TAKHZYRO 300 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie ( 1 aiguille) de 2 ml

TAKHZYRO est indiqué pour la prévention des crises récurrentes d'angioœdème héréditaire (AOH) chez les patients âgés de 2 ans et plus.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de TAKHZYRO doit être immédiatement arrêtée et un traitement adapté doit être instauré.

Généralités

TAKHZYRO n'est pas destiné au traitement des crises aiguës d'AOH. En cas de survenue d'une crise d'AOH, un traitement personnalisé doit être instauré avec un médicament de secours approuvé.

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du lanadelumab chez les patients atteints d'AOH avec une activité normale du C1-INH.

Interférence avec le test de coagulation

Le lanadelumab peut augmenter le temps de céphaline activée (TCA) en raison d'une interaction du lanadelumab avec le test de TCA. Les réactifs utilisés dans l'analyse biologique du TCA déclenchent la coagulation intrinsèque par l'intermédiaire de l'activation de la kallikréine plasmatique dans le système contact. L'inhibition de la kallikréine plasmatique par le lanadelumab peut augmenter le TCA dans ce test. Aucune des augmentations du TCA chez les patients traités par TAKHZYRO n'a été associée à un événement indésirable de saignement anormal. Il n'y a eu aucune différence en termes de Rapport international normalisé (INR) entre les groupes de traitement.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, stylo prérempli ou flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (52,4 %) associés au TAKHZYRO qui ont été observés étaient les réactions au site d'injection (RSI), notamment une douleur au site d'injection, un érythème au site d'injection et une ecchymose au site d'injection. Parmi ces RSI, 97 % étaient d'intensité légère, 90 % ont disparu en 1 jour après leur apparition avec une durée médiane de 6 minutes.

Une réaction d'hypersensibilité (un prurit léger à modéré, une gêne et des fourmillements dans la langue) a été observée (1,2 %), voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 2 résume les effets indésirables observés dans l'étude HELP qui a inclus 84 patients atteints d'AOH, ayant reçu au moins une dose de TAKHZYRO.

La fréquence des effets indésirables figurant dans le Tableau 2 est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 2. Effets indésirables rapportés avec le lanadelumab

*L'hypersensibilité comprend : prurit, gêne et des fourmillements dans la langue.

**Les réactions au site d'injection comprennent : douleur, érythème, ecchymose, gêne, hématome, hémorragie, prurit, gonflement, induration, paresthésie, réaction, chaleur, œdème et éruption cutanée.

Les données sur la sécurité issues de l'extension de l'étude HELP concordent avec celles de l'étude HELP (décrites dans le tableau 2).

Population pédiatrique

La sécurité de TAKHZYRO 300 mg/2 mL a été évaluée dans un sous-groupe de 23 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans au cours de l'étude HELP et de l'extension de l'étude HELP. Au cours de l'étude SPRING, la sécurité de TAKHZYRO a également été évaluée à 150 mg/1 mL chez 21 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucun patient âgé de moins de 3,5 ans n'a reçu de lanadelumab au cours de cette étude. Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié. Les résultats de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques concordaient avec les résultats globaux de l'étude pour tous les patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Ce médicament n'est pas destiné au traitement des crises aiguës d'AOH. En cas de survenue d'une crise d'AOH, INSTAURER un traitement personalisé avec un médicament de secours approuvé.

INTERFERENCE AVEC LES TESTS DE COAGULATION : Le lanadelumab peut augmenter le temps de céphaline activée (TCA) en raison d'une interaction du lanadelumab avec le test de TCA. Les réactifs utilisés dans l'analyse biologique du TCA déclenchent la coagulation intrinsèque par l'intermédiaire de l'activation de la kallikréine plasmatique dans le système contact. L'inhibition de la kallikréine plasmatique par le lanadelumab peut augmenter le TCA dans ce test. Aucune des augmentations du TCA chez les patients traités par lanadelumab n'a été associée à un événement indésirable de saignement anormal. Il n'y a eu aucune différence en termes de Rapport international normalisé (RNI) entre les groupes de traitement.

INFORMER IMMEDIATEMENT le médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de réaction allergique sévère avec des symptômes tels qu'éruption cutanée, oppression thoracique, respiration sifflante ou battements rapides du coeur.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de lanadelumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction ou le développement (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de lanadelumab pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le lanadelumab est excrété dans le lait maternel. On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel pendant les quelques premiers jours après la naissance, et vont être réduites à de faibles concentrations peu de temps après. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu pendant cette courte période. Après cela, le lanadelumab pourra être utilisé pendant l'allaitement, sur indication clinique.

Fertilité

L'effet du lanadelumab sur la fertilité n'a pas été évalué chez l'homme. Le lanadelumab n'a eu aucun effet sur la fertilité des singes cynomolgus mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été spécifiquement réalisée. D'après les caractéristiques du lanadelumab, aucune interaction pharmacocinétique avec des médicaments coadministrés n'est attendue.

Comme prévu, l'utilisation concomitante du médicament de secours, l'inhibiteur de la C1 estérase, entraîne un effet additif sur la réponse du KHPMc (kininogène de haut poids moléculaire clivé) au lanadelumab basé sur le mécanisme d'action du lanadelumab et de l'inhibiteur de la C1 estérase (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Ce médicament doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'angioœdème héréditaire (AOH).

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans

La dose initiale recommandée est de 300 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines. Chez les patients présentant une absence stable de crises sous traitement, une réduction de la dose de 300 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines peut être envisagée, en particulier chez les patients de faible poids.

Chez les patients pesant moins de 40 kg, une dose initiale de 150 mg de lanadelumab toutes les

2 semaines peut être envisagée. Chez les patients qui présentent une absence stable de crises sous traitement, une réduction de la dose à 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines peut être envisagée.

Enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans

La dose recommandée de lanadelumab pour les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans est calculée en fonction du poids corporel (voir le tableau ci-dessous) et ne doit être administrée qu'en utilisant une seringue préremplie ou un flacon.

Le stylo prérempli n'a pas été étudié chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans et par conséquent ne doit pas être utilisé.

Les patients pesant de 20 kg à moins de 40 kg qui présentent une absence stable de crises peuvent poursuivre avec la même dose lorsqu'ils atteignent l'âge de 12 ans.

Tableau 1. Dose recommandée chez l'enfant âgé de 2 ans à moins de 12 ans

TAKHZYRO n'est pas indiqué dans le traitement des crises aiguës d'AOH (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Doses oubliées

Si une dose de TAKHZYRO est oubliée, il convient d'indiquer au patient ou à l'aidant d'administrer la dose oubliée dès que possible. Le schéma posologique ultérieur peut nécessiter un ajustement en fonction de la fréquence de dosage prévue afin de garantir :

• au moins 10 jours entre les doses pour les patients dont le schéma posologique est de 2 semaines,
• au moins 17 jours entre les doses pour les patients dont le schéma posologique est de 3 semaines,
• au moins 24 jours entre les doses pour les patients dont le schéma posologique est de 4 semaines.

Populations particulières

Sujets âgés

L'âge ne devrait pas avoir d'influence sur l'exposition au lanadelumab. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'influence sur l'exposition au lanadelumab. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). 

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance rénale grave. L'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'influence sur l'exposition au lanadelumab ou le profil de sécurité. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TAKHZYRO chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. 

Mode d'administration

TAKHZYRO est destiné exclusivement à une administration par voie sous-cutanée (SC).

Chaque unité (seringue préremplie, stylo prérempli ou flacon) de TAKHZYRO est exclusivement à usage unique (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Les injections doivent être limitées aux sites d'injection recommandés : l'abdomen, les cuisses, la partie supéro-externe du bras (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé d'effectuer une rotation des sites d'injection.

Pour les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans), TAKHZYRO peut être autoadministré ou administré par un aidant uniquement après formation à la technique d'injection souscutanée par un professionnel de santé.

Pour les enfants (âgés de 2 ans à moins de 12 ans), TAKHZYRO ne doit être administré que par un aidant spécialement formé à la technique d'injection sous-cutanée par un professionnel de santé.

Durée de conservation :

TAKHZYRO 150 mg et 300 mg solution injectable en seringue préremplie

2 ans

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en stylo prérempli

2 ans

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en flacon

2 ans

L'injection doit être administrée dans les 2 heures de la préparation de la seringue d'administration. Si le produit n'est pas administré immédiatement après la préparation, la seringue peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 C et 8 C), à l'abri de la lumière et administré dans les 8 heures.

La stabilité chimique et physique après dilution a été démontrée pendant 2 heures à 25 °C et pendant 8 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de préparation élimine tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C).

Ne pas congeler.

Conserver la solution (seringue préremplie, stylo prérempli ou flacon) dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

La solution (seringue préremplie, stylo prérempli ou flacon) peut être conservée à une température ne dépassant pas 25 C pendant une seule période de 14 jours à une date qui ne doit pas être postérieure à la date d'expiration. Ne pas replacer TAKHZYRO au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.

Lorsqu'une seringue préremplie ou un stylo prérempli provenant d'un conditionnement multiple est retiré(e) du réfrigérateur, remettre les autres seringues préremplies ou stylos préremplis dans le réfrigérateur jusqu'à leur utilisation ultérieure en cas de besoin.

Pour les conditions de conservation du produit en flacon après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'existe aucune information permettant d'identifier les signes et symptômes potentiels d'un surdosage. En cas d'apparition de symptômes, un traitement symptomatique est recommandé. Il n'existe pas d'antidote.

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments hématologiques, médicaments utilisés pour traiter l'angio-œdème héréditaire, code ATC : B06AC05.

Mécanisme d'action

Le lanadelumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (IgG1/ κ-light chain, chaîne légère kappa). Le lanadelumab inhibe l'activité protéolytique de la kallikréine plasmatique active.

L'augmentation de l'activité de la kallikréine plasmatique provoque des crises d'angioœdème chez les patients atteints d'AOH par protéolyse du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) pour générer les KHPM clivés (KHPMc) et la bradykinine. Le lanadelumab permet un contrôle soutenu de l'activité de la kallikréine plasmatique, ce qui limite la génération de bradykinine chez les patients atteints d'AOH.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans), l'inhibition de la kallikréine plasmatique dépendante de la concentration, déterminée par la réduction des taux de KHPMc, a été démontrée après administration sous-cutanée de TAKHZYRO 150 mg toutes les 4 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les 2 semaines chez des patients atteints d'AOH.

Les relations pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre TAKHZYRO et le KHPMc sont décrites par un modèle de la réponse pharmacologique à l'exposition indirecte. Le taux de formation de KHPMc a été réduit au maximum de 53,7 % et la concentration de TAKHZYRO associée à une inhibition de 50 % (CI₅₀) était de 5 705 ng/mL.

Pour les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (150 mg toutes les 4 semaines) et de 6 ans à moins de 12 ans (150 mg toutes les 2 semaines), le pourcentage moyen de changements observés par rapport aux valeurs de référence des taux de KHPMc était similaire à celui observé chez les patients adultes et adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans).

Efficacité et sécurité cliniques

Étude HELP

L'étude HELP était une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à groupes parallèles, menée chez 125 (115 adultes et 10 adolescents) patients atteints d'AOH symptomatique de type I ou II. Les patients ont été randomisés dans 1 des 4 bras de traitement parallèles, stratifiés selon le taux de crises de référence, selon un ratio 3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines, lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines, ou lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée) pendant la période de traitement de 26 semaines.

L'âge médian (valeurs extrêmes) de la population de l'étude était de 42 ans (12 à 73), dont 88 patients de sexe féminin (70 %). Des antécédents de crises d'angioœdème du larynx ont été rapportés chez 65 % (81/125) des patients et 56 % (70/125) avaient préalablement reçu un traitement prophylactique à long terme (PLT). Pendant la période de pré-inclusion de l'étude, le taux moyen de crises était de 3,7 crises/mois avec 52 % (65/125) des patients ayant présenté ≥ 3 crises/mois.

Tous les bras de traitement par TAKHZYRO ont entraîné des réductions statistiquement significatives en termes de taux moyen de crises d'AOH par comparaison au placebo pour tous les critères d'évaluation principaux et secondaires dans la population en intention de traiter (ITT) (Tableau 3).

Tableau 3. Résultats des mesures d'efficacité principales et secondaires dans la population en ITT

Remarque : IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés. ^a Résultats obtenus par un modèle de régression de Poisson prenant en considération la surdispersion avec effets fixes pour le groupe de traitement (catégoriel) et le taux de crises de référence normalisé (continu), ainsi que le logarithme de la durée en jours d'observation de chaque patient pendant la période de traitement en tant que variable offset dans le modèle. ^b Taux de crise d'AOH pendant la période de traitement basé sur le modèle (crises/4 semaines). ^c % de réduction relative au placebo correspondant à 100 % * (1 moins le rapport des taux d'incidence). Le rapport des taux est le rapport des taux de crise d'AOH pendant la période de traitement basé sur le modèle. ^d Valeurs de p ajustées sur les analyses multiples.

La réduction moyenne du taux de crises d'AOH était systématiquement plus élevée dans les bras de traitement par TAKHZYRO par comparaison au placebo, quels que soient les antécédents de PLT, de crises laryngées ou du taux de crises pendant la période de pré-inclusion. Les pourcentages des patients qui étaient sans crises figurent dans le Tableau 4.

Tableau 4. Pourcentage de patients qui étaient sans crise pendant les périodes de traitement

Le pourcentage de patients sans crise pendant les 16 dernières semaines (Jour 70 au Jour 182) de l'étude était de 77 % dans le groupe 300 mg toutes les 2 semaines, par rapport à 3 % des patients du groupe placebo.

100 % des patients sous 300 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines et 89 % sous 150 mg toutes les 4 semaines ont atteint une réduction d'au moins 50 % du taux de crises d'AOH par rapport à la période de pré-inclusion.

Qualité de vie liée à la santé

Une amélioration dans les scores totaux et par domaines (fonctionnement, fatigue/humeur, peur/honte et nutrition) obtenus aux questionnaires sur la Qualité de vie liée à l'angioœdème (QdV-AE) a été observée dans tous les groupes de traitement par TAKHZYRO par comparaison au groupe placebo ; l'amélioration la plus importante a été observée pour le score de fonctionnement comme indiqué dans le Tableau 5. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement pertinente. Le pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration cliniquement pertinente du score total de QdV-AE était de 65 % (risques relatifs contre placebo, [IC à 95 %] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]), et 81 % (7,2 [2,2; 23,4]), dans les groupes TAKHZYRO 150 mg toutes les 4 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 300 mg toutes les 2 semaines, respectivement, comparés aux 37 % de patients dans le groupe placebo.

Tableau 5. Variation des scores QdV-AE^a - Placebo vs TAKHZYRO à la semaine 26 dans l'étude HELP

Remarque : QdV-AE = Qualité de vie liée à l'angioœdème ; MC = moindres carrés ; ET = écart-type. ^a Les scores bas indiquent une moindre atteinte (ou une meilleure qualité de vie liée à la santé).

Extension de l'étude HELP

La sécurité et l'efficacité à long terme, la PK et l'impact sur la qualité de vie liée à la santé (QdV-S) de TAKHZYRO en traitement prophylactique pour la prévention des crises d'AOH ont été évalués dans le cadre de l'extension de l'étude HELP non contrôlée en ouvert.

Un total de 212 patients adultes et adolescents (âgés ≥ 12 ans) présentant un AOH symptomatique de type I ou II, dont 109 patients reconduits à partir de l'étude HELP, ont reçu au moins une dose de lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines dans le cadre de cette étude. Les patients reconduits, indépendamment du groupe de randomisation dans l'étude HELP, ont reçu une dose unique de lanadelumab 300 mg au moment de l'inclusion dans l'étude et n'ont pas reçu de traitement supplémentaire avant la survenue d'une crise d'AOH. Après la survenue de leur première crise d'AOH, tous les patients ont reçu un traitement en ouvert par lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines. L'étude a également inclus 103 nouveaux patients non reconduits (y compris 19 patients provenant de l'étude de phase1b) qui présentaient des antécédents de taux de crises de référence ≥ 1 pendant 12 semaines. Les patients non reconduits ont reçu le lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines au moment de leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été autorisés à s'autoadministrer le lanadelumab après avoir reçu les 2 premières doses par un professionnel de santé dans un centre et avoir été formés de manière appropriée.

La majorité des patients (173/212 ; 81,6 %) traités dans cette étude ont reçu un traitement pendant au moins 30 mois (patients reconduits ou non). La durée moyenne (ET) de participation à l'extension de l'étude HELP était de 29,6 (8,20) mois. La majorité des patients se sont auto-administrés le lanadelumab (60,6 % sur 8 018 injections).

Une réduction durable des taux de crises par rapport à la référence a été montrée pendant l'extension de l'étude HELP, avec une réponse similaire à TAKHZYRO observée dans le groupe des patients reconduits (92,4 %) et le groupe des patients non reconduits (82,0 %) et un taux global de réduction de 87,4 %. Bien que l'ampleur de la réduction du taux de crises dans l'étude HELP ait limité le potentiel de réductions supplémentaires dans l'extension de l'étude HELP, les taux moyens de crises pour les patients reconduits ont encore diminué au moment de l'analyse finale et se situaient entre 0,08 et 0,26 crise par mois. En outre, le pourcentage moyen (ET) de jours sans crise était de 97,7 (6,0) % et la durée moyenne (ET) de la période sans crise était de 415,0 (346,1) jours. La proportion de patients ayant obtenu une période maximale sans crise de 6 mois ou plus ou de 12 mois ou plus était de 81,8 % et 68,9 %, respectivement.

Population pédiatrique

Étude SPRING

La sécurité et l'efficacité de TAKHZYRO en traitement prophylactique pour la prévention des crises d'AOH chez l'enfant ont été évaluées lors de l'étude SPRING, une étude de phase 3, ouverte et multicentrique. Les schémas posologiques se basaient sur les groupes d'âge prédéfinis suivants : les enfants de 2 ans à moins de 6 ans devaient recevoir 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines et les enfants de 6 ans à moins de 12 ans devaient recevoir 150 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines. La durée totale du traitement était de 52 semaines, réparties de manière égale entre la période de traitement A et la période de traitement B. L'étude a inclus 21 patients pédiatriques qui souffraient de plus d'au moins une crise sur 3 mois (12 semaines) pour valeur de référence et dont le diagnostic d'AOH de type I ou II était confirmé.

Au cours de la période de traitement A, les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 4) et de 6 ans à moins de 12 ans (n = 17) ont respectivement reçu 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 2 semaines. Le plus jeune patient inclus dans cette étude avait 3,5 ans.

Au cours de la période de traitement B, les patients qui recevaient 150 mg de lanadelumab toutes les

2 semaines (c.-à-d. les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans) pouvaient réduire à une dose de

150 mg toutes les 4 semaines si les crises étaient bien contrôlées (c.-à-d. absence de crises) pendant

26 semaines de traitement avec le lanadelumab. Sept patients du groupe d'âge de 6 ans à moins de 12 ans sont passés à 150 mg toutes les 4 semaines lors de la période de traitement B. Un patient (inclus dans le groupe d'âge de 2 ans à moins de 6 ans) a eu 6 ans au cours de la période de traitement A et est passé à 150 mg toutes les 2 semaines au cours de la période de traitement B après plusieurs épisodes de crises récurrentes.

L'exposition totale était de 5,5 patients-années dans le groupe de posologie « toutes les 4 semaines » (groupe d'âge de 3,5 ans à 10,4 ans) et 14,47 patients-années dans le groupe de posologie « toutes les 2 semaines » (groupe d'âge de 6 ans à 10,9 ans).

La posologie de TAKHZYRO dans les deux groupes d'âge a entraîné une diminution du taux de crise d'AOH par rapport à la valeur de référence et une augmentation du pourcentage de patients qui n'avaient plus de crise au cours de la période de traitement A (Tableau 6). Des résultats similaires ont pu être observés sur l'ensemble de la période de traitement, soit 52 semaines.

Tableau 6. Résultats des mesures d'efficacité

^a  Traitement réellement reçu lors de la période d'étude donnée.

^b  Un mois est défini comme 28 jours. Calcul effectué sur la période de traitement de 26 semaines.

Immunogénicité

La présence d'anticorps anti-médicaments (ADA) a été très fréquemment détectée. Aucune preuve de l'impact des ADA sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée.

La pharmacocinétique du lanadelumab a été étudiée en dose unique et multiple chez les patients atteints d'angioœdème héréditaire (AOH). La pharmacocinétique du lanadelumab a montré une relation linéaire entre la dose et l'exposition systémique à des doses allant jusqu'à 400 mg et une exposition systémique stable après administration sous-cutanée jusqu'à 12 mois. La biodisponibilité absolue du lanadelumab après administration sous-cutanée n'a pas été déterminée. Dans l'étude HELP, les patients traités par 300 mg toutes les 2 semaines ont présenté, en moyenne (écart type) et à l'état stationnaire, une aire sous la courbe dans l'intervalle d'administration (ASC_tau,ss), une concentration maximale (C_max,ss) et une concentration minimale (C_min,ss) de 408 µg*jour/mL (138), 34,4 µg/mL (11,2) et 25,4 µg/mL (9.18), respectivement. La durée prévue pour atteindre la concentration à l'état stationnaire a été d'environ 70 jours.

Absorption

Après administration sous-cutanée, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 5 jours. Le site d'injection sous-cutanée (cuisse, partie supéro-externe du bras ou abdomen) et l'auto-administration n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du lanadelumab.

Distribution 

Le volume moyen de distribution (écart type) du lanadelumab chez les patients atteints d'angioœdème héréditaire (AOH) est de 14,5 litres (4,53). Le lanadelumab est un anticorps monoclonal thérapeutique et ne devrait pas se lier aux protéines plasmatiques.

Élimination

La clairance totale moyenne du lanadelumab (écart type) est de 0,0297 l/h (0,0124). La demi-vie terminale d'élimination est d'environ 14 jours.

Populations particulières

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du lanadelumab dans des populations particulières, notamment en fonction du genre ou d'une grossesse.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le genre et l'origine ethnique n'influaient pas de manière significative sur la pharmacocinétique du lanadelumab. Le poids corporel a été identifié en tant que covariable importante décrivant la variabilité, la clairance et le volume de distribution du lanadelumab.

Population pédiatrique

Suite à l'administration sous-cutanée de 150 mg toutes les 4 semaines (pour le groupe d'âge de 2 ans à moins de 6 ans) et 150 mg toutes les 2 semaines (pour le groupe d'âge de 6 ans à moins de 12 ans), l'exposition totale (c'est-à-dire, C_moy,ss) au lanadelumab était similaire à celle des patients adultes et adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans) ayant reçu 300 mg de TAKHZYRO toutes les 2 semaines (le ratio par rapport aux adultes varie de 0,8 à 1,11).

Insuffisance rénale et hépatique

Les anticorps monoclonaux IgG étant principalement éliminés par le catabolisme intracellulaire, l'insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas avoir d'influence sur la clairance du lanadelumab.

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'insuffisance rénale (DFG estimé : 60 à 89 mL/min/1,73 m² [léger, N = 98] et 30 à 59 mL/min/1,73 m² [modéré, N = 9]) n'a eu aucun effet sur la clairance ou le volume de distribution du lanadelumab.

TAKHZYRO n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les études à doses répétées évaluant des injections sous-cutanées hebdomadaires chez les rats (jusqu'à 28 jours) et les singes cynomolgus (jusqu'à 6 mois) le lanadelumab a été bien toléré à des doses jusqu'à 50 mg/kg inclus (dose la plus élevée testée) et aucun organe cible de toxicité n'a été identifié. Les expositions chez les singes cynomolgus après 6 mois d'administration étaient environ 23 fois supérieures à l'exposition observée à la dose clinique de 300 mg toutes les 2 semaines basée sur l'ASC (Aire Sous la Courbe).

Le lanadelumab ne devrait pas interagir directement avec l'ADN ou autre matériel chromosomique, car il est entièrement constitué d'acides aminés naturels et il ne contient aucun élément de liaison inorganique ou synthétique ou de partie non protéique ; par conséquent, aucune évaluation du potentiel génotoxique n'a été réalisée.

Le potentiel carcinogène n'a pas été évalué chez l'animal en appliquant l'approche du poids de la preuve ; on considère que le lanadelumab présente un faible risque de cancérogénicité.

Les effets du lanadelumab sur la fertilité ont été évalués chez des singes cynomolgus sexuellement matures. Dans une étude de 13 semaines, l'administration sous-cutanée une fois par semaine de lanadelumab n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles à des doses de 10 ou 50 mg/kg (dose la plus élevée testée). Les expositions chez des singes cynomolgus sexuellement matures dans le cadre de l'étude de fertilité étaient d'environ 20 et 22 fois supérieures aux expositions observées à la dose clinique de 300 mg toutes les 2 semaines basées sur la C_max (concentration maximale) et l'ASC, respectivement.

Dans l'étude ePPND (Développement pré- et postnatal renforcé) menée chez des singes cynomolgus gestantes ayant reçu une fois par semaine des doses de 10 ou 50 mg/kg (dose la plus élevée testée), il n'y a eu aucun effet lié au lanadelumab sur la grossesse et la mise bas, le développement embryo-fœtal, la survie, la croissance et/ou le développement postnatal de la progéniture. Les expositions dans le cadre de l'étude ePPND étaient environ 32 fois supérieures à l'exposition observée à la dose clinique de 300 mg toutes les 2 semaines basée sur l'ASC.

Le lanadelumab est disponible en seringues préremplies et stylos préremplis à usage unique et en flacons.

L'aspect visuel de la solution TAKHZYRO doit être examiné attentivement avant utilisation. La solution doit être claire ou jaune pâle. Les solutions qui sont décolorées ou qui contiennent des particules ne doivent pas être utilisées.

Éviter d'agiter vigoureusement.

Étapes d'administration

TAKHZYRO 150 mg solution injectable en seringue préremplie

Après avoir retiré la seringue préremplie à usage unique du réfrigérateur, attendre 15 minutes avant d'effectuer l'injection pour permettre à la solution de revenir à température ambiante. L'aidant doit injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en seringue préremplie

Après avoir retiré la seringue préremplie à usage unique du réfrigérateur, attendre 15 minutes avant d'effectuer l'injection pour permettre à la solution de revenir à température ambiante. Injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chaque seringue préremplie est à usage unique. Jeter la seringue préremplie une fois l'injection terminée.

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en stylo prérempli

Après avoir retiré le stylo prérempli à usage unique du réfrigérateur, attendre 30 minutes avant d'effectuer l'injection pour permettre à la solution de revenir à température ambiante. Injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chaque stylo prérempli est à usage unique. Jeter le stylo prérempli une fois l'injection terminée.

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en flacon

Dans des conditions stériles, prélever la dose prescrite de TAKHZYRO du flacon dans une seringue à l'aide d'une aiguille de calibre 18 G.

Remplacer l'aiguille de la seringue par une aiguille de calibre 27 G ou une autre aiguille adaptée à l'injection sous-cutanée. Injecter TAKHZYRO par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Jeter le flacon et tout contenu non utilisé.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Toutes les aiguilles, toutes les seringues et tous les stylos doivent être jetés dans un collecteur pour l'élimination d'objets pointus ou tranchants.

Solution injectable.

La solution est incolore à jaune pâle, claire ou légèrement opalescente.

La solution a un pH d'environ 6,0 et une osmolalité d'environ 300 mOsm/kg.

TAKHZYRO 150 mg solution injectable en seringue préremplie

1 mL de solution dans une seringue préremplie avec un bouchon en bromobutyle, une aiguille sertie 27G x 13 mm et un capuchon d'aiguille rigide. TAKHZYRO est disponible en conditionnement unitaire contenant 1 ou 2 seringues préremplies, ainsi qu'en conditionnement multiple de 6 (3 boîtes de 2) seringues préremplies.

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en seringue préremplie

2 mL de solution dans une seringue préremplie avec un bouchon en bromobutyle, une aiguille sertie 27 G x 13 mm et un capuchon d'aiguille rigide. TAKHZYRO est disponible en conditionnement unitaire contenant 1 ou 2 seringues préremplies, ainsi qu'en conditionnement multiple de 6 (3 boîtes de 2) seringues préremplies.

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en stylo prérempli

2 mL de solution dans une seringue préremplie avec un bouchon en bromobutyle, une aiguille sertie 27 G x 13 mm et un capuchon d'aiguille rigide, contenue dans un stylo prérempli. TAKHZYRO est disponible en conditionnement unitaire contenant 1 ou 2 stylos préremplis, ainsi qu'en conditionnement multiple de 6 (3 boîtes de 2) stylos préremplis.

TAKHZYRO 300 mg solution injectable en flacon

2 mL de solution dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc butyle et un opercule en aluminium avec un capuchon amovible violet. TAKHZYRO est disponible en boîte individuelle contenant un flacon de 2 mL, ainsi qu'en conditionnement multiple de 2 ou 6 boîtes, chaque boîte contenant 1 flacon.

Chaque boîte contient les éléments suivants :

• Seringue vide de 3 mL
• Aiguille 18G pour prélèvement dans le flacon
• Aiguille d'injection 27G x 13 mm

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

TAKHZYRO 150 mg solution injectable en seringue préremplie

Une unité (seringue préremplie) contient 150 mg de lanadelumab* dans 1 mL de solution.

TAKHZYRO 300 mg solution injectable (en seringue préremplie, en stylo prérempli ou en flacon)

Une unité (seringue préremplie, stylo prérempli ou flacon) contient 300 mg de lanadelumab* dans 2 mL de solution.

*Lanadelumab est produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Phosphate disodique dihydraté

Acide citrique monohydraté

Histidine

Chlorure de sodium

Polysorbate 80

Eau pour préparation injectable