RETSEVMO 40 mg, gélule, boîte de 56

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints :

• d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une fusion du gène RET non précédemment traités par un inhibiteur de RET
• de tumeurs solides avancées présentant une fusion du gène RET, quand les options thérapeutiques ne ciblant pas le gène RET apportent un bénéfice clinique limité, ou ont été épuisées (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints :

• d'un cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET réfractaire à l'iode radioactif (si un traitement par iode radioactif est approprié)
• d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Efficacité sur tous les types de tumeurs

Le bénéfice du selpercatinib a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement faible de patients chez lesquels les tumeurs présentaient des fusions du gène RET. Des effets bénéfiques du selpercatinib ont été déterminés sur la base du taux de réponse objective et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L'effet peut être quantitativement différent en fonction du type de tumeur, ainsi que des altérations génomiques concomitantes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour ces raisons, le selpercatinib doit être utilisé uniquement en cas d'absence d'options thérapeutiques pour lesquelles un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque ces options thérapeutiques ont été épuisées (c'est-à-dire lorsqu'il n'y a pas d'options thérapeutiques satisfaisantes).

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire

Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). La survenue de symptômes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire chez les patients doit être surveillée. Le traitement par selpercatinib doit être interrompu et les patients doivent être rapidement examinés à la recherche d'une PID s'ils présentent des symptômes respiratoires aigus ou une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID (par exemple, dyspnée, toux et fièvre), et doivent être traités de façon médicalement appropriée. En fonction de la sévérité de la PID/pneumopathie inflammatoire, le traitement par selpercatinib doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT)

Une élévation du taux d'ALAT et d'ASAT de grade ≥ 3 a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et si cliniquement indiqué. En fonction de la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la posologie de selpercatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension artérielle

Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être contrôlée avant de débuter le traitement par selpercatinib, surveillée pendant le traitement et une prise en charge adaptée par un traitement antihypertenseur devra être mise en place si nécessaire. En fonction de la sévérité de l'élévation de la pression artérielle, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En l'absence de contrôle de l'hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux arythmies.

Avant de débuter le traitement par selpercatinib, les patients doivent présenter une valeur de l'intervalle QTcF ≤ 470 ms et un bilan des électrolytes sériques dans les normes. Une surveillance de l'électrocardiogramme et un dosage des électrolytes sériques doivent être réalisés 1 semaine après le début du traitement par selpercatinib, puis au moins une fois par mois pendant les 6 premiers mois et si cliniquement indiqué. La fréquence de la surveillance doit être adaptée en fonction de facteurs de risque incluant la diarrhée, les vomissements et/ou les nausées. Avant de débuter le traitement par selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toutes hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie. La surveillance de l'intervalle QT par des ECG devra être plus fréquente chez les patients traités concomitamment par des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.

Une interruption du traitement ou une modification de la dose de selpercatinib peuvent être nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypothyroïdie

Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'effectuer chez tous les patients des analyses biologiques pour évaluer la fonction thyroïdienne avant le début du traitement. Les patients présentant une hypothyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par selpercatinib. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes et symptômes de dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement par selpercatinib. La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par selpercatinib. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale courante, cependant des patients pourraient avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine (T4) car le selpercatinib peut inhiber la conversion de la lévothyroxine en triiodothyronine (T3) et une supplémentation en liothyronine pourrait être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'efficacité du selpercatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Fertilité

Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement et Données de sécurité préclinique). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib, majoritairement chez des patients présentant un CBNPC préalablement traités par immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (voir rubrique Effets indésirables). Les signes et symptômes d'hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d'une diminution du nombre de plaquettes ou d'une élévation du taux des aminotransférases.

En cas d'hypersensibilité, interrompre le traitement par selpercatinib et débuter un traitement par corticostéroïdes. En fonction de la sévérité de la réaction d'hypersensibilité, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l'hypersensibilité.

Hémorragies

Des événements hémorragiques graves, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de survenue d'une hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de SLT ont été observés chez des patients traités par selpercatinib. Les facteurs de risque du SLT incluent une forte masse tumorale, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance rapprochée et être traités selon les recommandations cliniques. Une prophylaxie appropriée comprenant une hydratation doit être envisagée.

Épiphysiolyse de la tête fémorale chez les patients pédiatriques

Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été rapportée chez des patients pédiatriques (<18 ans) traités par selpercatinib (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme évocateur d'une épiphysiolyse de la tête fémorale et traités selon les recommandations médicales et chirurgicales appropriées.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EIs) rapportés chez les patients traités par selpercatinib dans le cadre d'une étude clinique d'escalade de doses de phase I/II ouverte, multicentrique (LIBRETTO-001) et de deux études cliniques de phase III comparatives, ouvertes, multicentriques et randomisées (LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531) sont résumés. Les EIs graves les plus fréquents (≥ 1,0 %) sont pneumonie (5,3 %), hémorragie (2,4 %), douleur abdominale (2,1 %), diminution du taux de sodium sanguin (2,0 %), diarrhée (1,5 %), hypersensibilité (1,4 %), vomissements (1,3 %), augmentation de la créatinine sanguine (1,3 %),fièvre (1,3 %), infections des voies urinaires (1,3 %), élévation des ALAT (1,0 %) et élévation des ASAT (1,0 %).

L'arrêt définitif de Retsevmo suite à un effet indésirable survenu lors du traitement, indépendamment de la relation de causalité au traitement, a eu lieu chez 8,8 % des patients. Les EIs les plus fréquents ayant mené à un arrêt définitif (3 patients ou plus) étaient : élévation des ALAT (0,7 %), fatigue (0,5 %), élévation des ASAT (0,4 %), augmentation de la bilirubine sanguine (0,3 %), pneumonie (0,3 %), thrombocytopénie (0,3 %), hémorragie (0,3 %) et hypersensibilité (0,3 %).

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence et la sévérité des EIs rapportés chez les patients traités par selpercatinib dans l'étude clinique LIBRETTO-001, l'étude clinique LIBRETTO-431 et l'étude clinique LIBRETTO-531 sont présentés dans le Tableau 3.

Les EIs sont présentés par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence.

Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La durée médiane de traitement par selpercatinib a été de 30,09 mois pour l'étude clinique LIBRETTO-001, de 16,7 mois pour l'étude clinique LIBRETTO-431 et de 14,9 mois pour l'étude clinique LIBRETTO-531.

Tableau 3 : Effets indésirables chez les patients traités par selpercatinib (N=1 188)

^a  Les infections des voies urinaires comprennent infection des voies urinaires, cystite, urosepsis, infection des voies urinaires à Escherichia, pyélonéphrite à Escherichia, infection rénale, présence de nitrites dans les urines, pyélonéphrite, urétrite, infection bactérienne des voies urinaires et infection fongique de l'appareil génito-urinaire.

^b  Pneumonie inclut pneumonie, infection pulmonaire, pneumopathie d'inhalation, empyème, condensation pulmonaire, infection pleurale, pneumonie bactérienne, pneumonie staphylococcique, pneumonie atypique, abcès pulmonaire, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococcique, pneumonie à virus respiratoire syncytial, épanchement pleural infecté et pneumonie virale.

^c  Les réactions d'hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (généralement entre les jours 7-21).

^d  Hypersensibilité inclut hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité. ^e Céphalée inclut céphalée, céphalée sinusale et céphalée de tension.

^f  Sensation vertigineuse inclut sensation vertigineuse, vertige, prodrome de syncope et sensation vertigineuse posturale.

^g  Allongement du QT à l'électrocardiogramme inclut allongement du QT à l'électrocardiogramme et intervalle QT anormal sur électrocardiogramme.

^h  Hypertension artérielle inclut hypertension et augmentation de la tension artérielle.

ⁱ  Hémorragie inclut épistaxis, hémoptysie, contusion, hématurie, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, hémorragie cérébrale, hématome traumatique, présence de sang dans l'urine, hémorragie conjonctivale, ecchymose, saignement gingival, hématochézie, pétéchie, vésicule sanguine, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, hémorragie anale, angine bulleuse hémorragique, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, hémorragie gastrointestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie sous-cutanée, hémorragie hémorroïdale, hématome hépatique, hémorragie intraabdominale, hémorragie buccale, hémorragie œsophagienne, hématome pelvien, hématome périorbitaire, hémorragie périorbitaire, hémorragie pharyngée, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, hémorragie cutanée, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie intestinale diverticulaire, hématome oculaire, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hépatique, hémorragie laryngée, hémorragie gastrointestinale basse, méléna, ménorragie, sang occulte positif, hémorragie post-intervention, hémorragie post-ménopausique, hémorragie rétinienne, hémorragie sclérale, hémorragie sous-durale, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie gastrointestinale haute, hémorragie utérine, hématome au site de ponction vasculaire, hémarthrose et hématome.

^j  Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire inclut pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, affection pulmonaire restrictive, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, bronchiolite, histiocytose à cellules de Langerhans, poumon radique, maladie pulmonaire cystique, infiltration pulmonaire et opacité pulmonaire.

^k  Diarrhée inclut diarrhée, incontinence anale, défécation urgente, selles fréquentes et hypermotilité gastrointestinale.

^l  Sécheresse buccale inclut sécheresse buccale et sécheresse des muqueuses.

^m  Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute, inconfort abdominal, douleur abdominale basse et douleur gastrointestinale.

ⁿ  Vomissement inclut vomissement, haut-le-cœur et régurgitation.

•  Stomatite comprend stomatite, ulcération buccale, inflammation des muqueuses et formation de cloques sur les muqueuses buccales.

^p  L'ascite chyleuse comprend l'ascite chyleuse (MedDRA LLTs).

^q  Eruption cutanée inclut éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, dermatite, desquamation de la peau, éruption maculaire, éruption érythémateuse, urticaire, dermatite allergique, éruption cutanée exfoliative, éruption papuleuse, éruption morbilliforme, prurit, éruption vésiculaire, éruption papillon, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption pustuleuse et réaction cutanée.

^r  Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été fréquemment observée (6,4 %) chez les patients pédiatriques (< 18 ans) traités par selpercatinib (n=47).

^s  Une dysfonction érectile a été très fréquemment observée (12,4  %) chez des hommes traités par selpercatinib dans les études cliniques (n=986).

^t  Œdème inclut œdème périphérique, œdème du visage, œdème périorbitaire, gonflement du visage, œdème localisé, gonflement périphérique, œdème généralisé, œdème des paupières, gonflement des yeux, lymphœdème, œdème génital, gonflement scrotal, œdème angioneurotique, œdème des yeux, œdème, œdème scrotal, œdème cutané, gonflement, œdème orbitaire, gonflement des testicules, gonflement vulvovaginal, gonflement orbitaire, œdème du pénis, gonflement périorbitaire et gonflement de la paupière.

^u  Fatigue inclut fatigue, asthénie et malaise.

^v  D'après les résultats d'analyses biologiques. Le pourcentage est calculé sur la base d'un dénominateur défini comme le nombre de patients pour lesquels des valeurs à l'inclusion et au moins une valeur après l'inclusion étaient présentes.

Description d'effets indésirables sélectionnés chez les patients traités par selpercatinib

Élévations des transaminases (élévation de l'ASAT/ALAT)

D'après les résultats des analyses biologiques, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées respectivement chez 59,4 % et 61 % des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 14,1 % et 9,5 % des patients.  Dans l'étude clinique LIBRETTO-001, le délai médian de première apparition était de 4,7 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle : 0,7 ; 227,9) et de 4,4 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle : 0,9 ; 186,1). Dans l'étude clinique LIBRETTO-431, le délai médian de première apparition était de 5,1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle : 0,7 ; 88,1), et de 5,1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle : 0,7 ; 110,9). Dans l'étude clinique LIBRETTO-531, le délai médian de première apparition était de 6,1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle : 0,1 ; 85,1), et de 6,1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle : 0,1 ; 85,1).

Une modification de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Allongement de l'intervalle QT

Parmi les 837 patients de l'étude clinique LIBRETTO-001 qui ont eu des ECG, une revue des données a montré que 8,1 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion et que 21,6 % des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement. Parmi les 156 patients de l'étude clinique LIBRETTO-431 qui ont eu des ECG, 5,1 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion, et 16,7 % des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue à l'inclusion. Parmi les 191 patients de l'étude clinique LIBRETTO-531 qui ont eu des ECG, 3,7 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion, et 17,8 % des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur à l'inclusion.

Dans les études cliniques LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531, aucun cas de torsades de pointes, d'arythmies, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou de flutter ventriculaire de grade ≥3 ou cliniquement significatifs apparus pendant le traitement n'a été rapporté. Des événements fatals de mort subite et d'arrêt cardiaque ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents médicaux cardiaques significatifs. Dans l'ensemble des études cliniques, deux patients (0,2 %) ont interrompu le traitement par selpercatinib en raison d'un allongement de l'intervalle QT. Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypertension artérielle

Chez les 837 patients dont la pression artérielle a été mesurée dans LIBRETTO-001, l'augmentation maximale médiane de la pression systolique depuis la valeur à l'inclusion a été de 32 mm Hg (intervalle : -15 ; +100). Les résultats étaient similaires pour la pression artérielle diastolique, mais avec des augmentations moins importantes. Dans LIBRETTO-001, seulement 10,3 % des patients ont conservé leur tension artérielle de l'inclusion pendant le traitement, 40,7 % ont eu une augmentation de 1 grade, 38,5 % de 2 grades et 9,8 % de 3 grades. Un évènement indésirable d'hypertension lors du traitement a été rapporté chez 44,8 % des patients avec hypertension connue (28,2 % de grade 3 ou 4) et 41,7 % des patients sans hypertension connue (14,1 % de grade 3 ou 4).

Chez les 154 patients traités par selpercatinib dont la pression artérielle a été mesurée dans

LIBRETTO-431, 23,4 % des patients ont conservé leur grade initial pendant le traitement, 49,4 % ont connu une augmentation de 1 grade de sévérité, 22,7 % ont connu une augmentation de 2 grades de sévérité, et 3,3 % ont connu une augmentation de 3 grades de sévérité.

Chez les 192 patients traités par selpercatinib dont la pression artérielle a été mesurée dans

LIBRETTO-531, 20,8 % des patients ont conservé leur grade initial pendant le traitement, 43,8 % ont connu une augmentation de 1 grade de sévérité, 27,6 % ont connu une augmentation de 2 grades de sévérité, et 6,8 % ont connu une augmentation de 3 grades de sévérité.

Dans l'ensemble, un total de 19,8 % des patients dans LIBRETTO-001, de 20,3% des patients dans LIBRETTO-431, et de 19,2 % des patients dans LIBRETTO-531, ont présenté une hypertension de grade 3 (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mmHg). Une hypertension de grade 4 survenue pendant le traitement a été rapportée chez 0,1 % des patients dans LIBRETTO-001 et chez aucun patient dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531.

Deux patients (0,2%) ont définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension dans

LIBRETTO-001 et aucun patient dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Une modification de la dose est recommandée pour les patients chez lesquels une hypertension survient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En l'absence de contrôle de l'hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypersensibilité 

Les signes et symptômes d'hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d'une diminution du nombre de plaquettes ou d'une élévation des aminotransférases.

Dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 24,0 % (201/837) des patients traités par selpercatinib ont été préalablement traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1.

L'hypersensibilité est survenue chez un total de 5,7 % (48/837) des patients traités par selpercatinib, y compris une hypersensibilité de grade 3 chez 1,9 % (16/837) des patients.

Sur les 48 patients ayant développé une hypersensibilité dans LIBRETTO-001, 54,2 % (26/48) avaient un CBNPC et avaient été préalablement traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. Une hypersensibilité de grade 3 est survenue chez 3,5 % (7/201) des patients traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 antérieure dans LIBRETTO-001.

Dans LIBRETTO-001, le délai médian de survenue a été de 1,9 semaine (intervalle : 0,7 à

203,9 semaines) : 1,7 semaine chez les patients préalablement traités par une immunothérapie par antiPD-1/PD-L1 et 4,4 semaines chez les patients naïfs d'immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1.

Des patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique ont été inclus dans l'étude clinique

LIBRETTO-431. L'hypersensibilité est survenue chez un total de 1,9 % (3/158) des patients traités par selpercatinib, dont une hypersensibilité de grade 3 chez 0,6 % (1/158) des patients. Dans une analyse intégrée des études LIBRETTO-001 et LIBRETTO-431, parmi les patients atteints de CBNPC ayant reçu selpercatinib et ayant déjà été traités par un traitement anti-PD-1/PD-L1 (N=205), une hypersensibilité est survenue chez 16,6 % des patients, dont une hypersensibilité ≥ grade 3 chez 5,9 % d'entre eux.

Des patients atteints de CMT avancé ou métastatique ont été inclus dans l'étude clinique LIBRETTO531. L'hypersensibilité est survenue chez 1 patient (0,5 % (1/193)) traité par selpercatinib. Ce patient a présenté une hypersensibilité de grade 3.

Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hémorragies

Des événements hémorragiques de grade ≥ 3 sont survenus chez 2,5 % des patients traités par selpercatinib dans les études cliniques LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Dans LIBRETTO-001, cela inclut 4 patients (0,5 %) pour lesquels une issue fatale a été rapportée : deux cas d'hémorragie cérébrale, un cas d'hémorragie au site de trachéotomie et un cas d'hémoptysie. Aucun événement hémorragique fatal n'a été signalé chez les patients traités par selpercatinib dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Le délai médian de survenue a été de 34,1 semaines (intervalle : 0,1 à 234,6 semaines) dans LIBRETTO-001, de 16,8 semaines (intervalle : 1,1 à 94,1 semaines) dans LIBRETTO-431, et de 10,7 semaines (intervalle :1,0 ; 124,1 semaines) dans LIBRETTO-531. En cas de survenue d'une hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres informations concernant les populations particulières

Population pédiatrique

Trois patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 15-17) atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) présentant une mutation du gène RET étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-001. Huit patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 12-17) atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gèneRET étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-121. Un patient âgé de 12 ans atteint d'un CMT) présentant une mutation du gène RET était inclus dans l'étude LIBRETTO-531. Des cas d'épiphysiolyse de la tête fémorale ont été rapportés chez des patients âgés de moins de 18 ans traités par selpercatinib (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucune autre donnée de sécurité particulière n'a été identifiée chez les enfants de moins de 18 ans.

Sujets âgés

Parmi les patients traités par selpercatinib dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 24,7 % avaient entre 65 et 74 ans, 8,6 % avaient entre 75 et 84 ans et 1,0 % avaient 85 ans ou plus. Parmi les patients traités par selpercatinib dans l'étude clinique LIBRETTO-431, 26,6 % avaient entre 65 et 74 ans, 9,5 % avaient entre 75 et 84 ans et 1,3 % avaient 85 ans ou plus. Parmi les patients traités par selpercatinib dans l'étude clinique LIBRETTO-531, 20,2 % avaient entre 65 et 74 ans ou plus, 5,2 % avaient entre 75 et 84 ans et aucun n'avaient 85 ans ou plus. La fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (58,0%), 75-84 ans (62,5%) et ≥ 85 ans (100,0%) que chez les patients < 65 ans (46,7%) dans LIBRETTO-001. Dans LIBRETTO-431, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (38,1 %), 75-84 ans (46,7 %), ≥ 85 ans (50,0 %), que chez les patients < 65 ans (31,3 %). Dans LIBRETTO-531, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients entre 75 et 84 ans (50 %) que chez les patients < 65 ans (20,8 %) et entre 65 et 74 ans (17,9 %).

Dans l'étude clinique LIBRETTO-001, la fréquence des EIs ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (10,1%), 75-84 ans (19,4%) et ≥ 85 ans (37,5%) que chez les patients < 65 ans (7,6%). Dans l'étude LIBRETTO-431, la fréquence des EIs ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients âgés de ≥ 65-74 ans (14,3 %), 75-84 ans (20,0 %) que chez les patients âgés de < 65 ans (7,1 %). Aucun patient âgé de ≥ 85 ans n'a arrêté le selpercatinib en raison d'un EI. Dans LIBRETTO-531, la fréquence des EIs ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients entre 75 et 84 ans (10 %) et chez les patients âgés de ≥ 65-74 ans (7,7 %) que chez les patients âgés de moins de 65 ans (3,5 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT de débuter le traitement :

- La présence d'une fusion (CBNPC et cancer non-médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé avant l'instauration du traitement.

- Surveiller le taux d'ASAT et d'ALAT.

- Surveiller la pression artérielle.

- Surveiller le taux d'ASAT et d'ALAT : toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et, si cliniquement indiqué.

- Surveiller la pression artérielle.

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib.

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Retsevmo n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Retsevmo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par Retsevmo et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée sur l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n'est disponible. Compte tenu des résultats issus des études menées chez l'animal, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du selpercatinib

Le selpercatinib est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments susceptibles d'avoir une influence sur l'activité de l'enzyme CYP3A4 peuvent donc altérer la pharmacocinétique du selpercatinib.

Le selpercatinib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro, cependant ces transporteurs ne semblent pas limiter l'absorption orale du selpercatinib, puisque sa biodisponibilité orale est de 73 % et que l'exposition n'a été augmentée que de façon minimale par la co-administration de l'inhibiteur de la P-gp rifampicine (augmentation d'environ 6,5 % et 19 % respectivement de l'ASC_0-24 et de la C_max du selpercatinib).

Agents susceptibles d'accroître les concentrations plasmatiques du selpercatinib

La co-administration d'une dose unique de 160 mg de selpercatinib avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté la C_max et l'ASC du selpercatinib respectivement de 30 % et de 130 %, comparativement au selpercatinib administré seul. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp, doivent être concomitamment administrés, incluant (liste non exhaustive) le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de selpercatinib doit être réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Agents susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques du selpercatinib

La co-administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d'environ 87 % et 70 % respectivement de l'ASC et de la C_max du selpercatinib, par rapport au selpercatinib administré seul. En conséquence, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, incluant (liste non exhaustive) la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.

Effets du selpercatinib sur la pharmacocinétique d'autresmédicaments (augmentation de laconcentration plasmatique)

Substrats sensibles du CYP2C8

Le selpercatinib a augmenté la C_max et l'ASC du répaglinide (un substrat du CYP2C8) respectivement d'environ 91 % et 188 %. En conséquence, la co-administration avec des substrats sensibles du CYP2C8 (par exemple odiaquine, cérivastatine, enzalutamide, paclitaxel, répaglinide, torasémide, sorafénib, rosiglitazone, buprénorphine, sélexipag, dasabuvir et montélukast) doit être évitée.

Substrats sensibles du CYP3A4

Le selpercatinib a augmenté la C_max et l'ASC du midazolam (un substrat du CYP3A4) respectivement d'environ 39 % et 54 %. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 (par exemple alfentanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifénacine, darunavir, ébastine, lomitapide, lovastatine, midazolam, naloxégol, nisoldipine, saquinavir, simvastatine, tipranavir, triazolam, vardénafil) doit être évitée.

Co-administration avec des médicaments qui affectent le pH gastrique

La solubilité du selpercatinib dépend du pH : elle diminue lorsque le pH augmente. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur la pharmacocinétique du selpercatinib co-administré avec plusieurs doses quotidiennes de ranitidine (antagoniste du récepteur H₂) administrées 2 heures après la dose de selpercatinib.

Co-administration avec des médicaments inhibiteurs de la pompe à protons

La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d'oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a diminué l'ASC_0-inf et la C_max du selpercatinib lorsqu'il était administré sans nourriture. La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d'oméprazole n'a pas modifié significativement l'ASC_0-inf et la C_max de Retsevmo lorsqu'il était administré avec de la nourriture.

Co-administration avec des médicaments substrats de transporteurs

Le selpercatinib inhibe le transporteur rénal multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1). Des interactions in vivo du selpercatinib avec des substrats cliniquement pertinents de MATE1, comme la créatinine, pourraient se produire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le selpercatinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP. In vivo, le selpercatinib a augmenté la C_max et l'ASC du dabigatran, un substrat de la P-gp, de 43 % et 38 %, respectivement. Par conséquent, il convient d'être prudent lors de la prise d'un substrat sensible de la P-gp (par exemple fexofénadine, dabigatran étexilate, colchicine, saxagliptine), et en particulier ceux dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple, digoxine) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Médicaments susceptibles d'être moins efficaces lorsqu'ils sont administrés avec le selpercatinib

Le selpercatinib pourrait inhiber la D2 déiodinase et ainsi diminuer la conversion de la lévothyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). Les patients pourraient donc avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine et une supplémentation par la liothyronine pourrait être nécessaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Test de détection du gène RET

La présence d'une mutation (dans le CMT)ou d'une fusion (pour tous les autres types de tumeurs) du gèneRET doit être confirmée par un test validé avant l'instauration du traitement par Retsevmo.

Posologie

La dose recommandée de Retsevmo sur la base du poids corporel est :

• moins de 50 kg : 120 mg deux fois par jour.
• 50 kg ou plus : 160 mg deux fois par jour.

En cas de vomissement ou d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire mais prendre la dose suivante à l'heure prévue.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

La dose de selpercatinib doit être réduite de 50 % en cas de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A. En cas d'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A, la dose de selpercatinib doit être augmentée (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur) jusqu'à la dose qui était utilisée avant de commencer l'inhibiteur.

Adaptations posologiques

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose. Les modifications de dose de Retsevmo sont résumées dans les Tableaux 1 et 2.

Tableau 1 : Modifications de dose recommandées pour Retsevmo en cas d'effets indésirables en fonction du poids corporel

Tableau 2 : Modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est requise en fonction de l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée en termes d'effets indésirables apparus pendant le traitement ni en termes d'efficacité du selpercatinib entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ni chez les patients sous dialyse (rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Une surveillance étroite des patients atteints d'insuffisance hépatique est importante. Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) ou modérée (Child-Pugh de classe B). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C), la posologie recommandée est de 80 mg de selpercatinib deux fois par jour (rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants ou les adolescents atteints de tumeurs présentant une fusion du gène RET, à l'exception du cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET. Retsevmo peut être utilisé à partir de l'âge de 12 ans dans le traitement des patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RETou d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données disponibles chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans qui présentent un CMT avec mutation du gène RET ou un cancer la thyroïde présentant une fusion du gène RETsont très limitées. La posologie doit être déterminée en fonction du poids corporel des patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Sur la base des résultats d'une étude préclinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique), une surveillance des cartilages de croissance non soudés doit être effectuée chez les patients adolescents. Une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité de toute anomalie du cartilage de croissance et sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Mode d'administration

Retsevmo doit être administré par voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières (elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées avant d'être avalées) et peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Les patients doivent prendre le traitement chaque jour approximativement à la même heure.

En cas d'utilisation concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons, Retsevmo doit être pris au cours d'un repas (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Retsevmo doit être administré 2 heures avant ou 10 heures après la prise d'antagonistes du récepteur H₂ (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Sans objet.

Les symptômes d'un surdosage n'ont pas été établis. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX22

Mécanisme d'action

Le selpercatinib est un inhibiteur du récepteur à tyrosine kinase RET (rearranged during transfection, réarrangé pendant la transfection). Le selpercatinib a inhibé le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 nM et 67,8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables.

Dans un test de liaison à une concentration de 1 µM de selpercatinib, une activité significative de liaison antagoniste (> 50 %) a été observée pour le transporteur de la 5-HT (sérotonine) (activité antagoniste de 70,2 %) et le récepteur adrénergique α2C (activité antagoniste de 51,7 %). La concentration de 1 µM est environ 7 fois supérieure à la concentration plasmatique non liée maximale à la dose efficace de selpercatinib.

Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in-frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti-tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne.

Propriétés pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude approfondie de l'intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, aucune modification importante (c'est-à-dire, > 20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à des concentrations de selpercatinib similaires à celles observées avec un schéma posologique thérapeutique. Une analyse exposition/réponse a indiqué que des concentrations supra-thérapeutiques pourraient entraîner un allongement du QTc > 20 ms.

Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de Retsevmo a été évaluée dans une étude clinique de phase I/II, multicentrique, ouverte, à bras unique, menée chez des patients adultes atteints de CBNPC, de cancer de la thyroïde, ou d'autres tumeurs solides, avancés, présentant une fusion du gène RET ainsi que chez des patients adultes et adolescents atteints de CMT avec mutation du gène RET : l'étude clinique LIBRETTO-001. L'efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans l'étude clinique de phase III LIBRETTO-431 (voir rubrique « CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement »). L'efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant mutation du gène RET a été confirmée dans l'étude clinique de phase III LIBRETTO-531 (voir rubrique « Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib (CMT) »).

L'étude clinique LIBRETTO-001 comprenait deux phases : phase I (escalade de dose) et phase II (expansion de dose). L'objectif principal de la phase I était de déterminer la dose recommandée de selpercatinib pour la phase II. L'objectif principal de la phase II était d'évaluer l'activité anti-tumorale du selpercatinib en déterminant le taux de réponse global (ORR), évalué par un comité de revue indépendant (CRI). Des patients présentant une maladie mesurable ou non mesurable, selon les critères RECIST 1.1, avec preuve d'une altération du gène RET dans la tumeur ont été inclus. Cette étude a exclu les patients qui présentaient une localisation symptomatique du SNC (tumeur primitive, métastase, méningite carcinomateuse ou compression médullaire), ceux qui présentaient un antécédent d'infarctus du myocarde, une valeur de l'intervalle QTcF > 470 msec, une pathologie cardiovasculaire active cliniquement significative et ceux qui ne présentaient pas une altération (fusion ou mutation) du gène RET. Par contre, les patients présentant des métastases du SNC stables ont été inclus.

Les patients de la phase II de l'étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (ORR, overall response rate), évalué par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation incluaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival).

CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement

LIBRETTO-431

L'efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-431, une étude de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib à une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab chez des patients atteints d'un CBNPC avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET. Les patients adultes atteints d'un CBNPC histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n'ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie métastatique étaient éligibles. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant étaient également éligibles si la dernière dose de traitement systémique avait été administrée au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab. Les patients ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie de l'Est versus le reste du monde), du statut des métastases cérébrales évaluées par l'investigateur au début de l'étude (absentes ou inconnues versus présentes) et de l'intention de l'investigateur (avant la randomisation) de traiter le patient avec ou sans pembrolizumab. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un comité de revue indépendant en aveugle (CRI en aveugle). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient l'OS, l'ORR/DOR/DCR selon le CRI en aveugle, l'ORR/DOR intracrânien selon le CRI en aveugle et le délai jusqu'à détérioration des symptômes pulmonaires selon le NSCLC-SAQ.

Sur les 261 patients inclus et randomisés dans l'étude clinique LIBRETTO-431, dans la population en intention de traiter (ITT), 212 ont été stratifiés en fonction de l'intention de l'investigateur de traiter le patient avec du pembrolizumab (avant la randomisation), pour former la population

ITT-Pembrolizumab. Dans la population ITT-Pembrolizumab, 129 patients ont reçu du selpercatinib tandis que 83 ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec du pembrolizumab. L'âge médian des patients dans la population ITT-Pembrolizumab était de 61,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans). 53,3 % des patients étaient des femmes. 41,3 % des patients étaient caucasiens, 56,3 % asiatiques et 1 % noirs. 67,9 % n'ont jamais fumé. Dans la population

ITT-Pembrolizumab, 93 % des patients présentaient une maladie métastatique, et 20,3 % présentaient des métastases du SNC au début de l'étude. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1 (96,7 %) ou de 2 (3,3 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (44,8 %), suivi de CCDC6 (9,9 %). L'étude clinique a atteint son critère principal, à savoir l'amélioration de la PFS à la fois, dans la population ITT-Pembrolizumab et dans la population en ITT. Les résultats principaux d'efficacité pour la population ITT-Pembrolizumab chez les patients atteints de CBNPC avec fusion RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 4 et la figure 1.

Tableau 4 LIBRETTO-431 : Résumé des données d'efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT-pembrolizumab)

NE = non estimable *La durée médiane de suivi était de 17,97 mois (25^ème, 75^ème percentile : 12,32 ; 21,03) dans le groupe selpercatinib et de 14,55 mois (25^ème, 75^ème percentile : 9,69 ; 20,73) dans le groupe contrôle. A la date du 1^er mai 2023.

Figure 1. LIBRETTO-431 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT-Pembrolizumab

A la date du 1^er mai 2023.

L'OS n'était pas mature au moment de l'analyse principale de la PFS. Au moment de la mise à jour de l'analyse intermédiaire descriptive de l'OS (correspondant, au 1^er mai 2024, à 43 % des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS), 75 événements ont été observés dans les deux bras dans la population ITT, et le HR était de 1,259 ([IC à 95 % : 0,777 ; 2,040] ; p = 0,3496). À 30 mois, l'OS estimée était de 71 % (IC à 95 % : 63 ; 78) dans le groupe selpercatinib et de 76 % (IC à 95 % : 66 ; 84) dans le groupe contrôle. L'OS peut être affectée par le déséquilibre des traitements après progression. Parmi les 68 patients du bras contrôle dont la maladie a progressé, 50 patients (74 %) ont reçu du selpercatinib au moment de la progression. Sur les 71 patients du groupe selpercatinib dont la maladie a progressé, 16 (23 %) ont reçu une chimiothérapie et/ou un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire, et 44 (62 %) ont continué de recevoir le selpercatinib.

Dans la population ITT-Pembrolizumab, le selpercatinib a significativement retardé le délai d'aggravation des symptômes du CBNPC rapportés par les patients, tel que mesuré par le score total du NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire (augmentation ≥ 2 points) par rapport au groupe contrôle (HR : 0,34 [IC à 95 % : 0,20 ; 0,55]. Le délai médian n'a pas été atteint pour le bras selpercatinib contre 1,9 mois [IC à 95 % : 0,7 ; 6,6]) pour le bras contrôle. En outre, le selpercatinib a significativement retardé le délai jusqu'à confirmation de la détérioration de la fonction physique et a maintenu la qualité de vie globale au fil du temps.

LIBRETTO-001

Parmi les 362 patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET inclus dans l'étude

LIBRETTO-001, 69 étaient naïfs de traitement. L'âge médian était de 63 ans (intervalle : 23 à 92 ans) ; 62,3 % étaient des femmes ; 69,6 % étaient caucasiens ; 18,8 % étaient asiatiques ; 5,8 % étaient noirs et 69,6 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,6 %) présentaient une maladie métastatique et 23,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (94,2 %) ou de 2 (5,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (69,6 %), suivi de CCDC6 (14,5 %) puis de NCOA4 (1,4 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 5.

Tableau 5 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

*La durée médiane de suivi a été de 37,09 mois (25^ème, 75^ème percentile : 24,0 ; 45,1) A la date du 13 janvier 2023.

CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité

Au total, 247 patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine dans l'étude clinique LIBRETTO-001. L'âge médian était de 61 ans (intervalle : 23 à 81 ans) ; 56,7 % étaient des femmes ; 43,7 % étaient caucasiens ; 47,8 % étaient asiatiques ; 4,9 % étaient noirs et 66,8 % sans antécédent tabagique. A l'inclusion, la plupart des patients (98,8 %) présentaient une maladie métastatique et 31,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l'évaluation par l'investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (97,1 %) ou de 2 (2,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61,9 %), suivi de CCDC6 (21,5 %) puis de NCOA4 (2,0 %). Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle 1-15) et 43,3 % (n = 107/247) avaient reçu au moins 3 lignes de traitements systémiques antérieurs. Les traitements antérieurs incluaient une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (58,3 %), un inhibiteur multikinase (MKI) (31,6 %) et des taxanes (34,8 %) ; 41,3 % étaient traités par un autre traitement systémique. Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 6.

Tableau 6 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

*La durée médiane du suivi a été de 39,52 mois (25^ème, 75^ème percentile : 24,6 ; 45,0). A la date du 13 janvier 2023.

Réponse sur les métastases et lésions cérébrales

Dans l'étude clinique LIBRETTO-431, l'ORR du SNC évalué par le CRI en aveugle était de 82,4 % (14/17, IC à 95 % : 56,6 ; 96,2) chez les 17 patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l'inclusion et traités par selpercatinib, contre 58,3 % (7/12, IC à 95 % : 27,7 ; 84,4) chez les

12 patients du groupe contrôle de la population ITT-Pembrolizumab. Une RC a été observée chez 6/17 (35,3 %) des patients du groupe selpercatinib, contre 2/12 (16,7 %) des patients du groupe contrôle. Avec une durée médiane de suivi pour la DOR de 9,92 mois (IC à 95 % : 7,66 ; 18,10) dans le bras selpercatinib et de 12,68 mois (IC à 95 % : 2,79 ; NE) dans le bras contrôle, la DOR médiane n'a pas été atteinte pour le selpercatinib (IC à 95 % : 7,62 ; NE) contre 13,4 mois (IC à 95 % : 3,45 ; NE) dans le bras contrôle. Chez les 192 patients pour lesquels des scanners intracrâniens de référence étaient disponibles, le hazard ratio spécifique à la cause pour le délai jusqu'à progression dans le SNC, évalué par le CRI en aveugle, était de 0,28 ; IC à 95 % : 0,12 ; 0,68 (HR de 0,17 ; IC à 95 % : 0,04 ; 0,69 pour

150 patients sans métastases intracrâniennes à l'inclusion, et HR de 0,61 ; IC à 95 % : 0,19 ; 1,92 pour 42 patients avec des métastases intracrâniennes à l'inclusion). 8 patients (6,7 %) dans le groupe selpercatinib ont présenté un premier événement de progression du SNC, contre 13 patients (18,1 %) dans le groupe contrôle.

Le taux de réponse global (ORR) au niveau du SNC évalué par le CRI était de 84,6 % (22/26 ; IC à

95 % : 65,1 ; 95,6) chez 26 patients présentant une maladie mesurable dans l'étude clinique

LIBRETTO-001. Une RC a été observée chez 7 patients (26,9 %) et une RP chez 15 patients (57,5 %). La durée de la réponse (DOR) médiane au niveau du SNC était de 9,36 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 15,3).

Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïf de traitement systémiqueParmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique autre que l'iode radioactif, et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 24 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 60,5 ans (intervalle de 20 à 84 ans). 58,3 % des patients étaient des hommes ; 75 % étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,8 %) ou de 2 (4,2 %). 100 % des patients présentaient un antécédent de maladie métastatique. 22 des 24 patients (91,7 %) avaient reçu de l'iode radioactif avant l'inclusion et ont été considérés comme réfractaires à l'iode radioactif. Les différentes formes histologiques représentées chez les 24 patients étaient les suivantes : 23 patients présentaient un cancer papillaire et 1 patient un cancer peu différencié. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (62,5 %) suivi de NCOA4 (29,2 %). Les résultats d'efficacité chez les patients ayant un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique sont résumés dans le Tableau 7.

Tableau 7 LIBRETTO-001: Réponse objective et durée de la réponse

NE = non évaluable *La durée médiane du suivi a été de 17,81 mois (25^ème, 75^ème percentile : 9,2 ; 42,3) A la date du 13 janvier 2023.

Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité

Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET prétraité par un traitement systémique autre que l'iode radioactif et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 25 à 88 ans) ; 43,9% étaient des hommes ; 58,5 % étaient caucasiens ; 29,3 % étaient asiatiques et 7,3 % étaient noirs. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,3 %). 100 % des patients présentaient une maladie métastatique. Les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1-7). Les traitements antérieurs les plus fréquents incluaient l'iode radioactif (73,2 %), MKI (85,4 %). 9,8% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Les différentes formes histologiques représentées chez les 41 patients étaient les suivantes : 31 patients présentaient un cancer papillaire, 5 un cancer faiblement différencié, 4 un cancer anaplasique et 1 un cancer à cellules de Hurthle. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (61,0 %) suivi de NCOA4 (19,5 %).

Les résultats d'efficacité pour un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 8.

Tableau 8 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

NE = non évaluable *La durée médiane du suivi a été de 33,87 mois (25^ème, 75^ème percentile : 12,9 ; 44,8) A la date du 13 janvier 2023.

Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement parvandétanib et cabozantinib (CMT)

LIBRETTO-531

L'efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant une mutation du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-531, une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib soit au cabozantinib, soit au vandétanib, selon le choix du médecin, chez des patients atteints d'un CMT avancé présentant une mutation du gène RET, dont la maladie a progressé, et naïfs de traitement par inhibiteur de kinase. Les patients adultes ou adolescents atteints d'un CMT histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n'ayant jamais reçu de traitement par inhibiteur de kinase étaient éligibles. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou, selon le choix du médecin, 140 mg de cabozantinib une fois par jour ou 300 mg de vandétanib une fois par jour. Les patients ont été stratifiés en fonction de la mutation RET (M918T versus d'autres mutations) et du traitement choisi si randomisés dans le groupe contrôle (cabozantinib versus vandétanib). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un CRI en aveugle. Les critères secondaires clés d'efficacité comprenaient la survie sans échec de traitement (TFFS) et la tolérance comparée, et les autres critères secondaires incluaient l'OS et l'ORR/DOR selon le CRI en aveugle.

Sur les 291 patients inclus et randomisés dans LIBRETTO-531 formant la population ITT,

193 patients ont été randomisés dans le bras selpercatinib, et 98 patients dans le bras contrôle. Sur les

98 patients randomisés dans le bras contrôle, 73 patients ont été stratifiés dans le bras cabozantinib, et 25 patients dans le bras vandétanib. L'âge médian des patients dans la population ITT était de 55 ans (intervalle de 12 à 84 ans). 37,1 % des patients étaient des femmes. 69,4 % des patients étaient caucasiens, 27,7 % asiatiques et 2,9 % noirs. La plupart des patients (77 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1 (98,3 %) ou de 2 (1 %). Le partenaire de mutation le plus fréquent était M918T (62,5 %). L'étude clinique a atteint son critère principal, à savoir l'amélioration de la PFS dans la population ITT. Les résultats principaux d'efficacité pour la population ITT sont résumés dans le Tableau 9 et la figure 2.

Tableau 9 LIBRETTO-531 : Résumé des données d'efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT)

NE = non évaluable *La survie sans échec de traitement est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première occurrence : d'une progression radiographique documentée de la maladie selon RECIST 1.1, ou d'une toxicité inacceptable conduisant à l'arrêt du traitement selon l'évaluation de l'investigateur, ou d'un décès quelle qu'en soit la cause.

^#La durée médiane du suivi a été de 11,14 mois (25^ème, 75^ème percentile : 5,62 ; 16,62) dans le groupe selpercatinib et de 12,81 mois (25^ème, 75^ème percentile : 6,34 ; 15,51) dans le groupe contrôle. A la date du 22 mai 2023.

Figure 2. LIBRETTO-531 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT)

A la date du 22 mai 2023

Au moment de l'analyse principale de la PFS, 18 événements de SG ont été observés dans les deux bras. Dans la population ITT, le HR de la SG était de 0,374 ([IC à 95 % : 0,147 ; 0,949]). Le taux de censure était de 95,9 % dans le bras selpercatinib et de 89,8 % dans le bras contrôle.

La tolérance comparative a été évaluée chez 242 patients (groupe selpercatinib, N=161 ; groupe contrôle, N=81). Dans le bras selpercatinib, la proportion de temps sous traitement pendant lesquels les patients ont signalé une « gêne importante liée aux effets secondaires » (8 %) était statistiquement plus faible que dans le groupe contrôle (24 %) (IC à 95 % : -23 %; -10 % ; p<0,0001) comme évalué par le Functional Assesment of Cancer Therapy, item GP5, réponse 3 « Assez » ou 4 « Beaucoup ».

Lors d'une analyse ultérieure de la SG au 11 mars 2024, 26 évènements ont été observés dans les deux bras et le HR de la SG était de 0,275 (IC à 95 % : 0,124 ; 0,608). Le HR de la PFS pour cette analyse était de 0,202 (IC à 95 % : 0,128 ; 0,320) et l'ORR dans le groupe selpercatinib était de 82,4 % contre 43,9 % dans le groupe contrôle.

LIBRETTO-001

Parmi les 324 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude

LIBRETTO-001, 143 étaient naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib. Parmi ces patients, 116 étaient naïfs de traitement systémique et 27 avaient déjà reçu un autre traitement systémique.

Parmi les patients naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib, l'âge médian était de 57 ans (intervalle : 15 à 87 ans). Deux patients (1,4 %) avaient moins de 18 ans ; 58,0 % étaient des hommes ; 86,7 % étaient caucasiens ; 5,6 % étaient asiatiques ; 1,4 % étaient noirs. La plupart des patients (97,9 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,9 %) ou de 2 (4,2 %). La mutation la plus fréquente était M918T (60,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (23,8 %). Les résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un CMT avec mutation du gène RET et naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib sont résumés dans le Tableau 10.

Tableau 10 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

NE = non évaluable *La durée médiane de suivi a été de 39,4 mois (25^ème, 75^ème percentile : 32,3, 45,4). A la date du 13 janvier 2023.

Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET précédemment traitéParmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 152 avaient déjà été traités par cabozantinib et/ou vandétanib et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 17 à 90 ans), 1 patient (0,7 %) avait moins de 18 ans, 63,8 % étaient des hommes, 90,1% étaient caucasiens, 1,3 % étaient asiatiques, 1,3 % étaient noirs.

L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,2 %). 98,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. La mutation la plus fréquente était M918T (65,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15,8 %). Tous les patients (n = 152) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs et 27,6 % (n = 42) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements.

Les résultats d'efficacité pour un CMT avec mutation du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 11.

Tableau 11 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

NE = non évaluable *La durée médiane du suivi a été de 38,3 mois (25^ème, 75^ème percentile : 23,0 ; 46,1). A la date du 13 janvier 2023.

Autres tumeurs solides présentant une fusion du gène RET

L'efficacité a été évaluée chez 52 patients atteints de tumeurs présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde dont la maladie progressait pendant ou après un traitement systémique antérieur ou qui ne disposaient d'aucune option de traitement alternative satisfaisante. L'âge médian était de 54 ans (intervalle : 21 à 85 ans) ; 51,9 % étaient des femmes ; 67,3 % étaient caucasiens, 25,0 % étaient asiatiques et 5,8 % étaient noirs ; L'indice de performance ECOG était de 0-1 (92,3 %) ou de 2 (7,7 %) et 96,2 % des patients présentaient une maladie métastatique. Quarante-sept patients (90,4 %) avaient reçu un traitement systémique antérieur avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 0 à 9) et 28,8 % avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements systémiques antérieurs. Aucun patient n'avait été traité précédemment par un inhibiteur sélectif de RET. Les cancers les plus fréquents étaient ceux du pancréas (25 %), du côlon (25 %) et des glandes salivaires (7,7 %). Les partenaires de fusion les plus fréquents étaient NCOA4 (34,6 %), CCDC6 (17,3 %) et KIF5B (11,5 %). Les résultats d'efficacité pour les tumeurs solides présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde sont résumés dans les tableaux 12 et 13.

Tableau 12 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

*La durée médiane du suivi a été de 28,55 mois (25^ème,75^ème percentile : 11,2 ; 40,9). NE = non évaluable

A la date du 13 janvier 2023.

Tableau 13 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse par type de tumeur

+ indique une réponse continue.

^a Un patient atteint de xanthogranulome souffrait d'une maladie qui n'a pas pu être évaluée par le CRI car la peau était le seul site de la maladie. D'après l'évaluation de l'investigateur, ce patient présentait une CR.

IC = intervalle de confiance, CR = réponse complète, DOR = durée de réponse, NA = non applicable, NE = non évaluable, ORR = taux de réponse objective, PR = réponse partielle, SD = maladie stable. A la date du 13 janvier 2023.

En raison de la rareté des cancers présentant une fusion du gène RET, les patients ont été étudiés parmi plusieurs types de tumeurs avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, ce qui entraîne une incertitude dans l'estimation de l'ORR par type de tumeur. L'ORR sur la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

Population pédiatrique

Au 13 janvier 2023, 10 patients âgés entre 12 et ≤ 21 ans atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET ont été traités dans l'étude clinique LIBRETTO-121, une étude de phase 1/2 en cours chez des patients pédiatriques atteints d'une tumeur solide avancée ou primitive du SNC présentant une altération activatrice du RET. Parmi ces 10 patients, 8 patients étaient âgés de moins de

18 ans. Sur les 10 patients, 4 patients ont été préalablement traités avec de l'iode radioactif uniquement, 2 patients avaient déjà reçu un traitement systémique ne comprenant pas d'iode radioactif et 4 patients étaient naïfs de traitement systémique. Pour l'ensemble des 10 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 60,0 % (IC à 95 % : 26,2 ; 87,8). 3 patients ont eu une réponse complète confirmée tandis que 3 patients ont eu une réponse partielle confirmée.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib chez les patients âgés de 6 mois ou moins dans les tumeurs solides (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le selpercatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour des tumeurs solides récidivantes/réfractaires, y compris des tumeurs solides présentant une fusion du gène RET, le cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET, et d'autres tumeurs avec altération/activation du gène RET (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique du selpercatinib a été évaluée chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques ayant reçu 160 mg deux fois par jour, sauf indication contraire. L'ASC et la C_max du selpercatinib à l'état d'équilibre ont augmenté de manière linéaire à supraproportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses de 20 mg une fois par jour à 240 mg deux fois par jour.

L'état d'équilibre a été atteint en 7 jours environ et le ratio d'accumulation médian après administration de 160 mg deux fois par jour était de 3,4 fois. La C_max moyenne du selpercatinib à l'état d'équilibre [coefficient de variation (CV %)] était de 2 980 ng/mL (53 %) et l'ASC_{0-24 h} était de 51 600 ng*h/mL (58 %).

Des études in vivo indiquent que le selpercatinib est un inhibiteur faible de la P-gp.

Des études in vitro indiquent quele selpercatinib n'inhibe pas ou n'induit pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Des études in vitro indiquent quele selpercatinib inhibe MATE1 et la BCRP, mais qu'il n'inhibe pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le selpercatinib peut augmenter la créatinine sérique par diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine via l'inhibition de MATE1.

Absorption

Après administration par voie orale de 160 mg, Retsevmo a été absorbé rapidement avec un T_max d'environ 2 heures. La moyenne géométrique de la biodisponibilité orale absolue était de 73,2 % (intervalle : 60,2-81,5 %).

Effet de la nourriture

Comparativement à l'ASC et à la C_max du selpercatinib à jeun, l'ASC du selpercatinib a été augmentée de 9 % et la C_max a été réduite de 14 % après administration orale d'une dose unique de 160 mg à des sujets sains ayant pris un repas riche en lipides. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, le selpercatinib peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume moyen (CV %) de distribution (V_ss/F) du selpercatinib, estimé par analyse pharmacocinétique de population, est de 203,1 L (69 %) après administration orale de selpercatinib chez des patients adultes. Le selpercatinib est lié à 96 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et la liaison est indépendante de la concentration. Le ratio de concentration sang/plasma est de 0,7.

Biotransformation

Le selpercatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. Après administration orale d'une dose unique radiomarquée au [¹⁴C] de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, le selpercatinib intact constituait 86 % des composants radioactifs mesurés dans le plasma.

Élimination

La clairance (CL/F) moyenne (CV %) du selpercatinib est de 5,5 L/h (45 %) et la demi-vie est de 26,5 heures après administration orale de selpercatinib chez les patients adultes. Après administration orale d'une dose unique radiomarquée au [¹⁴C] de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, 69 % (14 % intacte) de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et 24 % (11,5 % intacte) dans l'urine.

Populations particulières

Age, sexe et masse corporelle

L'âge (intervalle : 12 à 92 ans) ou le sexe n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de Retsevmo. Les patients pesant < 50 kg doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose de 120 mg deux fois par jour tandis que les patients ≥ 50 kg doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose de 160 mg deux fois par jour.

Insuffisance hépatique

L'ASC_0-∞ du selpercatinib a augmenté de 7 % chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et de 32 % chez les patients atteints d'insuffisance modérée selon la classification de Child-Pugh. Ainsi, l'exposition au selpercatinib (ASC) chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh) est comparable à celle observée chez les sujets sains lors de l'administration d'une dose de 160 mg.

L'ASC_0-∞ du selpercatinib a augmenté de 77 % chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi du selpercatinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère sont limitées. C'est pourquoi, il est recommandé de modifier la dose des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant une dose unique de 160 mg de selpercatinib, l'exposition (ASC) n'a pas changé chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min) et les patients sous dialyse n'ont pas été étudiés.

Population pédiatrique

D'après des données limitées de pharmacocinétiques, la C_max et l'ASC ont été similaires chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans et chez les adultes.

Retsevmo peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s'impose lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, puisque les patients sont susceptibles de présenter une fatigue ou des sensations vertigineuses au cours du traitement par Retsevmo (voir rubrique Effets indésirables).

Des études de doses répétées ont été menées chez des rats juvéniles, adolescents / adultes et des miniporcs adolescents / adultes afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au mini-porc sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le tractus gastro-intestinal, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes étaient réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire chez les animaux juvéniles, adolescents / adultes, et des modifications du cartilage de croissance chez les rats juvéniles. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires chez le mini-porc uniquement. A des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le mini-porc à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude chez le mini-porc, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12 % par rapport aux contrôles et de 7 % par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, la glande de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Les toxicités survenant uniquement chez le rat sont réversibles pour tous les organes atteints.

Toxicité juvénile

Une exposition au selpercatinib environ 0,5 à 2 fois supérieure à l'exposition chez l'homme adulte a entraîné une mortalité chez les rats âgés de moins de 21 jours. Une exposition comparable a été tolérée chez les rats âgés de 21 jours et plus.

Des rats juvéniles, adolescents / adultes et des mini-porcs adolescents / adultes avec des cartilages de croissance non soudés et ayant reçu du selpercatinib ont présenté des modifications microscopiques d'hypertrophie, d'hyperplasie, et de dysplasie du cartilage de croissance (physe). Chez les rats juvéniles, la dysplasie au niveau du cartilage de croissance était irréversible et associée à une diminution de la longueur du fémur et à des réductions de la densité minérale osseuse. Des modifications du squelette ont été observées à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez des patients adultes prenant la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.

Les rats mâles juvéniles à qui l'on a administré du selpercatinib et que l'on a laissé atteindre l'âge de la reproduction après l'arrêt de l'administration, ont présenté une diminution des performances de reproduction lorsqu'ils ont été accouplés avec des rates non traitées. Une diminution des indices de fertilité et de copulation, une augmentation des pertes avant et après implantation et une diminution du nombre d'embryons viables, ont été observées à une exposition environ 3,4 fois supérieure à l'exposition efficace chez les adultes.

Génotoxicité 

Le selpercatinib n'est pas génotoxique à des doses thérapeutiques. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations supérieures à 7 fois la C_max à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la C_max à la dose humaine.

Mutagenèse

Le selpercatinib n'a pas entraîné de mutation dans le test de mutagénicité bactérienne.

Carcinogenèse

Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogénique du selpercatinib n'a été réalisée.

Embryotoxicité/tératogénicité

Compte tenu des données issues des études de la reproduction chez l'animal et de ses mécanismes d'action, le selpercatinib peut être nocif pour le fœtus en cas d'administration à une femme enceinte. L'administration de selpercatinib à des rates gravides pendant l'organogenèse, à des expositions maternelles approximativement égales à celles observées à la dose humaine recommandée de 160 mg deux fois par jour, a provoqué une létalité embryonnaire et des malformations.

Toxicité sur la reproduction

Les résultats d'études menées chez des rats et des mini-porcs semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité des mâles et des femelles.

Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, une déplétion dose-dépendante en cellules germinales et une rétention des spermatides ont été observées à des niveaux d'exposition subcliniques sur la base de l'ASC (0,2 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée). Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l'exposition correspond à environ deux fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée d'après l'ASC. Les observations microscopiques dans l'étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les mini-porcs, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dose-dépendante et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme à des niveaux d'exposition subcliniques d'après l'ASC (0,1 à 0,4 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

Dans l'étude de fertilité et celle sur le développement embryonnaire précoce chez des rates, une diminution du nombre de cycles œstraux et une embryolétalité ont été observées à des niveaux d'exposition approximativement égaux à l'exposition clinique à la dose recommandée pour l'homme, d'après l'ASC. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles œstraux a été notée à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents d'après l'ASC. Chez les mini-porcs, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaunes a été observée à des niveaux d'exposition subclinique d'après l'ASC (0,07 fois à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélules.

Retsevmo 40 mg, gélules

Gélule grise opaque, 6 x 18 mm (taille 2), avec les mentions « Lilly », « 3977 » et « 40 mg » imprimées à l'encre noire.

Retsevmo 80 mg, gélules

Gélule bleue opaque, 8 x 22 mm (taille 0), avec les mentions « Lilly », « 2980 » et « 80 mg » imprimées à l'encre noire.

Flacon en plastique

Chaque boîte contient 1 flacon en HDPE avec un bouchon vissé en plastique.

Retsevmo 40 mg, gélules

Retsevmo 40 mg, gélules, est fourni en flacon en HDPE contenant 60 gélules.

Retsevmo 80 mg, gélules

Retsevmo 80 mg, gélules, est fourni en flacon en HDPE contenant 60 gélules ou en flacon en HDPE contenant 120 gélules.

Conditionnement en plaquette thermoformée

Retsevmo 40 mg, gélules

Fourni en plaquettes thermoformées PCTFE/PVC scellées avec une feuille d'aluminium dans un étui, dans des boîtes de 14, 42, 56 ou 168 gélules.

Retsevmo 80 mg, gélules

Fourni en plaquettes thermoformées PCTFE/PVC scellées avec une feuille d'aluminium dans un étui, dans des boîtes de 14, 28, 56 ou 112 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Retsevmo 40 mg, gélules

Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.

Retsevmo 80 mg, gélules

Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Enveloppe de la gélule

Retsevmo 40 mg, gélules Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer (E172)

Retsevmo 80 mg, gélules

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Bleu brillant FCF (E133)

Composition de l'encre noire des gélules

Gomme laque

Éthanol (96 %)

Alcool isopropylique

Butanol

Propylène glycol

Eau purifiée

Ammoniaque concentrée Hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir