OXLUMO 94,5 mg-0,5mL, solution injectable, boîte de 1 flacon de ½ mL

Oxlumo est indiqué dans le traitement de l'hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) dans tous les groupes d'âge.

Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Insuffisance rénale sévère ou terminale

Le traitement par lumasiran augmente les taux plasmatiques de glycolate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose métabolique ou d'aggravation d'une acidose métabolique préexistante chez les patients présentant une maladie rénale sévère ou terminale. Ces patients doivent donc être surveillés en vue de détecter tout signe ou symptôme d'acidose métabolique.

Insuffisance hépatique modérée ou sévère

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, il existe un risque de diminution de l'efficacité. Par conséquent, l'efficacité doit être surveillée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Excipient (teneur en sodium)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une réaction au site d'injection (35 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables associés au lumasiran rapportés dans les études cliniques et dans le cadre de notifications spontanées sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par fréquence selon les termes préférentiels (TP) dans la classe de systèmes d'organes MedDRA (SOC). La fréquence des effets indésirables est exprimée selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : effets indésirables

^a  Effet indésirable rapporté depuis la commercialisation.

^b  Inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse, gêne abdominale et sensibilité abdominale.

^c  Inclut réaction au site d'injection, érythème au site d'injection, douleur au site d'injection, prurit au site d'injection, gonflement au site d'injection, gêne au site d'injection, altération de la couleur au site d'injection, masse au site d'injection, induration au site d'injection, rash au site d'injection, contusion au site d'injection, hématomes au site d'injection et exfoliation au site d'injection.

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions au site d'injection

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo et menées en ouvert, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 34 patients sur 98 (34,7 %). Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluaient l'érythème, la tuméfaction, la douleur, l'hématome, le prurit et une coloration anormale. La majorité des réactions au site d'injection a débuté le jour de l'administration, < 2 % des réactions au site d'injection survenant au moins 5 jours après l'administration. Les réactions au site d'injection étaient généralement légères, réversibles en deux jours, et n'ont entraîné aucune interruption ou suspension du traitement.

Douleurs abdominales

Dans l'étude contrôlée contre placebo, des douleurs abdominales ont été rapportées chez 1 patient sur 13 (7,7 %) sous placebo et 4 patients sur 26 (15,4 %) sous lumasiran. Dans les études contrôlées contre placebo et menées en ouvert, 16 patients sur 98 (16,3 %) ont rapporté des douleurs abdominales, dont une douleur abdominale haute ou basse, une gêne abdominale ou une sensibilité abdominale. La plupart des cas étaient bénins, passagers et réversibles sans traitement. Aucun n'a nécessité l'interruption du traitement.

Immunogénicité

Chez les patients atteints de HP1 et les volontaires sains ayant reçu Oxlumo dans les études cliniques, 7 sujets sur 120 (5,8 %) ont été testés positifs aux anticorps anti-médicament (AAM). Les titres d'AAM étaient bas et généralement passagers, sans impact sur les profils d'efficacité, de sécurité, pharmacocinétique ou pharmacodynamique du médicament.

Sécurité à long terme

ILLUMINATE-A (pour la description de l'étude, voir ci-après)

Le profil de sécurité dans la période d'extension en ouvert (durée médiane de traitement de 55,0 mois) concordait avec le profil de sécurité connu du lumasiran observé dans la période en double aveugle contrôlée contre placebo de l'étude.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du lumasiran était similaire chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et les patients adultes atteints de HP1.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de lumasiran chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'utilisation de ce médicament peut être envisagée pendant la grossesse en tenant compte des bénéfices escomptés pour la santé de la femme et des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le lumasiran est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Oxlumo en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets du lumasiran sur la fertilité humaine. Aucun impact sur la fertilité mâle ou femelle n'a été détecté dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude clinique d'interaction n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Administration concomitante avec la pyridoxine

L'administration concomitante de pyridoxine n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique du lumasiran.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hyperoxalurie.

Posologie

Oxlumo est administré par injection sous-cutanée. La dose recommandée d'Oxlumo consiste en 3 doses d'attaque administrées une fois par mois suivies de doses d'entretien commençant un mois après la dernière dose d'attaque, comme indiqué dans le tableau 1. La posologie est calculée d'après le poids corporel.

La dose (en mg) et le volume (en mL) administrés au patient doivent être calculés comme suit :

Poids corporel du patient (kg) × dose (mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer.

Quantité totale (mg) divisée par la concentration (189 mg/mL) = volume total du médicament (mL) à injecter.

Tableau 1 : schéma posologique d'Oxlumo basé sur le poids

Patients sous hémodialyse

En cas d'administration d'Oxlumo les jours de dialyse, l'administrer après l'hémodialyse.

Oubli de dose

En cas de retard ou d'oubli d'une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L'administration de la dose mensuelle ou trimestrielle prescrite doit reprendre à partir de la dose la plus récente.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

Oxlumo n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une hausse passagère de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN). La prudence s'impose dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 90 mL/min/1,73 m²), y compris une insuffisance rénale terminale (IRT), ou étant sous dialyse. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une IRT et étant sous dialyse, et ces patients doivent être traités avec prudence (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de moins de 1 an, les données disponibles sont limitées. Ces patients doivent être traités avec prudence (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie sous-cutanée uniquement.

Ce médicament est fourni sous forme de solution prête à l'emploi dans un flacon à usage unique.

• Le volume requis d'Oxlumo doit être calculé d'après la dose recommandée en fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 1.
• Si la dose est supérieure à 0,5 mL (94,5 mg), plusieurs flacons seront nécessaires.
• Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 mL. Les doses nécessitant plus de 1,5 mL doivent être administrées par injections multiples (dose totale répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d'injection due au volume d'injection.
• Vérifier qu'il n'y a pas de médicament sur l'embout de l'aiguille avant de l'introduire dans l'espace sous-cutané.
• Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, le haut du bras ou la cuisse.
• Pour les injections ou les doses suivantes, il est recommandé de changer de site d'injection.
• Ce médicament ne doit pas être administré dans les tissus cicatriciels ou les zones rougies, enflammées ou enflées.

Oxlumo doit être administré par un professionnel de santé. Pour connaître les instructions avant administration du médicament, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans.

Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient selon les indications médicales afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

Classe pharmacothérapeutique : divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX18.

Mécanisme d'action

Le lumasiran est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin qui réduit les niveaux de l'enzyme glycolate oxydase (GO) en ciblant l'acide ribonucléique messager (ARNm) du gène de l'hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) dans les hépatocytes par interférence ARN. La diminution des taux de l'enzyme GO réduit la quantité de glyoxylate disponible, un substrat pour la production d'oxalate. Cela entraîne une réduction des taux d'oxalate urinaires et plasmatiques, la cause sous-jacente des manifestations de la maladie chez les patients atteints de HP1. L'enzyme GO étant en amont de l'enzyme déficiente alanine glyoxylate aminotransférase (AGT) à l'origine de la HP1, le mécanisme d'action du lumasiran est indépendant de la mutation du gène AGXT sous-jacente.

Efficacité clinique

L'efficacité du lumasiran a été étudiée dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle chez des patients de 6 ans et plus atteints de HP1 (ILLUMINATE-A), dans une étude clinique à bras unique chez des patients de moins de 6 ans atteints de HP1 (ILLUMINATE-B) et dans une étude clinique à bras unique chez des patients pédiatriques et adultes atteints de HP1 présentant une maladie rénale de stade avancé, y compris des patients sous hémodialyse (ILLUMINATE-C).

ILLUMINATE-A

En tout, 39 patients atteints de HP1 ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir des doses sous-cutanées de lumasiran ou de placebo pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois. Des patients de 6 ans et plus avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m² ont été inclus et ont reçu 3 doses d'attaque de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo administrées une fois par mois, suivies de doses d'entretien trimestrielles de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Après la période de traitement en double aveugle de 6 mois, les patients, y compris ceux initialement affectés au groupe placebo, sont entrés dans une période d'extension avec l'administration de lumasiran pendant une durée allant jusqu'à 54 mois. L'exposition totale au lumasiran était de 165,7 patient-années.

Pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois, 26 patients ont reçu le lumasiran et 13 le placebo. L'âge médian des patients à la première dose était de 14,9 ans (6,1 à 61,0 ans) ; 66,7 % étaient de sexe masculin et 76,9 % étaient d'origine caucasienne. L'excrétion urinaire médiane sur 24 heures de l'oxalate corrigée en fonction de la surface corporelle (SC) à l'inclusion était de 1,72 mmol/24 h/1,73 m², le ratio médian oxalate urinaire/créatinine urinaire à l'inclusion était de 0,21 mmol/mmol et le niveau médian d'oxalate plasmatique à l'inclusion était de

13,1 µmol/L. Dans l'ensemble, 33,3 % des patients avaient une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²), 48,7 % présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 mL/min/1,73 m²) et 18 % présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 mL/min/1,73 m²). Parmi les patients inclus dans l'étude, 84,6 % ont rapporté des antécédents de calculs rénaux symptomatiques et 53,8 % ont rapporté des antécédents de néphrocalcinose à l'inclusion. Les bras de traitement étaient équilibrés à l'inclusion en termes d'âge, de niveau d'oxalate urinaire et de DFGe.

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion de l'excrétion urinaire d'oxalate sur 24 heures corrigée en fonction de la SC et moyennée sur les mois 3 à 6. Le lumasiran était associé à une réduction statistiquement significative de 65,4 % de l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, contre 11,8 % dans le groupe placebo, ce qui correspond à une différence de 53,5 % (IC à 95 % : 44,8 - 62,3 ; p < 0,0001). Conformément au critère d'évaluation principal, une réduction de 60,5 % du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire a été observée à 6 mois dans le bras lumasiran, contre une augmentation de 8,5 % dans le bras placebo. En outre, les patients traités par lumasiran présentaient une réduction rapide et durable de l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, comme indiqué dans la Figure 1.

Figure 1 : ILLUMINATE-A : variation relative par rapport à l'inclusion de l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par mois (période en double aveugle contrôlée contre placebo de 6 mois)

Abréviations : BL = inclusion ; SC = surface corporelle ; M = mois ; ESM = erreur standard de la moyenne.

Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (± ESM) de la variation relative par rapport à l'inclusion.

À 6 mois, une proportion plus élevée de patients traités par lumasiran présentait des niveaux normaux ou quasi normaux d'oxalate urinaire sur 24 heures corrigés en fonction de la SC (≤ 1,5 × LSN) par rapport aux patients sous placebo, comme indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3 : ILLUMINATE-A : résultats des critères d'évaluation secondaires sur la période contrôlée de 6 mois, contre placebo, menée en double aveugle

Abréviations : LSN = limite supérieure de la normale ; ESM = erreur standard de la moyenne

Les résultats se basent sur le dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LCMS/MS).

* Estimation basée sur la moyenne de la moyenne des moindres carrés du pourcentage de réduction à 3, 4, 5 et 6 mois à l'aide d'un modèle mixte pour mesures répétées.

^†  Moyenne des MC (ETM).

^‡  LSN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pour l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC.

•   IC à 95 % basé sur l'intervalle de confiance de Clopper Pearson Exact.

¶ Calculé à l'aide de la méthode de Newcombe basée sur le score Wilson.

^# La valeur de p repose sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC (≤ 1,70 vs > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).

^Þ Analysé chez 23 patients sous lumasiran et 10 patients sous placebo qui présentaient des niveaux initiaux permettant une réduction.

La réduction de l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par rapport à l'inclusion chez les patients atteints de HP1 sous lumasiran et sous placebo était comparable dans tous les sousgroupes pré-spécifiés, notamment pour l'âge, le sexe, la race, l'insuffisance rénale, la prise de pyridoxine (vitamine B₆) à l'inclusion et les antécédents de calculs rénaux symptomatiques (Figure 2).

Figure 2 : ILLUMINATE-A : variation relative par rapport à l'inclusion de l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, analyse de sous-groupe

Les niveaux réduits d'oxalate observés pendant la période en double aveugle ont été maintenus avec la poursuite du traitement par lumasiran pendant une durée allant jusqu'à 60 mois dans la période d'extension de l'étude. Le DFGe, les événements de calculs rénaux (rapportés en événements par personne-année) et la néphrocalcinose médullaire ont été évalués au cours des périodes en double aveugle de 6 mois et d'extension pendant un total allant jusqu'à 60 mois.

Le DFGe est resté stable chez les patients sous lumasiran. La variation annuelle moyenne au cours du traitement par lumasiran pendant une durée allant jusqu'à 60 mois par rapport à la valeur initiale était de -0,63 mL/min/1,73 m² par an.

Les taux d'événements de calculs rénaux par personne-année rapportés chez les patients randomisés pour recevoir le lumasiran ou le placebo dans l'étude ILLUMINATE-A sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : taux d'événements de calculs rénaux par personne-année rapportés dans les groupes lumasiran et placebo

Pendant le traitement par lumasiran pendant une durée allant jusqu'à 60 mois dans la période d'extension en ouvert, le taux d'événements de calculs rénaux était de 0,49 par personne-année et 53,8 % des patients n'ont pas présenté d'événements de calculs rénaux.

Les résultats de la néphrocalcinose médullaire, évalués par échographie rénale, au mois 6 par rapport à l'inclusion sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : ILLUMINATE-A : patients atteints de néphrocalcinose médullaire au mois 6 de la période en double aveugle contrôlée contre placebo par rapport à l'inclusion*

* Les patients ayant subi des échographies rénales à l'inclusion et à l'échéance pertinente ont été évalués

La néphrocalcinose médullaire n'a été évaluée que chez une partie de la population de l'étude (évaluée chez 17 des 26 patients sous lumasiran/lumasiran et 6 des 13 patients sous placebo/lumasiran à l'inclusion et à la fin de la période d'extension de 54 mois). Dans ce sous-groupe, une tendance générale à une amélioration au cours du temps a été démontrée.

ILLUMINATE-B

En tout, 18 patients ont été inclus et traités avec du lumasiran dans une étude multicentrique en cours à bras unique menée chez des patients atteints de HP1 (ILLUMINATE-B). L'étude incluait des patients de moins de 6 ans avec un DFGe > 45 mL/min/1,73 m² pour les patients de 12 mois et plus, et une créatininémie normale chez les patients de moins de 12 mois. Dans l'analyse primaire sur 6 mois, à la première dose, 3 patients pesaient moins de 10 kg, 12 pesaient entre 10 kg et moins de 20 kg et 3 pesaient 20 kg ou plus. L'âge médian des patients à la première dose était de 51,4 mois (4,0 à 74,0 mois) ; 55,6 % étaient de sexe féminin et 88,9 % étaient d'origine caucasienne. Le ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire à l'inclusion était de 0,47 mmol/mmol.

À 6 mois, les patients traités par lumasiran avaient obtenu une réduction de 72,0 % (IC à 95 % : 66,4 - 77,5) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire par rapport à l'inclusion (pondéré de 3 mois à 6 mois), le critère d'évaluation principal. Le lumasiran était associé à des réductions rapides et durables du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire (Figure 3), qui étaient similaires dans tous les groupes de poids. Le pourcentage de réduction de l'excrétion urinaire d'oxalate s'est maintenu avec la poursuite du lumasiran jusqu'au mois 12 et était cohérent avec les données d'ILLUMINATE-A.

Figure 3 : ILLUMINATE-B : variation relative par rapport à l'inclusion du ratio oxalate/créatinine urinaire par mois

À 6 mois, neuf patients sur 18 ont obtenu une quasi-normalisation (≤ 1,5 × LSN), dont 1 patient ayant obtenu une normalisation (≤ LSN) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire. À 12 mois, dix patients sur 18 ont obtenu une quasi-normalisation (≤ 1,5 × LSN), dont 2 patients ayant obtenu une normalisation (≤ LSN) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire.

En outre, entre l'inclusion et le mois 6 (moyenne de 3 mois à 6 mois), une réduction moyenne de l'oxalate plasmatique de 31,7 % (IC à 95 % : 23,9 - 39,5) a été observée. Les niveaux réduits d'oxalate plasmatique observés au cours de la période d'analyse primaire ont été maintenus avec la poursuite du traitement par lumasiran. Le DFGe est resté stable chez tous les patients poursuivant le traitement.

Le taux d'événements de calculs rénaux par personne-année rapporté au cours de la période de 12 mois précédant le consentement et au cours de la période d'analyse primaire de 6 mois était respectivement de 0,24 (IC à 95 % : 0,09 - 0,63) et 0,24 (IC à 95 % : 0,06 - 0,96). Le taux d'événements entre le mois 6 et le mois 12 était de 0,12 (IC à 95 % : 0,02 - 0,84).

Les résultats de la néphrocalcinose médullaire, évalués par échographie rénale, au mois 6 et au mois 12 par rapport à l'inclusion sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6 : ILLUMINATE-B : patients atteints de néphrocalcinose médullaire au mois 6 et au mois 12 par rapport à l'inclusion^*

ILLUMINATE-C

Au total, 21 patients ont été recrutés et traités par lumasiran dans le cadre d'une étude multicentrique à un seul bras en cours chez des patients atteints de HP1 et d'une maladie rénale de stade avancé (DFGe ≤ 45 ml/min/1,73 m² chez les patients âgés de 12 mois et plus et créatinine sérique élevée chez les patients âgés de moins de 12 mois), y compris des patients sous hémodialyse. ILLUMINATE-C comprend 2 cohortes : la cohorte A est constituée de 6 patients qui ne nécessitaient pas de dialyse au moment de l'inclusion dans l'étude et la cohorte B est constituée de 15 patients qui étaient sous schéma d'hémodialyse stable. Les patients ont reçu le schéma posologique recommandé de lumasiran en fonction du poids corporel (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'âge médian des patients à la première dose était de 8,9 ans (intervalle de 0 à 59 ans), 57,1 % étaient de sexe masculin et 76,2 % étaient d'origine caucasienne. Pour les patients de la cohorte A, le taux médian d'oxalate plasmatique était de 57,94 µmol/L. Pour les patients de la cohorte B, le taux médian d'oxalate plasmatique était de 103,65 µmol/L.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le pourcentage d'évolution du taux d'oxalate plasmatique entre l'inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte A (N = 6) et le pourcentage d'évolution du taux d'oxalate plasmatique avant dialyse entre l'inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte B (N = 15).

Au cours de la période d'analyse primaire de 6 mois, les patients des deux cohortes ont vu leur taux d'oxalate plasmatique diminuer dès le premier mois. Le pourcentage d'évolution du taux d'oxalate plasmatique entre l'inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte A était une différence moyenne des moindres carrés de -33,3 % (IC à 95 % : -81,82 - 15,16) et pour la cohorte B, la différence moyenne des moindres carrés était de -42,4 % (IC à 95 % : -50,71 - -34,15).

Figure 4 : ILLUMINATE-C : variation relative par rapport à l'inclusion de l'oxalate plasmatique (µmol/L) lors de chaque visite pendant la période d'analyse principale

Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (± ESM) de la variation relative par rapport à l'inclusion.

Abréviations : BL = inclusion ; M = mois ; ESM = erreur standard de la moyenne.

Pour la cohorte A, l'inclusion est définie comme la moyenne de tous les échantillons d'oxalate plasmatique prélevés avant la première dose de lumasiran ; pour la cohorte B, l'inclusion est définie comme les quatre derniers échantillons d'oxalate plasmatique prédialyse prélevés avant la première dose de lumasiran. Dans la cohorte B, seuls les échantillons prédialyse sont utilisés.

Dans la cohorte A, le DFGe moyen (ET) était de 19,85 (9,6) mL/min/1,73 m² à l'inclusion et de 16,43 (9,8) mL/min/1,73 m² au mois 6.

Le taux d'événements de calculs rénaux par personne-année rapporté pendant la période de 12 mois précédant le consentement pour la cohorte A et pendant la période d'analyse primaire de 6 mois était respectivement de 3,20 (IC à 95 % : 1,96 - 5,22) et 1,48 (IC à 95 % : 0,55 - 3,92).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Oxlumo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hyperoxalurie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration sous-cutanée, le lumasiran est rapidement absorbé avec un délai médian (intervalle) pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales (t_max) de 4,0 (0,5 à 12) heures. Chez les enfants et les adultes atteints de HP1 pesant ≥ 20 kg, le pic plasmatique de lumasiran (C_max) et l'aire sous la courbe de concentration entre zéro et la dernière concentration mesurable après l'administration (ASC_0-last) suite à la dose recommandée de lumasiran de 3 mg/kg étaient de 529 (205 à 1 130) ng/mL et 7 400 (2 890 à 10 700) ng·h/mL, respectivement. Chez les enfants de moins de 20 kg, la C_max et l'ASC_0-last de lumasiran après la dose recommandée de 6 mg/kg étaient de 912 (523 à 1 760) et 7 960 (5 920 à 13 300). Les concentrations de lumasiran étaient mesurables jusqu'à 24 à 48 heures après l'administration de la dose.

Distribution

Dans les échantillons de plasma d'adultes en bonne santé, la liaison aux protéines du lumasiran est modérée à élevée (77 à 85 %) aux concentrations cliniquement significatives. Chez un patient adulte atteint de HP1, l'estimation de population du volume de distribution central apparent (V_d/F) pour le lumasiran est de 4,9 L. Le lumasiran est essentiellement distribué dans le foie après l'administration par voie sous-cutanée.

Biotransformation

Le lumasiran est métabolisé par des endo- et exonucléases en oligonucléotides de plus courtes longueurs. Des études in vitro indiquent que le lumasiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes du CYP450.

Élimination

Le lumasiran est principalement éliminé du plasma par capture hépatique, avec seulement 7 à 26 % de la dose administrée récupérés sous forme de lumasiran dans les urines d'après les données regroupées issues de sujets adultes en bonne santé et de patients atteints de HP1 âgés de plus de 6 ans. La demivie plasmatique terminale moyenne (%CV) du lumasiran est de 5,2 (47,0 %) heures. L'estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 26,5 L/h chez un adulte type de 70 kg. La clairance rénale moyenne du lumasiran était mineure et était comprise entre 2,0 et 3,4 L/h chez les patients pédiatriques et adultes atteints de HP1.

Linéarité/non-linéarité

Le lumasiran présentait une pharmacocinétique linéaire à légèrement non linéaire, indépendante du temps, dans le plasma après l'administration de doses sous-cutanées uniques allant de 0,3 à 6 mg/kg et de doses multiples de 1 et 3 mg/kg une fois par mois ou de 3 mg/kg par trimestre. Aucune accumulation du lumasiran dans le plasma n'a été observée après plusieurs doses administrées une fois par mois ou par trimestre.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les concentrations plasmatiques de lumasiran ne reflètent pas la portée ou la durée de l'activité pharmacodynamique du lumasiran. La capture rapide et ciblée du lumasiran par le foie donne lieu à un déclin rapide des concentrations plasmatiques. Dans le foie, le lumasiran affiche une demi-vie longue qui fait perdurer l'effet pharmacodynamique dans l'intervalle d'administration mensuel ou trimestriel.

Interactions

Les études in vitro indiquent que le lumasiran n'est pas un substrat ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Le lumasiran ne devrait pas inhiber ou induire les enzymes du CYP ni moduler les activités des transporteurs de médicament.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune étude n'a été menée chez les patients âgés de ≥ 65 ans. L'âge n'était pas une covariable significative dans la pharmacocinétique du lumasiran.

Sexe et origine ethnique

Au cours des études cliniques, aucune différence n'a été observée en termes d'exposition plasmatique ou de pharmacodynamique du lumasiran en fonction du sexe ou de l'origine ethnique.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant des hausses passagères et légères de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN) montraient une exposition plasmatique comparable au lumasiran et une pharmacodynamique similaire à celles des patients ayant une fonction hépatique normale. La littérature publiée montre une expression plus faible des récepteurs des asialoglycoprotéines dans le foie, c'est-à-dire les récepteurs responsables de l'absorption du lumasiran, chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des données non cliniques suggèrent que cela peut ne pas influencer l'absorption hépatique ou la pharmacodynamie aux doses thérapeutiques. La pertinence clinique de ces données est inconnue.

Insuffisants rénaux

Les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 mL/min/1,73 m²) présentaient une exposition plasmatique comparable de lumasiran à celle des patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 mL/min/1,73 m²), la C_max était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale ; l'ASC était 25 % plus élevée selon des données limitées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 mL/min/1,73 m²), une IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²), ou étant sous dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration), appartenant à la même catégorie de poids corporel, une hausse passagère 1,8 à 3,6 fois plus élevée de la C_max et 1,6 à 3,1 fois plus élevée de l'ASC_0-last a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ces augmentations étaient passagères dans la mesure où les concentrations plasmatiques diminuent sous le seuil de détection sous 24 à 48 heures, comme chez les patients qui ne présentent pas d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique). La pharmacodynamique chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (DFGe < 90 mL/min/1,73 m²), y compris une IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) ou étant sous dialyse, était comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Les données chez les enfants âgés de moins d'un an sont limitées. Chez les enfants pesant < 20 kg, la C_max du lumasiran était 2 fois plus élevée en raison de la dose nominalement supérieure de 6 mg/kg et de la vitesse d'absorption plus rapide. La pharmacodynamique du lumasiran était comparable chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et chez les adultes, malgré les concentrations plasmatiques momentanément supérieures chez les enfants pesant < 20 kg, en raison de la distribution rapide et prédominante du lumasiran vers le foie.

Poids corporel

Le schéma posologique recommandé produisait une C_max jusqu'à 2 fois plus élevée chez les enfants pesant < 20 kg, tandis que l'ASC était similaire pour les poids corporels étudiés (6,2 à 110 kg).

Oxlumo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Chez les rats, mais pas chez les singes, des changements microscopiques dans le foie (par ex., vacuolisation hépatocellulaire, mitose et caryomégalie) ont été observés, accompagnés d'une baisse des taux de fibrinogène plasmatique et d'autres modifications biologiques. La raison de cette spécificité apparente aux rongeurs n'est pas comprise et la pertinence chez l'homme n'est pas claire.

Le lumasiran n'a produit aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles et des femelles et sur le développement pré-natal et post-natal des rats. Des anomalies squelettiques ont été observées lors d'études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, mais à des multiples d'exposition élevés par rapport aux expositions thérapeutiques chez l'homme. Les doses sans effet nocif observé (NOAEL) étaient environ 20 à 70 fois plus élevées (sur la base des expositions mensuelles).

Une étude de toxicité de détermination de dose réalisée sur des rats nouveau-nés n'a pas montré de sensibilité accrue chez le rat en développement du fait de la toxicologie ou de la pharmacologie du lumasiran à des multiples d'exposition de 2 par rapport aux expositions thérapeutiques humaines (d'après des expositions mensuelles).

Ce médicament est prêt à l'emploi et à usage unique exclusivement.

Voie sous-cutanée uniquement

• Avant l'administration, le matériel, non inclus dans la boîte, nécessaire à l'administration et qui comprend une seringue stérile (0,3 mL, 1 mL ou 3 mL), une aiguille de calibre 18 (G) et une aiguille de calibre 25 G à 31 G, doit être rassemblé.
• Le volume requis d'Oxlumo doit être calculé d'après la dose recommandée en fonction du poids (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Une aiguille de calibre 18 doit être utilisée pour prélever Oxlumo dans le flacon. Le flacon doit être tenu à la verticale ou légèrement incliné et le bord plat de l'aiguille doit être dirigé vers le bas.
• Pour les volumes inférieurs à 0,3 mL, une seringue stérile de 0,3 mL est recommandée.
• Le médicament doit être administré avec une aiguille stérile de calibre 25 à 31 G et de longueur 13 mm ou 16 mm pour injection sous-cutanée.
• Remarque : Ce médicament ne doit pas être poussé dans l'aiguille de calibre 25 G à 31 G.
• Les seringues, aiguilles de transfert et aiguilles d'injection ne doivent être utilisées qu'une seule fois.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à jaune (pH d'environ 7 ; osmolalité : 240 à 360 mOsm/kg).

Flacon en verre avec bouchon en caoutchouc recouvert de fluoropolymère et bague en aluminium avec capsule amovible. Chaque flacon contient 0,5 mL de solution injectable.

Conditionnement d'un flacon.

Chaque mL de solution contient du lumasiran sodique équivalant à 189 mg de lumasiran.

Chaque flacon contient 94,5 mg de lumasiran dans 0,5 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide phosphorique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables