SAXENDA 6 mg-ml, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 3 stylos préremplis de 3 ml

Adultes

Saxenda est indiqué en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité physique dans le contrôle du poids chez des patients adultes ayant un Indice de Masse Corporelle (IMC) initial :
●    ≥ 30 kg/m² (obésité), ou
●    ≥ 27 kg/m² et < 30 kg/m² (surpoids) en présence d'au moins un facteur de comorbidité lié au poids tel qu'une dysglycémie (prédiabète ou diabète de type 2), une hypertension artérielle, une dyslipidémie ou un syndrome d'apnée obstructive du sommeil.

Le traitement par Saxenda doit être interrompu après 12 semaines à la dose de 3,0 mg/jour si les patients n'ont pas perdu au moins 5 % de leur poids initial.

Adolescents (≥ 12 ans)

Saxenda peut être utilisé en complément d'une alimentation saine et d'une augmentation de l'activité physique dans le contrôle du poids chez des patients adolescents à partir de 12 ans ayant :
●    une obésité (correspondant à un IMC ≥ 30 kg/m² chez les adultes selon les seuils internationaux)* et
●    un poids corporel supérieur à 60 kg.

Le traitement par Saxenda doit être interrompu et réévalué si les patients n'ont pas perdu au moins 4 % de leur IMC ou de leur Z-score d'IMC après 12 semaines à la dose de 3,0 mg/jour ou à la dose maximale tolérée.

* Seuils d'IMC selon l'IOTF pour l'obésité en fonction du sexe entre 12 et 18 ans (voir tableau 1) :

Résumé du profil de sécurité:

La sécurité de Saxenda a été évaluée au cours de 5 essais en double aveugle, contrôlés versus placebo dans lesquels ont été inclus 5 813 patients adultes avec un surpoids ou une obésité présentant au moins une comorbidité liée au poids. Dans l'ensemble, les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées lors du traitement par Saxenda étaient les réactions gastro-intestinales (67,9 %) (voir rubrique « Description de certaines réactions indésirables »).

Liste tabulée des réactions indésirables

Le tableau 3 répertorie les réactions indésirables observées chez les adultes. Les réactions indésirables sont listées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Réactions indésirables rapportées chez les adultes

Description de certaines réactions indésirables:

Hypoglycémie chez les patients ne présentant pas de diabète de type 2
Lors des essais cliniques menés chez des patients obèses ou en surpoids sans diabète de type 2 et traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et de l'activité physique, aucun événement hypoglycémique sévère (nécessitant l'intervention d'un tiers) n'a été rapporté. Des symptômes d'hypoglycémie ont été rapportés par 1,6 % des patients traités par Saxenda et par 1,1 % des patients du groupe placebo ; néanmoins, ces événements n'ont pas été confirmés par une mesure de la glycémie. La majorité de ces événements était d'intensité légère.

Hypoglycémie chez les patients ayant un diabète de type 2
Lors d'un essai clinique mené chez des patients obèses ou en surpoids ayant un diabète de type 2 et traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et de l'activité physique, une hypoglycémie sévère (nécessitant l'intervention d'un tiers) a été rapportée par 0,7 % des patients traités par Saxenda et uniquement chez les patients traités de façon concomitante par sulfamide hypoglycémiant. De plus, chez ces patients, une hypoglycémie symptomatique documentée a été rapportée par 43,6 % des patients traités par Saxenda et par 27,3 % des patients recevant un placebo. Parmi les patients qui ne prenaient pas de traitement concomitant par sulfamide hypoglycémiant, 15,7 % des patients traités par Saxenda et 7,6 % des patients recevant un placebo ont rapporté des événements hypoglycémiques symptomatiques documentés (définis par une glycémie ≤ 3,9 mmol/l et la présence de symptômes).

Hypoglycémie chez les patients ayant un diabète de type 2 traités par une insuline
Lors d'un essai clinique mené chez des patients obèses ou en surpoids ayant un diabète de type 2 et traités par une insuline et liraglutide 3,0 mg/jour en association à un régime alimentaire, de l'activité physique et jusqu'à 2 antidiabétiques oraux, une hypoglycémie sévère (nécessitant l'intervention d'un tiers) a été rapportée par 1,5 % des patients traités par liraglutide 3,0 mg/jour. Dans cette étude, une hypoglycémie symptomatique documentée (définie par une glycémie ≤ 3,9 mmol/l et la présence de symptômes) a été rapportée par 47,2 % des patients traités par liraglutide 3,0 mg/jour et par 51,8 % des patients recevant un placebo. Parmi les patients traités de façon concomitante par sulfamide hypoglycémiant, 60,9 % des patients traités par liraglutide 3,0 mg/jour et 60,0 % des patients recevant un placebo ont rapporté des événements hypoglycémiques symptomatiques documentés.

Réactions indésirables gastro-intestinales
La majorité des événements gastro-intestinaux était d'intensité légère à modérée, transitoire et n'a pas nécessité l'arrêt du traitement. Ces réactions survenaient généralement pendant les premières semaines de traitement et diminuaient au bout de quelques jours ou semaines de poursuite du traitement.

Les patients ≥ 65 ans peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu'ils sont traités par Saxenda.

Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min) peuvent être davantage sujets aux effets gastro-intestinaux lorsqu'ils sont traités par Saxenda.

Insuffisance rénale aiguë
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par des agonistes des récepteurs du GLP-1. La majorité des événements rapportés est survenue chez des patients ayant présenté des nausées, des vomissements ou des diarrhées entraînant une déplétion hydrique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions allergiques
Quelques cas de réactions anaphylactiques associées à des symptômes tels qu'une hypotension, des palpitations, une dyspnée et des œdèmes, ont été rapportés lors de la commercialisation du liraglutide. Les réactions anaphylactiques peuvent potentiellement engager le pronostic vital. Si une réaction anaphylactique est suspectée, le liraglutide doit être arrêté et le traitement ne doit pas être administré à nouveau (voir rubrique Contre-indications).

Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez des patients traités par Saxenda. Ces réactions étaient habituellement légères et transitoires et disparaissaient généralement lors de la poursuite du traitement.

Tachycardie
Lors des essais cliniques, des cas de tachycardie ont été rapportés chez 0,6 % des patients traités par Saxenda et chez 0,1 % des patients recevant un placebo. La majorité des événements était d'intensité légère ou modérée. Ces événements étaient isolés et la majorité d'entre eux s'est résolue lors de la poursuite du traitement par Saxenda.

Amyloïdose cutanée

Une amyloïdose cutanée peut apparaitre au site d'injection (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Lors d'un essai clinique conduit chez des adolescents obèses âgés de 12 ans à moins de 18 ans, 125 patients ont été exposés à Saxenda pendant 56 semaines.
Dans l'ensemble, la fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les adolescents obèses ont été comparables à celles observées dans la population adulte. Les vomissements ont été deux fois plus fréquents chez les adolescents que chez les adultes.
Le pourcentage de patients rapportant au moins un épisode d'hypoglycémie cliniquement significative a été plus élevé avec le liraglutide (1,6 %) qu'avec le placebo (0,8 %). Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'est survenu pendant l'essai.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Grossesse

Il existe des données limitées concernant l'utilisation du liraglutide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu.

Le liraglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le liraglutide devra être arrêté.

Allaitement

On ne sait pas si le liraglutide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En raison du manque d'expérience, Saxenda ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

In vitro, le liraglutide a montré un très faible potentiel d'interaction pharmacocinétique avec d'autres principes actifs se liant au cytochrome P450 (CYP) ou aux protéines plasmatiques.

Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide est susceptible d'influencer l'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d'interaction n'ont pas mis en évidence de retard d'absorption cliniquement significatif et aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire.

Des études d'interaction ont été réalisées avec 1,8 mg de liraglutide. L'effet sur la vitesse de vidange gastrique était équivalent pour le liraglutide 1,8 mg et pour le liraglutide 3,0 mg (paracétamol ASC_0-300min). Quelques patients traités par le liraglutide ont signalé au moins un épisode diarrhéique sévère. La diarrhée peut influencer l'absorption concomitante des médicaments pris par voie orale.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l'initiation du traitement par le liraglutide chez les patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est recommandé de surveiller plus fréquemment le Rapport Normalisé International (INR).

Paracétamol (acétaminophène)

Le liraglutide n'a pas modifié l'exposition totale au paracétamol après administration d'une dose unique de 1 000 mg. La C_max du paracétamol a diminué de 31 % et le t_max médian a été retardé jusqu'à 15 min. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de prise concomitante de paracétamol.

Atorvastatine

Posologie

Adultes
La dose initiale est de 0,6 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg une fois par jour, par paliers de 0,6 mg espacés d'au moins une semaine, pour améliorer la tolérance gastro- intestinale (voir tableau 2). Si l'augmentation à la dose supérieure n'est pas tolérée pendant deux semaines consécutives, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Une dose quotidienne supérieure à 3,0 mg n'est pas recommandée.

Adolescents (≥ 12 ans)
Pour les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, un schéma d'escalade de dose similaire à celui utilisé pour les adultes doit être appliqué (voir tableau 2). La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg (dose d'entretien) ou jusqu'à la dose maximale tolérée. Une dose quotidienne supérieure à 3,0 mg n'est pas recommandée.

Doses oubliées
Si une dose est oubliée dans les 12 heures qui suivent l'heure d'administration habituelle, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. S'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit reprendre la dose suivante prévue selon le schéma d'administration quotidienne. Une dose supplémentaire ou une dose plus importante ne doit pas être prise pour compenser la dose oubliée.

Patients ayant un diabète de type 2
Saxenda ne doit pas être utilisé en association à un autre agoniste des récepteurs du GLP-1.

Au début du traitement par Saxenda, une réduction de la dose d'insuline ou des sécrétagogues de l'insuline (tels que les sulfamides hypoglycémiants) administrés de façon concomitante doit être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Une autosurveillance glycémique est nécessaire pour ajuster la dose d'insuline et des sécrétagogues de l'insuline (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient. Les signes cliniques de déshydratation doivent être recherchés chez le patient et la glycémie doit être surveillée.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Code ATC : A10BJ02

Mécanisme d'action

Le liraglutide est un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) humain acylé, dont la séquence d'acides aminés présente 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain endogène. Le liraglutide se lie au récepteur du GLP-1 (GLP-1R) et l'active.

Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d'action exact est encore peu connu. Lors des études effectuées chez l'animal, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. Le liraglutide, par l'activation spécifique du GLP-1R, a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.

Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose, le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a pas réduit la taille des plaques déjà établies.

Effets pharmacodynamiques

Le liraglutide entraîne une perte de poids chez l'homme essentiellement par la perte de masse adipeuse, la réduction relative de la graisse viscérale étant supérieure à celle de la graisse sous- cutanée. Le liraglutide régule l'appétit en augmentant la sensation de réplétion et de satiété tout en réduisant la sensation de faim et la consommation alimentaire préventive, ce qui diminue la prise alimentaire. Le liraglutide n'augmente pas la dépense énergétique comparativement au placebo.

Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon de façon glucose- dépendante, ce qui abaisse la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. L'effet hypoglycémiant est plus prononcé chez les patients présentant un prédiabète et un diabète comparativement aux patients ayant une glycémie normale. Des essais cliniques suggèrent que le liraglutide améliore et prolonge la fonction bêta-cellulaire, selon le modèle HOMA-B et le rapport pro-insuline/insuline.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du liraglutide dans le contrôle du poids en association à un régime hypocalorique et une augmentation de l'activité physique ont été étudiées lors de quatre essais de phase 3 randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo ayant inclus au total 5 358 patients adultes.

• Essai 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839) : un total de 3 731 patients présentant une obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou un surpoids (IMC ≥ 27 kg/m²) avec une dyslipidémie et/ou une hypertension ont été stratifiés selon le statut prédiabétique à la sélection et l'IMC à l'inclusion (≥ 30 kg/m² ou < 30 kg/m²). Les 3 731 patients ayant suivi les 56 semaines de traitement ont tous été randomisés, et les 2 254 patients présentant un prédiabète à la sélection, et ayant suivi les 160 semaines de traitement ont été randomisés. Les deux périodes de traitement ont été suivies d'une période de suivi observationnel de 12 semaines qui correspond à l'arrêt du médicament/placebo, ont été randomisés. Les interventions sur le mode de vie, sous la forme d'un régime à faible valeur énergétique et d'exercices physiques conseillés constituaient un traitement de base pour tous les patients.
  La semaine 56 de l'essai 1 a permis d'évaluer la perte de poids chez l'ensemble des 3 731 patients randomisés (dont 2 590 ont terminé l'étude).
  La semaine 160 de l'essai 1 a permis d'évaluer le délai d'apparition du diabète de type 2 chez les 2 254 patients randomisés présentant un prédiabète (dont 1 128 ont terminé l'étude).
• Essai 2 (SCALE Diabetes - 1922) : essai randomisé de 56 semaines évaluant la perte de poids chez 846 patients obèses ou en surpoids (dont 628 ont terminé l'étude) présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c comprise entre 7 et 10 %). Le traitement de fond au début de l'essai était soit un régime alimentaire et de l'activité physique seuls, ou en association avec un traitement par la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou une glitazone en monothérapie, soit une association de ces traitements.
• Essai 3 (SCALE Sleep Apnoea - 3970) : essai randomisé de 32 semaines évaluant la sévérité de l'apnée du sommeil et la perte de poids chez 359 patients obèses (dont 276 ont terminé l'étude) présentant une apnée obstructive du sommeil modérée ou sévère.
• Essai 4 (SCALE Maintenance - 1923) : essai randomisé de 56 semaines évaluant la perte de poids et la stabilisation du poids chez 422 patients obèses ou en surpoids (dont 305 ont terminé l'étude) présentant une hypertension artérielle ou une dyslipidémie après une perte de poids antérieure ≥ 5% obtenue par un régime hypocalorique.

Poids
Une perte de poids plus importante a été obtenue avec le liraglutide comparativement au placebo chez les patients obèses/en surpoids, dans tous les groupes étudiés. Dans toutes les populations de l'essai, davantage de patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % et > 10 % avec le liraglutide qu'avec le placebo (tableaux 4-6). Dans la partie 160 semaines de l'essai 1 la perte de poids est survenue principalement pendant la première année et a été maintenue tout au long des 160 semaines. Dans l'essai 4, davantage de patients ont réussi à stabiliser la perte de poids obtenue avant le début du traitement par le liraglutide que par le placebo (81,4 % et 48,9 % respectivement). Des données spécifiques concernant la perte de poids, les répondeurs, la chronologie et la distribution cumulative du changement du poids (%) dans les essais 1 à 4 sont présentées dans les tableaux 4 à 8 et sur les figures 1, 2 et 3.

Réponse en perte de poids après 12 semaines de traitement par le liraglutide (3,0 mg)
Les répondeurs précoces étaient définis comme les patients ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines avec une dose thérapeutique de liraglutide (4 semaines d'augmentation de la dose et 12 semaines avec une dose thérapeutique). Dans la semaine 56 de l'essai 1, 67,5 % des patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines. Dans l'essai 2, 50,4 % des patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines. En cas de poursuite du traitement par le liraglutide, il est prévu que 86,2 % de ces répondeurs précoces atteindront une perte de poids ≥ 5 % et 51 % une perte de poids ≥ 10 % après un an de traitement. La perte de poids moyenne prévue chez les répondeurs précoces qui suivent le traitement pendant un an est de 11,2 % de leur poids à l'inclusion (9,7 % chez les hommes et 11,6 % chez les femmes). Chez les patients ayant obtenu une perte de poids < 5 % après 12 semaines de traitement par une dose thérapeutique de liraglutide, la proportion de patients n'atteignant pas une perte de poids ≥ 10 % après un an est de 93,4 %.

Contrôle glycémique
Le traitement par le liraglutide a significativement amélioré les paramètres glycémiques dans les sous- populations ayant une glycémie normale, un prédiabète ou un diabète de type 2. Dans la semaine 56 de l'essai 1, le nombre de patients ayant développé un diabète de type 2 était inférieur dans le groupe traité par le liraglutide que dans le groupe recevant un placebo (0,2 % vs 1,1 %). Le nombre de patients prédiabétiques à l'inclusion rétablis de leur prédiabète était plus élevé dans le groupe traité par le liraglutide que dans le groupe recevant un placebo (69,2 % vs 32,7 %). Dans la semaine 160 de l'essai 1, le critère primaire d'efficacité correspondait à la proportion de patients ayant présenté un diabète de type 2, le critère d'évaluation étant le délai d'apparition du diabète. À la semaine 160, au cours du traitement, 3 % des patients traités par Saxenda et 11% des patients traités par placebo ont été diagnostiqués diabétiques de type 2. Le délai d'apparition estimé du diabète de type 2 chez les patients traités par liraglutide 3,0 mg était 2,7 fois plus long (avec un intervalle de confiance de 95 % [1,9 ; 3,9]), et le rapport de risque de développer un diabète de type 2 était de 0,2 pour le liraglutide versus placebo.

Facteurs de risque cardiométabolique
Le traitement par le liraglutide a significativement amélioré la pression artérielle systolique et le tour de taille comparativement au placebo (tableaux 4, 5 et 6).

Index d'apnées-hypopnées (IAH)
Le traitement par le liraglutide a significativement réduit la sévérité de l'apnée obstructive du sommeil telle qu'évaluée par la modification de l'IAH par rapport à l'inclusion comparativement au placebo (tableau 7).

Tableau 4, essai 1 : changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à la semaine 56 par rapport à l'inclusion

Tableau 5, Essai 1 : changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à la semaine 160 par rapport à l'inclusion

Figure 1 Changement du poids (%) par rapport à l'inclusion en fonction du temps dans l'essai 1 (0 -56 semaines)

Figure 2 Distribution cumulative du changement du poids (%) après 56 semaines de traitement dans l'essai 1

Tableau 6, essai 2 : changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à la semaine 56 par rapport à l'inclusion

Tableau 7, essai 3 : changement du poids et de l'index d'apnées-hypopnées à la semaine 32 par rapport à l'inclusion

Tableau 8, essai 4 : changement du poids à la semaine 56 par rapport à l'inclusion

Figure 3 Changement du poids (%) par rapport à la randomisation (semaine 0) en fonction du temps dans l'essai 4

Avant la semaine 0, les patients avaient pour seul traitement un régime hypocalorique et de l'activité physique. Lors de la semaine 0, les patients ont été randomisés pour recevoir Saxenda ou le placebo.

Immunogénicité
Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines et des peptides, les patients traités par le liraglutide peuvent développer des anticorps anti-liraglutide.

Lors des essais cliniques, 2,5 % des patients traités par le liraglutide ont développé des anticorps anti- liraglutide. L'apparition d'anticorps n'a pas été associée à une perte d'efficacité du liraglutide.

Évaluation cardiovasculaire
Les événements indésirables cardiovasculaires majeurs ont été évalués par un groupe d'experts indépendant externe et définis comme infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès cardiovasculaire. Dans l'ensemble des essais cliniques à long terme menés avec Saxenda, 6 événements indésirables cardiovasculaires majeurs ont été observés chez les patients traités par le liraglutide et 10 chez les patients recevant un placebo. Le rapport de risque et l'IC 95 % est de 0,33 [0,12 ; 0,90] pour le liraglutide par rapport au placebo. Une élévation moyenne du rythme cardiaque de 2,5 battements par minute par rapport à l'inclusion (allant de 1,6 à 3,6 battements par minute d'un essai à l'autre) a été observée avec le liraglutide dans les essais cliniques de phase 3. Le rythme cardiaque a atteint son maximum après environ 6 semaines. Le changement de rythme cardiaque était réversible à l'arrêt du liraglutide (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) a inclus 9 340 patients avec un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé. La grande majorité d'entre eux avaient une maladie cardiovasculaire établie. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le liraglutide à une dose quotidienne allant jusqu'à 1,8 mg (4 668) soit un placebo (4 672), tous deux en association avec une prise en charge standard.

La durée d'exposition était entre 3,5 ans et 5 ans. L'âge moyen était de 64 ans et l'IMC moyen était de 32,5 kg/m². La moyenne de l'HbA1c initiale était de 8,7 et s'est améliorée de 1,2 % chez les patients sous le liraglutide et de 0,8 % chez les patients sous placebo après 3 ans. Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal.

Le liraglutide a significativement diminué le taux d'événements cardiovasculaires majeurs (critère primaire, MACE) vs. placebo (3,41 vs. 3,90 par 100 patients-années d'observation dans le groupe liraglutide et placebo respectivement) avec une réduction du risque de 13 %, HR 0,87, [0,78 ; 0,97] [IC 95 %] (p = 0,005) (voir figure 4).

Figure 4 Kaplan Meier du délai de survenue du premier MACE - Analyse de la population FAS

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Saxenda dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'obésité (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Lors d'un essai en double aveugle comparant l'efficacité et la sécurité de Saxenda versus placebo sur la perte de poids chez des patients adolescents obèses âgés de 12 ans et plus, Saxenda a été supérieur au placebo en termes de perte de poids (évaluée par le score d'écart-type [SET] de l'IMC) après 56 semaines de traitement (tableau 9).
Une proportion plus importante des patients a obtenu des réductions de l'IMC ≥ 5 % et ≥ 10 % avec le liraglutide versus placebo ainsi que des réductions plus importantes des valeurs moyennes de l'IMC et du poids (tableau 9). Après une période de suivi de 26 semaines sans administration du produit à l'étude, une reprise de poids a été observée avec le liraglutide versus placebo (tableau 9).

Tableau 9 Essai 4180 : Changement du poids et de l'IMC à la semaine 56 par rapport à l'inclusion et changement du SET de l'IMC entre la semaine 56 et la semaine 82

Sur la base de la tolérance, 103 patients (82,4 %) sont passés et restés à la dose de 3,0 mg, 11 patients (8,8 %) sont passés et restés à la dose de 2,4 mg, 4 patients (3,2 %) sont passés et restés à la dose de 1,8 mg, 4 patients (3,2 %) sont passés et restés à la dose de 1,2 mg et 3 patients (2,4 %) sont restés à la dose de 0,6 mg.
Aucun effet sur la croissance ou le développement pubertaire n'a été observé après 56 semaines de traitement.

Une étude menée 16 semaines en double aveugle et 36 semaines en ouvert a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Saxenda chez des enfants adolescents atteints du syndrome de Prader-Willi et présentant une obésité. L'étude a inclus 32 patients âgés de 12 à < 18 ans (partie A) et 24 patients âgés de 6 à < 12 ans (partie B). Les patients ont été randomisés en 2:1 pour recevoir Saxenda ou un placebo. Les patients ayant un poids corporel inférieur à 45 kg ont débuté l'escalade de dose à une dose plus faible ; 0,3 mg au lieu de 0,6 mg, jusqu'à une dose maximale de 2,4 mg.
La différence estimée entre les traitements par le SET de l'IMC (moyenne), à 16 semaines (partie A : - 0,20 vs -0,13 ; partie B : -0,50 vs -0,44) et à 52 semaines (partie A : -0,31 vs -0,17 ; partie B : -0,73 vs -0,67) était similaire avec Saxenda et le placebo.
Aucun problème additionnel de sécurité n'a été observé au cours de l'essai.

Absorption

L'absorption du liraglutide administré par voie sous-cutanée était lente. La concentration maximale était atteinte environ 11 heures après l'injection. La concentration moyenne du liraglutide à l'état d'équilibre (ASC_τ/24) était d'environ 31 nmol/l chez les patients obèses (IMC de 30 à 40 kg/m²) après l'administration de 3 mg de liraglutide. L'exposition au liraglutide a augmenté proportionnellement à la dose. La biodisponibilité absolue du liraglutide après administration sous-cutanée est d'environ 55 %.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen après administration sous-cutanée est de 20 à 25 l (chez une personne pesant environ 100 kg). Le liraglutide se lie largement aux protéines plasmatiques (> 98 %).

Biotransformation

Dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique de [³H]-liraglutide à des sujets sains, le principal composant plasmatique était le liraglutide intact. Deux métabolites plasmatiques mineurs ont été détectés (≤ 9 % et ≤ 5 % de la radioactivité plasmatique totale).

Élimination

Le liraglutide est métabolisé par voie endogène de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n'a été identifié comme voie d'élimination principale. Après administration d'une dose de [³H]-liraglutide, le liraglutide intact n'a été détecté ni dans les urines ni dans les fèces. Seule une proportion minime de la radioactivité administrée a été excrétée dans les urines ou dans les fèces sous forme de métabolites issus du liraglutide (6 % et 5 % respectivement). La radioactivité urinaire et fécale a été principalement excrétée pendant les 6 à 8 premiers jours respectivement sous la forme de trois métabolites mineurs.

Après administration sous-cutanée de liraglutide, la clairance moyenne est d'environ 0,9 à 1,4 l/h avec une demi-vie d'élimination d'environ 13 heures.

Populations particulières

Patients âgés

L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d'après les résultats d'une analyse des données pharmacocinétiques de population chez des patients obèses ou en surpoids de 18 à 82 ans. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Sexe

D'après les résultats des analyses pharmacocinétiques de population, les femmes présentent une clairance du liraglutide ajustée selon le poids de 24 % inférieure à celle des hommes. D'après les données de réponse à l'exposition, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Origine ethnique

L'origine ethnique n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du liraglutide d'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients obèses ou en surpoids d'ethnie blanche, noire, asiatique et hispanique/non hispanique.

Poids

L'exposition au liraglutide diminue quand le poids à l'inclusion augmente. La dose quotidienne de 3,0 mg de liraglutide assurait une exposition systémique adéquate chez des patients d'un poids compris entre 60 et 234 kg lors de l'évaluation de la réponse à l'exposition dans les essais cliniques. L'exposition au liraglutide n'a pas été étudiée chez des patients d'un poids > 234 kg.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des patients présentant un degré variable d'insuffisance hépatique dans un essai en dose unique (0,75 mg). L'exposition au liraglutide a diminué de 13 à 23 % chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. L'exposition était significativement diminuée (44 %) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh > 9).

Insuffisance rénale

L'exposition au liraglutide s'est révélée plus faible chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale dans un essai en dose unique (0,75 mg). L'exposition au liraglutide a diminué de 33 %, 14 %, 27 % et 26 % chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Cl_cr de 50 à 80 ml/min), modérée (Cl_cr de 30 à 50 ml/min), sévère (Cl_cr < 30 ml/min) et en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

Population pédiatrique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées lors d'études de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et la souris. Chez le rat, aucune dose sans effet nocif observé (DSENO) n'a été observée. Ces tumeurs n'ont pas été observées chez des singes traités pendant 20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n'a été identifié.

Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet délétère direct sur la fertilité mais une légère augmentation des morts embryonnaires précoces a été observée à la dose la plus élevée. L'administration de liraglutide en milieu de gestation a entraîné une perte de poids maternelle et une diminution de la croissance fœtale, avec des effets ambigus sur la cage thoracique chez le rat et une modification du squelette chez le lapin. Chez les rats exposés au liraglutide, on a observé un ralentissement de la croissance néonatale qui a persisté après le sevrage chez le groupe recevant des doses élevées. Il n'est pas établi si le retard de croissance des jeunes rats est imputable à une consommation de lait réduite due à un effet direct du GLP-1 ou à une baisse de la production de lait maternel induite par une réduction de l'apport calorique.

Chez les rats juvéniles, le liraglutide a entraîné un retard de la maturation sexuelle aussi bien chez les mâles que chez les femelles à des expositions cliniques pertinentes. Ces retards n'ont pas eu d'impact sur la fertilité et la capacité de reproduction de chacun des deux sexes ou sur la capacité des femelles à maintenir une gestation.

- Prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie - diabétologie - nutrition ou aux médecins compétents en nutrition.

- Renouvellement non restreint.