OPDIVO 10 mg-mL, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 4 ml

Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l'ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une infection / réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux corticoïdes. Les étiologies infectieuses et autres des diarrhées doivent être exclues, par conséquent, des tests de biologie appropriés et des examens complémentaires doivent être effectués. Si le diagnostic de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par corticoïdes doivent être envisagés.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté.

L'observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Hépatite d'origine immunologique

Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en associationà l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué).

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec nivolumab en association à l'ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas d'éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l'ipilimumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et d'hypoparathyroïdie ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement approprié instauré.

Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et en association à l'ipilimumab. L'administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l'ipilimumab doit être faite avec précaution. Si une LHH est confirmée, l'administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l'ipilimumab doit être interrompue et un traitement contre la LHH doit être instauré.

Réactions à la perfusion

Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction sévère à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Précautions spécifiques à la maladie

Mésothéliome pleural malin

Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, ou de la tunique vaginale des testicules, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, toute maladie nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude pivot dans le traitement de première ligne du MPM (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

En l'absence de données, nivolumab en association à l'ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon de 4 ml, 25 mg de sodium par flacon de 10 ml ou 60 mg de sodium par flacon de 24 ml, ce qui équivaut à 0,5 %, 1,25 % ou 3 % respectivement, de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Carte d'alerte patient

Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'information destinée aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la carte d'alerte patient.

^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.

^b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».

^c Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.

^d Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des effets indésirables dans le système classe-organe des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe nivolumab que dans le groupe chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe nivolumab vs 0 dans le groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets indésirables cardiaques était plus basse dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation auriculaire, tachycardie et arythmie ventriculaire).

^e Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.

^f Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

^g Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.

^h Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

ⁱ Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.

^j Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.

^k Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto- immune.

^l Inclut insuffisance surrénalienne et insuffisance corticosurrénalienne secondaire

^m Inclut encéphalite et encéphalite limbique

Nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Résumé du profil de sécurité

Lorsque nivolumab est administré en association à l'ipilimumab, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'ipilimumab avant d'initier le traitement. Pour de plus amples informations sur le profil de tolérance d'ipilimumab en monothérapie, veuillez consulter le RCP d'ipilimumab.

MPM

Dans l'ensemble des données de nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM (n = 300), avec un suivi minimum de 17,4 mois, les effets indésirables les plus fréquents

(≥ 10%) ont été : fatigue (43%), diarrhée (31%), éruption cutanée (30%), douleur musculosquelettique (27%), nausée (24%), diminution de l'appétit (24%), prurit (21%), constipation (19%) et hypothyroïdie (13%). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM (n = 300) sont présentés dans le Tableau 3. Ces effets sont présentés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau 3:         Effets indésirables du nivolumab en association à l'ipilimuab

***          nivolumab en association à l'ipilimumab dans le MPM.

a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.

^b Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.

c Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.

d Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-immune.

Description des effets indésirables sélectionnés

Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à l'ipilimumab que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Le tableau 4 présente le pourcentage des patients ayant développé des effets indésirables d'origine immunologique qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma posologique. En outre, chez les patients qui ont présenté un événement, le tableau 4 présente le pourcentage des patients qui ont nécessité des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 4: Effets indésirables d'origine immunologique entraînant l'arrêt définitif ou nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique ((nivolumab en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab)

^a Au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour

^b La fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l'effet indésirable d'origine immunologique.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle et infiltration pulmonaire, était de 3,6% (99/2787). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 0,9% (24/2787) et 1,8% (51/2787) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,8% (21/2787) et <0,1% (1/2787) des patients, respectivement. Des cas de Grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2787) des patients dans ces études. Le délai médian de survenue était de 3,3 mois (de 0,2 à 19,6 mois). La résolution est survenue chez 66 patients (66,7%) avec un délai médian de résolution de 6,6 semaines (de 0,1⁺ à 96,7⁺ semaines) ; ⁺ indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 6,7% (20/300). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 5,3% (16/300) et 0,7% (2/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,8 mois (de 0,3 à 20,8 mois). Une résolution est survenue chez 16 patients (80%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 1,1 à 113,1⁺ semaines).

Colite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des diarrhées, colites ou selles fréquentes était de 13% (361/2787). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 8,3% (230/2787) et 3,2% (88/2787) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 ont été rapportés chez 1,5% (43/2787) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,8 mois (de 0,0 à 26,6 mois). Une résolution est survenue chez 311 patients (86,9%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines (de 0,1 à 124,4⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, l'incidence des diarrhées ou colites était de 22,0% (66/300). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 7,3% (22/300) et 5,3% (16/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 3,9 mois (de 0,0 à 21,7 mois). Une résolution est survenue chez 62 patients (93,9%) avec un délai médian de résolution de 3,1 semaines (de 0,1 à 100,0⁺ semaines).

Hépatite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 6,7% (187/2787). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 3,5% (98/2787) et 1,4% (38/2787) des patients respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,5% (42/2787) et 0,3% (9/2787) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois (de 0,0 à 27,6 mois). Une résolution est survenue chez 142 patients (76,3%) avec un délai médian de résolution de 5,9 semaines (de 0,1 à 94,3⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 12,0% (36/300). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 1,7% (5/300), 4,3% (13/300) et 1,0% (3/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,8 mois (de 0,5 à 20,3 mois). Une résolution est survenue chez 31 patients (86,1%) avec un délai médian de résolution de 4,1 semaines (de 1,0 à 78,3⁺ semaines).

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

et 4 ont été rapportés chez 0,4% (12/2787) et <0,1% (1/2787) des patients, respectivement. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 2,3 mois (de 0,0 à 18,2 mois). Une résolution est survenue chez 45 patients (63,4%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,3 à 79,1⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, l'incidence des dysfonctions rénales était de 5,0% (15/300). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 2,0% (6/300) et 1,3% (4/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 3,6 mois (de 0,5 à 14,4). Une résolution est survenue chez 12 patients (80,0%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,9 à 126,4+).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,7% (270/2787). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2% (118/2787) et 5,4% (150/2787) des patients, respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2787) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (5 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), des cas de diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois). Une résolution est survenue chez 123 patients (41,6%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 144,1⁺ semaines.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 14% (43/300). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 9,3% (28/300) et 1,3% (4/300) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 2% (6/300) des patients. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 1,3% (4/300) des patients. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez respectivement 1,0% (3/300) et 1,0% (3/300) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2 et Grade 3 sont survenues chez respectivement 1,7% (5/300) et 0,3% (1/300) des patients. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (de 0,5 à 20,8 mois). Une résolution    est    survenue    chez     17 patients     (32,7%).     Le     délai     de     résolution     allait de 0,3 à 144,1+ semaines.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des éruptions cutanées était de 25,9% (722/2787). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez 19,6% (546/2787) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 5,0% (139/2787) et 1,3% (37/2787) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 27,9 mois). Une résolution est survenue chez 448 patients (62,8%), avec un délai médian de résolution de 17,4 semaines (de 0,1 à 150,0⁺ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, l'incidence des éruptions cutanées était de 36,0% (108/300). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 10,3% (31/300) et 3,0% (9/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,6 mois (de 0,0 à 22,3 mois). Une résolution est survenue chez 71 patients (66,4%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,4 à 146,4+ semaines).

De rares cas de SJS et de NET dont certains d'issue fatale ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions à la perfusion

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,4% (123/2787), incluant 6 cas de Grade 3 et 3 cas de Grade 4.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 12% (36/300). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 5,0% (15/300) et 1,3% (4/300) des patients.

Anomalies des valeurs biologiques

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une modification des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 5,4% pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,9% pour les thrombocytopénies, 1,0% pour les leucopénies, 10,6% pour les lymphopénies, 1,1% pour les neutropénies, 2,3% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 3,0% pour les augmentations du taux d'ASAT, 2,5% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,3% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,8% pour les augmentations du taux de créatinine, 3,8% pour les hyperglycémies, 1,4% pour les hypoglycémies, 3,5% pour les augmentations de l'amylase, 7,9% pour les augmentations de la lipase, 6,7% pour les hyponatrémies, 1,7% pour les hyperkaliémies, 1,6% pour les hypokaliémies, 1,6% pour les hypercalcémies, 0,7% pour les hypermagnésémies, 0,5% pour les hypomagnésémies, 0,6% pour les hypocalcémies et 0,1% pour les hypernatrémies.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le MPM, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,4% pour les anémies, 1,0% chacune pour les thrombocytopénies et les leucopénies, 8,4% pour les lymphopénies, 1,3% pour les neutropénies, 3,1% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 7,1% chacune pour les augmentations du taux d'ASAT et du taux d'ALAT, 1,7% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,3% pour les augmentations du taux de créatinine, 2,8% pour les hyperglycémies, 5,4% pour les augmentations de l'amylase, 12,8% pour l'augmentation de la lipase, 0,7% pour les hypernatrémies, 8,1% pour les hyponatrémies, 4,1% pour les hyperkaliémies, 2,0% pour les hypokaliémies et 0,3% pour les hypocalcémies.

Immunogénicité

Parmi les 2234 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg ou 240 mg toutes les 2 semaines, et évaluables pour la présence d'anticorps-anti-médicament, 255 patients (10,9%) étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicaments avec quinze patients (0,6%) testés positifs pour des anticorps neutralisants.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26,0% avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 25,7% avec nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 37,8% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,5% avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 0,7% avec nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 4,6% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Chez les patients dont il est possible d'évaluer la présence des anticorps anti-ipilimumab, l'incidence des anticorps anti- ipilimumab allait de 6,3 à 13,7%, et celle des anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab allait de 0 à 0,4%.

Bien que la clairance de nivolumab ait été augmentée de 20% lorsque les anticorps anti-nivolumab étaient présents, il n'a pas été mis en évidence de perte d'efficacité ou d'altération du profil de toxicité avec la présence d'anticorps nivolumab, basé sur les analyses de pharmacocinétique et de dose- réponse pour les deux traitements en monothérapie et en association.

Patients âgés

Aucune différence globale de tolérance n'a été rapportée entre les patients âgés (³ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans).

Dans le MPM, il y a eu un taux plus important d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à un effet indésirable chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68% et 35% respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (54% et 28% respectivement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

Tableau 1 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab

Effet         indésirable d'origine immunologique

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Sévérité                                                       Modification de traitement

Pneumopathie de Grade 2                             Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes

Pneumopathie de Grade 3 ou 4                     Arrêt définitif du traitement

Diarrhée ou colite de Grade 2                        Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire

Colite            d'origine immunologique

Diarrhée ou colite de Grade 3

- OPDIVO en monothérapie                 Suspendre    la(les)     dose(s)

jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes

- OPDIVO+ipilimumab                         Arrêt définitif du traitement

Diarrhée ou colite de Grade 4                        Arrêt définitif du traitement

Hépatite         d'origine immunologique

Elévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT), ou de la bilirubine totale.

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire

Néphrite                  et

dysfonction       rénale d'origine immunologique

Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT, ou de la bilirubine totale

Elévation        de        la        créatininémie de Grade 2 ou 3

Arrêt définitif du traitement

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes

Elévation de la créatininémie de Grade 4        Arrêt définitif du traitement

Endocrinopathies d'origine immunologique

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de Grade 2 ou 3,

Insuffisance surrénalienne de Grade 2 Diabète de Grade 3

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation

Tableau 1 :      Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab

Hypothyroïdie de Grade 4 Hyperthyroïdie de Grade 4 Hypophysite de Grade 4

Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4 Diabète de Grade 4

aiguë). Le traitement doit être maintenu en cas de traitement substitutif hormonal^a tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes

Arrêt définitif du traitement

Effets      indésirables

cutanés         d'origine immunologique

Eruption cutanée de Grade 3                         Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes

Eruption cutanée de Grade 4                         Arrêt définitif du traitement

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou nécrolyse épidermique toxique (NET)

Arrêt définitif du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Myocardite d'origine immunologique

Myocardite de Grade 2                               Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes^{b c}

Myocardite de Grade 3 ou 4                       Arrêt définitif du traitement

Grade 3 (première apparition)                        Suspendre la(les) dose(s)

Autres                effets indésirables d'origine immunologique

Grade 4    ou    Grade 3    récidivant ; Grade 2 ou 3 persistant malgré une modification de traitement ; impossibilité de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour

Arrêt définitif du traitement

Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a              La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

^b              La tolérance de la reprise du traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab, chez les patients ayant présenté précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas connue.

OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas de :

· Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;

· Effets indésirables de Grade2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.

Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés sur les risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice).

Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit le traitement en association ou OPDIVO en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.

Insuffisance hépatique

Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans ces populations. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN], quel que soit le taux des ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux des ASAT).

Mode d'administration

OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.

La dose totale d'OPDIVO requise peut être perfusée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Lorsqu'il est administré en association à l'ipilimumab, OPDIVO doit être administré en premier suivi par l'ipilimumab le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et jusqu'à l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur un total de 24 heures de conservation) à température ambiante (≤ 25°C), à moins que la préparation de la perfusion n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.

Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique Durée de conservation.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m² et du pemetrexed 500 mg/m², ou du carboplatine (ASC de 5) et du pemetrexed 500 mg/m².

Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont étaient autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.

Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA209743 étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), avec 72% ≥ 65 ans et 26% ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85%) et de sexe masculin (77%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (40%) ou de 1 (60%), 80% des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1% et 20% un statut PD-L1 < 1%, 75% présentaient une histologie épithélioïde et 25% non épithélioïde.

Le critère d'évaluation principal d'efficacité de l'étude CA209743 était la SG. Les autres critères d'efficacité étaient la SSP, l'ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR), en utilisant les critères RECIST modifiés.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative en SG pour les patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab comparé à la chimiothérapie, lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l'observation d'au moins 419 événements (89% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans la figure 1 et dans le Tableau 5.

Figure 1:         Courbes de Kaplan-Meier pour la SG CA209743)

Tableau 5:      Résultats d'efficacité (CA209743)

a     Estimation de Kaplan-Meier.

b     Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.

c     La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire

44,2% et 40,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, et anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3% et 20,2% des patients dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement.

Les résultats de SG chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 < 1% (HR [IC 95%] étaient de 0,94 [0,62 ; 1,40], n = 57), et de 0,69 [0,55 ; 0,87], n = 232) chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥1% (HR [IC 95%].

Le tableau 6 résume les résultats d'efficacité pour la SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)

a     Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié

b     Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson

c     Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier

Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans l'étude CA209743 (78 dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02 (IC 95% : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour nivolumab en association à l'ipilimumab vs. chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d'étude. Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparé à l'ensemble des patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

Tolérance et efficacité chez les patients âgés

Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (³ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65ans). Les données provenant des patients atteints de MPM ont montré un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêt dû à des effets indésirables chez les patients de 75 ans ou plus (68% et 35% respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en associationà l'ipilimumab (54% et 28% respectivement).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le nivolumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs malignes solides, des tumeurs malignes du tissu lymphoïde et des tumeurs malignes du système nerveux central (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le reste de la descendance des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques liés au traitement, ni anomalies du développement, ni altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro ou microscopiques. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, neurocomportementales, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux du groupe contrôle. Cependant, basé sur son mécanisme d'action, l'exposition foetale à nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou altérer la réponse immunitaire normale, et des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab.

ETAPE 2

• Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée, ou dans un récipient pour perfusion (PVC ou polyoléfine).

• Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Afin de faciliter la préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).

•  Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer.

Administration

La perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV. Administrer la perfusion d'OPDIVO par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes.

La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

La perfusion d'OPDIVO est compatible avec les poches en PVC et en polyoléfine, les flacons en verre, les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyethersulfone et tailles de pores de 0,2 µm à 1,2 µm.

Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).

Elimination

Ne pas conserver toute fraction inutilisée de la solution pour perfusion en vue d'une réutilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.