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

Les données démographiques et les caractéristiques de la pathologie à l'inclusion dans l'étude étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : 37 à 80) ; 50 % de femmes ; 82 % de caucasiens, 15 % d'origine asiatique, 2 % de Noirs ; 70 % des patients avaient un score ECOG PS de 1 ; maladie de stade IV pour 96 % des sujets ; histologie non épidermoïde pour 99 % des sujets ; 81 % d'anciens fumeurs, 12 % de fumeurs, 5 % de sujets n'ayant jamais fumé.

Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur pour un CBNPC métastatique ; 43 % avaient reçu 1 seule ligne de traitement antérieur, 35 % avaient reçu 2 lignes de traitement antérieur, 22 % avaient reçu 3 lignes de traitement antérieur ; 91 % avaient reçu une immunothérapie anti-PD-1/PD-L1, 90 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 81 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine et une immunothérapie anti-PD-1/PD-L1. Les sites de métastases extra-thoraciques identifiées étaient : les os (48 %), le cerveau (21 %) et le foie (21 %).

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude CodeBreaK 100 pour les patients atteints d'un CBNPC présentant la mutation KRAS G12C (CodeBreaK 100 phase 2 partie A)

DR = durée de la réponse ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ^a Critère d'évaluation de l'efficacité lié à la réponse ^b Estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier ^c Selon les données recueillies au 1^er décembre 2020 ^d Selon les données recueillies au 20 juin 2021

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LUMYKRAS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le CBNPC (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

La biodisponibilité du sotorasib n'a pas été étudiée chez l'homme. Après l'administration d'une dose unique par voie orale, le sotorasib était absorbé avec un pic de concentration atteint dans un délai médian de 1-2 heures.

Lors d'une sous-étude de comparaison de dose (CodeBreaK 100 phase 2 partie B) menée chez des patients recevant du sotorasib 240 mg ou 960 mg une fois par jour, après 8 jours d'administration quotidienne, la C_max et l'ASC_{0-24 heures} pour la dose de 240 mg étaient toutes deux inférieures de 22 % à celles à la dose de 960 mg.

Effet des aliments

Après la prise de sotorasib au cours d'un repas à haute teneur lipidique et calorique, aucun effet sur la C_max n'a été observé et l'ASC a augmenté de 38 % par rapport à l'administration à jeun. Le sotorasib peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution

La moyenne géométrique du volume apparent de distribution après l'administration de 960 mg de sotorasib par voie orale une fois par jour pendant 8 jours consécutifs était de 211 L (déterminée par une analyse non compartimentale). In vivo, la liaison du sotorasib aux protéines plasmatiques était de

97,6 % et le sotorasib se liait préférentiellement à l'alpha-1-glycoprotéine acide in vitro.

Biotransformation

Les principales voies métaboliques du sotorasib étaient la conjugaison non enzymatique et le métabolisme oxydatif. Les données issues des études in vitro montrent que le sotorasib est métabolisé par les cytochromes P4502C8, CYP3A4 et CYP3A5, et qu'il est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Après administration par voie orale d'une dose unique de 720 mg de sotorasib radioactif, un adduit de cystéine (formé par hydrolyse d'un adduit de glutathion) et un métabolite oxydatif résultant du clivage de la fraction pipérazine acrylamide médié par le CYP3A étaient les principaux métabolites circulants. Aucun de ces métabolites n'était pharmacologiquement actif.

Élimination

La moyenne géométrique de la clairance apparente après 960 mg de sotorasib administré par voie orale une fois par jour pendant 8 jours consécutifs était de 26,2 L/h (déterminée par une analyse non compartimentale). La demi-vie moyenne est de 5 heures. L'état d'équilibre était atteint en 22 jours et restait stable. Le sotorasib est principalement éliminé par les fèces ; environ 74 % de la dose se retrouve dans les fèces et 6 % (dont 1 % sous forme inchangée) dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Le sotorasib présente une pharmacocinétique non linéaire sur une plage étudiée de doses uniques et multiples comprises entre 180 et 960 mg administrées par voie orale une fois par jour, la C_max et l'ASC0-24 heure étant moins que proportionnelles à la dose. Après l'administration par voie orale de plusieurs doses comprises entre 180 et 960 mg une fois par jour, les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC0-24 heure étaient similaires pour tous les schémas posologiques. L'exposition au sotorasib diminue au fil du temps après l'administration par voie orale de 960 mg une fois par jour jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint. Pour toutes les doses de sotorasib, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre a été atteinte au bout d'environ 3 semaines dans les études cliniques de phases 1 et 2.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Les résultats initiaux d'une analyse pharmacocinétique de population ne suggèrent aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative pour le sotorasib en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou l'origine ethnique, du poids corporel, de la ligne de traitement antérieur, du score ECOG PS, du taux d'albumine sérique, de l'insuffisance rénale légère (CLcr ≥ 60 mL/min) ou de l'insuffisance hépatique légère (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). L'effet d'une insuffisance rénale modérée à sévère sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudié.

Insuffisance hépatique

Par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale après l'administration de 960 mg de LUMYKRAS, l'ASC_inf de l'exposition systémique moyenne du sotorasib a diminué de 25,4 % chez les sujets présentant une insuffisance modérée (Child-Pugh B) et a augmenté de 3,6 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'ASC_inf du sotorasib sous forme libre a été multipliée par 1,8 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et par 6 chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

LUMYKRAS n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Mutagénicité

Le sotorasib n'a montré aucun potentiel mutagène lors d'un essai de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Le sotorasib n'a montré aucun potentiel génotoxique lors de tests in vivo sur les micronoyaux de rat et tests des comètes.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le sotorasib.

Toxicité pour la reproduction

L'administration de sotorasib par voie orale n'a montré aucun effet tératogène dans les études sur le développement embryo-fœtal menées chez le rat et le lapin.

Chez le rat, aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été mis en évidence à la plus haute dose testée (3,9 fois supérieure à l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] de 960 mg sur la base de l'aire sous la courbe [ASC]).

Chez le lapin, les études ont montré une diminution du poids fœtal et une réduction du nombre de métacarpiens ossifiés chez les fœtus uniquement à la plus haute dose testée (2,2 fois supérieure à l'exposition à la DMRH de 960 mg sur la base de l'ASC), lesquelles ont été associées aux effets maternels tels que la diminution du gain pondéral et la baisse de la consommation alimentaire au cours de la phase d'initiation de la dose. L'ossification réduite, qui témoigne d'un retard de croissance associé à un poids fœtal diminué, a été considérée comme un effet non spécifique compte tenu de la toxicité maternelle importante.

Altération de la fertilité

Les effets du sotorasib sur la fertilité/les premiers stades du développement embryonnaire n'ont pas été étudiés. Les études toxicologiques générales menées chez le chien et le rat n'ont montré aucun effet indésirable sur l'appareil reproducteur mâle ou femelle.

Autres données de sécurité non cliniques

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique :

• Toxicité rénale observée dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat.

Évaluation du risque environnemental

Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le sotorasib est susceptible de persister fortement dans l'environnement (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation). Il n'existe aucun risque de bioaccumulation ou de toxicité.

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé).

LUMYKRAS 120 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé jaune, de forme oblongue (7 mm × 16 mm), portant la mention « AMG » gravée sur une face et « 120 » sur l'autre face.

LUMYKRAS 240 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé jaune, de forme ovale (8 mm × 18 mm), portant la mention « AMG » gravée sur une face et « 240 » sur l'autre face.

LUMYKRAS 120 mg comprimé pelliculé

Plaquettes en PVC/PE/PVDC doublées d'un opercule en aluminium contenant 8 comprimés pelliculés. Conditionnement de 240 comprimés pelliculés (1 carton contenant 30 plaquettes) ou conditionnement multiple de 720 (3 × 240) comprimés pelliculés.

Flacon en PEHD muni d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de sécurité enfant et d'un opercule en aluminium scellé par induction contenant 120 comprimés pelliculés. Conditionnement de 240 comprimés pelliculés (1 carton contenant 2 flacons).

LUMYKRAS 240 mg comprimé pelliculé

Plaquettes perforées à dose unitaire en PVC/PCTFE doublées d'un opercule en aluminium contenant 8 comprimés pelliculés. Conditionnement de 120 comprimés pelliculés (1 carton contenant 15 plaquettes).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

LUMYKRAS 120 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de sotorasib.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 114 mg de lactose (monohydraté).

LUMYKRAS 240 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg de sotorasib.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 53 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460(i))

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Poly(alcool vinylique) (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)