SELUMETINIB 25 mg, gélules, boîte de 1 flacon de 60

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

de diarrhée. Suspendre ou arrêter définitivement le sélumétinib en fonction de la sévérité de l'effet indésirable (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Toxicité cutanée

Des éruptions cutanées sont survenues chez 91 % des 74 patients pédiatriques qui ont reçu le sélumétinib dans l'étude clinique pivot. Les formes les plus fréquemment rapportées sont une dermatite acnéiforme (54 %), une éruption maculopapuleuse (39 %) et un eczéma (28 %). Une éruption cutanée de grade 3 est survenue chez 8 % des patients. L'éruption a entraîné une interruption de la dose chez 11 % des patients et une réduction de la dose chez 4 % des patients de patients. D'autres toxicités cutanées, notamment le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire grave, sont rapportées dans une population de patients adultes atteints de plusieurs types de tumeurs qui ont reçu le sélumétinib seul ou en combinaison avec d'autres agents anticancéreux.

Surveiller les éruptions cutanées graves. Suspendre, réduire la dose ou arrêter définitivement le sélumétinib en fonction la sévérité de l'effet indésirable (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Elévation des CPK

Une augmentation de la créatinine phosphokinase (CPK) a été observée chez 76 % des 74 patients pédiatriques qui ont reçu le sélumétinib dans l'étude clinique pivot, y compris de grade 3 ou 4 chez 9

% des patients. L'augmentation de la CPK a entraîné une réduction de dose chez 7% des patients. Une augmentation de la CPK concomitante à une myalgie est survenue chez 8 % des patients, dont un patient qui a arrêté définitivement le sélumétinib pour cause de myalgie.

La rhabdomyolyse est rapportée dans une population adulte qui a reçu le sélumétinib en monothérapie.

Doser la CPK dans le sérum avant de commencer le sélumétinib, puis périodiquement pendant le traitement et dès que cliniquement nécessaire. En cas d'augmentation de la CPK, évaluer les patients pour rechercher une rhabdomyolyse ou d'autres causes. Suspendre, réduire la dose ou arrêter définitivement le sélumétinib en fonction de la sévérité de l'effet indésirable

Augmentation du taux de vitamine E et risque de saignement

Les gélules de Sélumétinib 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l'excipient succinate de D-alpha-tocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Sélumétinib 25 mg contiennent 36 mg de vitamine E sous forme de TPGS. La vitamine E peut inhiber l'agrégation plaquettaire et s'opposer aux facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K. Un apport quotidien en vitamine E dépassant les limites recommandées ou sûres peut augmenter le risque de  saignement. Un supplément de vitamine E n'est pas recommandé si l'apport quotidien en vitamine E (incluant la quantité de vitamine E dans Sélumétinib et le supplément) dépasse les limites recommandées ou sûres.

Un risque accru d'hémorragie chez les patients peut se produire chez les patients qui reçoivent un antagoniste de la vitamine K ou un antagoniste antiplaquettaire en même temps que Sélumétinib. Les saignements chez ces patients doivent être surveillés. La surveillance de l'INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, le cas échéant, chez les patients qui prennent un antagoniste de la vitamine K. Les évaluations des anticoagulants doivent être effectuées plus fréquemment, y compris l'INR ou le temps de Quick, et ajuster la dose des antagonistes de la vitamine K ou des antiplaquettaires, selon les cas (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E

D'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

CPK = créatine phosphokinase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase.

^ Voir rubrique Effets indésirables Description des effets indésirables particuliers

† Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 à type de CPK sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 à type de créatinine sanguine augmentée. Il n'y a eu aucun décès.

*Effets indésirables basés des groupements de termes préférés (Preferred Terms, PT) individuels : Rash : dermatite acnéiforme, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash érythémateux, rash maculeux Rash (acnéiforme) : dermatite acnéiforme

Troubles pilaires : alopécie, modification de la couleur des cheveux Événements asthéniques : fatigue, asthénie

Œdème périphérique : oedème périphérique, oedème Œdème de la face : oedème périorbitaire, oedème de la face Dyspnée : dyspnée d'effort, dyspnée, dyspnée de repos

Pression artérielle augmentée : hypertension, pression artérielle augmentée

Description d'effets indésirables particuliers

Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)

Dans l'étude SPRINT, une réduction de la FEVG (PT : fraction d'éjection diminuée) a été rapportée chez 11 (22 %) patients ; tous les cas étaient de grade 2, asymptomatiques et se sont résolus sans modification posologique. Le délai médian de première survenue de la réduction de la FEVG était de 226 jours (durée médiane : 78 jours). La majorité des événements indésirables à type de réduction de la FEVG ont été rapportés comme des réductions par rapport à la valeur initiale (réduction ≥10 %) mais la valeur était considérée comme étant toujours comprise dans l'intervalle normal. Les patients présentant initialement une FEVG en dessous de la LIN de l'établissement n'ont pas été inclus dans l'étude pivot.

Une diminution de la FEVG doit être prise en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Vision trouble

Dans l'étude SPRINT, des événements de grade 1 et 2 à type de vision trouble ont été rapportés chez 4 (8 %) patients. Deux patients ont nécessité une interruption de traitement. Tous les événements ont été pris en charge sans réduction de dose. Les examens ophtalmologiques des patients pédiatriques n'ont mis en évidence aucune atteinte rétinienne.

Si un patient signale de nouveaux troubles visuels, un examen ophtalmologique complet est recommandé. Les toxicités rétiniennes peuvent être prises en charge par une une interruption temporaire, une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Périonyxis

Dans l'étude SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 23 (46 %) patients, le délai médian de première survenue du périonyxis de grade maximum était de 306 jours et la durée médiane des événements était de 96 jours. La majorité de ces événements étaient de grade 1 ou 2 et ont été pris en charge avec un traitement spécifique ou symptomatique et une modification posologique. Des événements de grade ≥3 sont survenus chez trois (6 %) patients. Sept patients ont interrompu leur traitement par sélumétinib en raison d'événements indésirables à type de périonyxis, cette interruption de dose ayant pour 3 d'entre eux été suivie d'une réduction de dose (2 patients ont nécessité une seconde réduction de dose). Chez un patient (2 %), l'événement a conduit à l'arrêt du traitement.

Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine

Des événements indésirables à type d'élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 76 % des patients dans l'étude SPRINT. Le délai médian de première survenue de l'augmentation de la CPK de grade maximum était de 106 jours et la durée médiane des événements était de 126 jours. La majorité de ces événements étaient de grade 1 ou 2 et se sont résolus sans modification de la dose de sélumétinib. Des événements de grade ≥3 sont survenus chez trois (6 %) patients. Un événement de grade 4 a conduit à l'interruption du traitement puis à une réduction de la dose.

L'augmentation de la CPK n'a pas entraîné d'événements indésirables à type de myalgie ou de faiblesse musculaire dans l'étude SPRINT.

Toxicités gastro-intestinales

Dans l'étude SPRINT, les vomissements (82 %), les diarrhées (70 %), les nausées (66 %) et les stomatites (50 %) étaient les effets gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La  majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de dose.

Des événements de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (16 %), les nausées (2 %) et les vomissements (6 %). Chez un patient, les diarrhées ont conduit à une réduction de dose puis à l'arrêt du traitement. Aucune réduction de dose ni aucun arrêt de traitement n'a été nécessaire pour les événements indésirables à type de nausées, vomissements ou stomatite. Aucun événement de grade

≥ 4 n'a été rapporté.

Toxicités cutanées

Dans l'étude SPRINT, un rash acnéiforme a été observé chez 25 (50 %) patients (délai médian de survenue : 13 jours ; durée médiane de 60 jours pour l'événement de CTCAE maximum). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2, ont été observés chez des patients pubères (> 12 ans) et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de dose. Des événements de grade 3 ont été rapportés chez 4 % des patients.

D'autres cas de rash (non acnéiformes) ont été observés chez 35 (70 %) patients dans l'étude pivot et étaient principalement de grade 1 ou 2.

Troubles capillaires

Dans l'étude SPRINT, 32 % des patients ont présenté des troubles capillaires (rapportés comme un éclaircissement des cheveux [PT : modification de la couleur des cheveux] et une raréfaction des cheveux [PT : alopécie]). Dans le pool pédiatrique, 13 patients sur 74 (18 %) ont présenté les deux événements pendant le traitement, 22 (30 %) ont présenté au moins un événement indésirable à type d'alopécie et 20 (27 %) ont présenté au moins un événement à type de modification de la couleur des cheveux. Tous les cas étaient de grade 1 et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de dose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables et de signalement de grossesse disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexes B4 et B5 du PUT).

La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 et modéré du CYP3A4 (200 mg de fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sélumétinib respectivement de 26 % (IC 90 % [10-43]) et 53 % (IC 90 % [44-63]) chez des volontaires sains adultes.

Il faut éviter la co-administration de sélumétinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p. ex. clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) et du CYP2C19 (p. ex. ticlopidine). Si la co-administration ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter d'éventuels événements indésirables (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de sélumétinib

La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours) a diminué la Cmax et l'ASC du sélumétinib respectivement de -26 % (IC 90 % [-17- - 34]) et -51 % (IC 90 % [-47- -54]).

Il faut éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) ou d'inducteurs modérés du CYP3A4 avec sélumétinib.

Substances actives avec des concentrations plasmatiques pouvant être altérées par sélumétinib

In vitro, sélumétinib peut être un inhibiteur de OAT3 et le potentiel d'un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des substrats d'OAT3 administrés concomitamment ne peut être exclu (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Vitamine E

Les gélules de sélumétinib contiennent de la vitamine E sous forme de l'excipient TPGS. Les patients doivent donc éviter de prendre des suppléments de vitamine E et les évaluations de la coagulation doivent être réalisées plus fréquemment chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Oubli de dose

En cas d'oubli d'une dose de Sélumétinib, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s'il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue.

Vomissements

En cas de vomissements après l'administration de Sélumétinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire mais poursuivre avec la prochaine dose prévue.

Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables

Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par sélumétinib peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les réductions posologiques recommandées figurent dans le Tableau 2. Celles-ci peuvent nécessiter le fractionnement de la dose quotidienne en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d'une seule dose quotidienne.

Tableau 2 Réductions posologiques recommandées en cas d'effets indésirables

a En fonction de la SC comme indiqué dans le Tableau 1

Les modifications posologiques pour la gestion des effets indésirables associés à ce médicament sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables

Interactions médicamenteuses

Évitez la co-administration d'inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 ou de fluconazole avec Sélumétinib. Si la co-administration avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 ou de fluconazole ne peut être évitée, réduire la dose de sélumétinib comme recommandé dans le tableau  4.

Après l'arrêt de l'administration d'inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 ou de fluconazole pour 3 demi-vies d'élimination, reprendre la dose de sélumétinib qui a été prise avant l'initiation de l'inhibiteur ou du fluconazole

Tableau 4 Posologie recommandée de Sélumétinib en cas de co-administration avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 ou du fluconazole

Populations particulières

Insuffisance rénale

D'après les études cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale (IRT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

D'après les études cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour. Sélumétinib n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 5 Modifications posologiques recommandées en cas d'insuffisance hépatique modérée

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Sélumétinib chez les enfants âgés de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Sélumétinib doit être pris à jeun et le patient ne doit ingérer aucune nourriture ni aucune boisson autre que de l'eau 2 heures avant et 1 heure après la prise (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Les gélules de Sélumétinib doivent être prises par voie orale et avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes.

L'âge médian des patients était de 10,2 ans (min-max : 3,5 - 17,4 ans), 60 % étaient des hommes et 84 % étaient caucasiens.

Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6                        Caractéristiques de la maladie à l'inclusion

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (réduction ≥ 20 % du volume du NFP, confirmée lors d'une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois), d'après une analyse centralisée au National Cancer Institute (NCI). La durée de la réponse (DR) a également été évaluée.

Le TRO (critère d'évaluation principal) était de 66 % (IC 95 %, 51,2 - 78,8). Le délai de survenue de la réponse pour la majorité des patients (24/33 [72,7 %]) était de 8 cycles (min-max : 4 - 20 cycles).

La médiane de la DR à compter de la survenue de la réponse n'a pas été atteinte ; à la date de l'analyse, la durée de suivi médiane était de 24 cycles. Sur les 33 patients ayant présenté une réponse partielle confirmée, 29 (87,9 %) ont maintenu leur réponse après 12 cycles; 4 patients ont été censurés pour une raison autre que la progression. La probabilité de maintien de la réponse après 12 et 16 cycles, estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, était respectivement de 100 % (IC 95 % non estimé) et 96,2 % (IC 95 % 75,7 - 99,4). La médiane du délai écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie sous traitement n'a pas été atteinte.

IC - intervalle de confiance, NE - non estimé, NA - non atteinte

^a Les réponses nécessitaient une confirmation au moins 3 mois après la satisfaction des critères pour la première réponse partielle.

^b Réponse complète : disparition de la lésion cible ; réponse partielle : diminution du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l'inclusion ; maladie stable : variation de volume par rapport à l'inclusion insuffisante pour répondre aux critères de réponse

partielle ou de progression de la maladie ; progression de la maladie : augmentation du volume du NFP cible ≥ 20 % par rapport à l'inclusion ou à l'échéance de meilleure réponse documentée.

^c Deux patients n'étaient pas évaluables.

^d Durée de la réponse à compter de la survenue de la réponse d'après l'analyse de Kaplan-Meier chez les patients présentant une réponse partielle confirmée.

À la date de l'analyse, 28 (56 %) patients maintenaient leur réponse partielle confirmée, 2 (4 %) présentaient une réponse partielle non confirmée, 15 (30 %) présentaient une maladie stable et 3 (6

%) présentaient une progression de la maladie.

La médiane du meilleur pourcentage de variation du volume du NFP par rapport à l'inclusion était de - 27,85 % (min-max : 2,2 % à -54,5 %)..

métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d'élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT.

Après administration par voie orale de 14C-sélumétinib à des sujets sains masculins, le sélumétinib inchangé(~40 % de la radioactivité) et d'autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2 ; 22 %), le sélumétinib-glucuronide (M4 ; 7 %), le N-desméthyl-sélumétinib (M8 ; 3 %), et l'acide N-desméthyl carboxylique (M11 ; 4 %) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente moins de 10 % des taux de sélumétinib dans le plasma humain mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant que la molécule mère, contribuant à environ 21 % à 35 % de l'activité pharmacologique globale.

Élimination

Chez les volontaires sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59 % de la dose a été retrouvée dans les selles (19 % sous forme inchangée) et 33 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines (< 1 % sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d'échantillons.

Interactions

In vitro, le sélumétinib n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, du CYP3A4 et du CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n'est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 et du CYP2B6.

Interactions avec les protéines de transports

D'après les études in vitro, le sélumétinib n'est pas un substrat des transporteurs BCRP et P-gp mais il est peu susceptible de faire l'objet d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. Les études in vitro suggèrent que le sélumétinib n'inhibe pas la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), la P-glycoprotéine (P-gp), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT2, l'OAT1, la MATE1 et la MATE2K à la dose pédiatrique recommandée. Un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des substrats de l'OAT3 co-administrés ne peut être exclu.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d'IRT (n = 12). Le groupe IRT a présenté une Cmax et une ASC respectivement 16 % et 28 % plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35 % plus élevée chez les sujets atteints d'IRT. Par conséquent, les ratios pour la Cmax et l'ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d'environ 20 %, du ratio métabolite N-desméthyl/molécule mère pour l'ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l'exposition chez les sujets atteints d'IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune évaluation n'a été réalisée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'influence significative sur l'exposition au sélumétinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à respectivement 86 % et 69 % des valeurs d'ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L'exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) ; les valeurs d'ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159 % et 141 % (Child-Pugh B) et à 157 % et 317 % (Child-Pugh C) de celles des sujets présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Origine ethnique

L'exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les volontaires sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les volontaires adultes occidentaux. Cependant, il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients adultes (> 18 ans)

Les paramètres PK chez les volontaires sains adultes et les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées sont similaires à ceux des patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans) atteints de NF1.

Chez les patients adultes atteints de tumeurs solides et ayant reçu du sélumétinib à raison de 75 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques (%CV) de la Cmax et de l'ASC étaient respectivement de 1 307 (76 %) ng/ml et 4 736 (37 %) ng·h/ml. Le pic de concentrations plasmatiques de sélumétinib a été atteint 1,5 heure après la dose avec une demi-vie d'élimination moyenne de 7,8 heures. La Cmax et l'ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 25 mg à 150 mg, et l'administration de 75 mg de sélumétinib deux fois par jour a produit une accumulation minime d'un facteur d'environ 1,2.

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Sélumétinib pourrait avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, d'asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement par sélumétinib et les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

à >3,5 fois l'exposition clinique à la MRHD basée sur l'ASC de la fraction libre, et indiquent que le sélumétinib pourrait causer des anomalies chez le foetus.

Développement pré et postnatal

L'administration de sélumétinib à des souris gravides à partir du jour de gestation 6 jusqu'au jour de lactation 20 a entraîné une diminution du poids des petits, et moins de petits ont rempli le critère de contraction pupillaire le jour 21 post-partum. L'incidence des malformations (ouverture prématurée des yeux et fentes palatines) était augmentée à tous les niveaux de dose. Les malformations se sont produites à une concentration maternelle (Cmax) 0,4 fois inférieure à la concentration clinique moyenne de la fraction libre à la MRHD.

Le sélumétinib et son métabolite actif ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.

Flacon en plastique PEHD avec fermeture de sécurité enfant et absorbeur d'humidité à base de gel de silice, contenant 60 gélules.