REMSIMA 120 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 2 seringues préremplies ( protection de l'aiguille) de 1 mL

Polyarthrite rhumatoïde

Remsima, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l'amélioration des capacités fonctionnelles chez :

• les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée.
• les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARDs.

Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par radiographie, a été démontré (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Maladie de Crohn

Remsima est indiqué dans :

• le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
  
• le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).

Rectocolite hémorragique

Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.

Spondylarthrite ankylosante

Remsima est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.

Rhumatisme psoriasique

Remsima est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.
Remsima doit être administré :

• en association avec le méthotrexate
• ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué.

Il a été démontré que l'infliximab améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Psoriasis

Remsima est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Patients atteints de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que sepsis, abcès et infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Traçabilité 

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réaction systémique à l'injection/réaction localisée au niveau du site d'injection/hypersensibilité

L'infliximab a été associé à des réactions systémiques à l'injection, des chocs anaphylactiques et des réactions d'hypersensibilité retardée (voir rubrique Effets indésirables).

Des réactions aiguës dont des réactions anaphylactiques peuvent survenir au moment (dès les premières secondes) de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant l'administration de l'infliximab. Lorsque ces réactions aiguës surviennent, un traitement médical doit être immédiatement recherché. C'est pourquoi, les premières administrations intraveineuses doivent avoir lieu là où un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes et assistance respiratoire, est immédiatement disponible. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d'effets indésirables légers et transitoires.

Les réactions localisées au niveau du site d'injection, principalement légères à modérées, comprennent les réactions suivantes limitées au site d'injection : érythème, douleur, prurit, gonflement, induration, ecchymose, hématome, œdème, froideur, paresthésie, hémorragie, irritation, éruption cutanée, ulcère, urticaire, vésicules au site d'administration ou formation de croûte ont été signalés comme étant associés au traitement sous-cutané par infliximab. La plupart de ces réactions peuvent survenir immédiatement ou dans les 24 heures qui suivent l'injection sous-cutanée. La plupart de ces réactions ont disparu spontanément, sans traitement.

Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la fréquence des réactions liées à la perfusion en cas d'administration par perfusion intraveineuse. Une faible proportion de ces réactions liées à la perfusion était de graves réactions allergiques. Une relation entre le développement d'anticorps anti-infliximab et la diminution de la durée de réponse a été également observée avec l'infliximab administré par voie intraveineuse. L'administration concomitante d'immunosuppresseurs a été associée à une plus faible incidence des anticorps antiinfliximab et, en cas d'administration intraveineuse de l'infliximab, à une réduction de la fréquence des réactions liées à la perfusion. L'effet d'une thérapie concomitante avec les immunosuppresseurs était plus marqué chez les patients traités à la demande que chez les patients sous traitement d'entretien. Les patients qui arrêtent les immunosuppresseurs avant ou pendant le traitement par l'infliximab ont un risque plus élevé de développer ces anticorps. Les anticorps anti-infliximab ne peuvent pas toujours être détectés par une prise de sang. Si des réactions graves surviennent, un traitement symptomatique doit être donné et l'infliximab ne doit pas être ré-administré (voir rubrique Effets indésirables).

Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée ont été rapportées. Les données disponibles suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un allongement de l'intervalle sans infliximab. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir rubrique Effets indésirables). Si après une longue période sans traitement par infliximab, des patients sont retraités, ils doivent être étroitement surveillés vis-à-vis des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée.

Infections

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections y compris la tuberculose avant, pendant et après le traitement par infliximab. L'élimination de l'infliximab pouvant prendre jusqu'à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. L'infliximab ne doit pas être ré-administré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.

Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation d'infliximab est envisagée chez les patients ayant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes, y compris en cas de traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et éviter l'exposition à tout facteur de risque potentiel d'infection.

Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF_α) médie l'inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNF_α est essentiel pour lutter contre les infections intracellulaires. L'expérience clinique a montré que les défenses de l'hôte contre l'infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.

Il doit être souligné que la suppression du TNF_α peut masquer les symptômes d'une infection, tels que la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d'infections graves et de tableaux cliniques typiques d'infections rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les délais dans le diagnostic et le traitement.

Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.

Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l'aspergillose.

Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d'un traitement par infliximab doivent être étroitement surveillés et bénéficier d'un diagnostic complet. L'administration d'infliximab doit être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant de l'infliximab. Il doit être noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme une maladie locale soit comme une maladie disséminée.

Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés (par exemple intradermo-réaction à la tuberculine, radiographie pulmonaire et/ou test de détection de l'interféron-gamma), devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d'éventuelles recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de rappel patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu'une intradermo-réaction peut s'avérer faussement négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré (voir rubrique Contre-indications).

En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être soigneusement évalué.

Si une tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d'instaurer un traitement par infliximab, en accord avec les recommandations nationales.

Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant d'instaurer un traitement par infliximab.

La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.

Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après un traitement pour une tuberculose latente.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.

Infections fongiques invasives

Chez les patients traités par infliximab, une infection fongique invasive telle qu'aspergillose, candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose doit être suspectée s'ils développent une maladie systémique grave, et un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques invasives devra être consulté précocement lors de l'auscultation de ces patients.

Les infections fongiques invasives peuvent se présenter sous une forme disséminée plutôt qu'une forme locale, et le test antigène-anticorps peut être négatif chez certains patients présentant une infection active. Un traitement antifongique empirique approprié devra être considéré dès lors que les tests diagnostiques sont en cours de réalisation, en tenant compte à la fois du risque d'une infection fongique sévère et du traitement antifongique.

Pour les patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les infections fongiques invasives telles qu'histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, le rapport bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être soigneusement considéré avant son initiation.

Maladie de Crohn fistulisée
Le traitement par infliximab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un abcès, n'ait été éliminé (voir rubrique Contre-indications).

Réactivation d'une hépatite B (VHB)

Une réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris l'infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals.

La recherche d'une infection par VHB doit être effectuée avant d'initier un traitement par infliximab. Pour les patients dont le test d'infection VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB n'est disponible. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Remsima doit être interrompu et un traitement antiviral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.

Atteintes hépatobiliaires

Des cas de jaunisse et d'hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de l'infliximab. Des cas isolés d'insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou au décès sont survenus. La preuve d'une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d'un dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT ≥ 5 fois la limite normale supérieure se développe(nt), l'infliximab doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des signes anormaux doit être menée.

Administration concomitante d'un agent inhibiteur du TNF-alpha et d'anakinra

Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d'essais cliniques au cours desquels l'anakinra et un autre agent anti-TNF_α, l'étanercept ont été administrés de façon concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'étanercept administré seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de l'étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre l'anakinra avec un autre agent anti-TNF_α. Par conséquent, l'association de l'infliximab et de l'anakinra n'est pas recommandée.

Administration concomitante d'un agent inhibiteur du TNF_α et d'abatacept

Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'anti-TNF_α et d'abatacept a été associée à une augmentation du risque d'infections, y compris des infections graves, sans augmentation du bénéfice clinique, par rapport aux anti-TNF seuls. L'association de l'infliximab et de l'abatacept n'est pas recommandée.

Administration concomitante avec d'autres biothérapies

Les informations sont insuffisantes concernant l'utilisation concomitante d'infliximab avec d'autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l'infliximab. L'administration concomitante d'infliximab avec ces biothérapies n'est pas recommandée en raison de l'augmentation possible du risque d'infections, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles.

Changement de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques

Des précautions doivent être prises lors du changement d'un agent biologique par un autre, et les patients doivent rester sous surveillance, puisque le risque d'effets indésirables, dont les infections, peut être augmenté.

Vaccinations

Il est recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant d'instaurer un traitement par Remsima. Les patients sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne les vaccins vivants (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Fertilité, grossesse et allaitement).

Dans un sous-groupe de l'étude ASPIRE de 90 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement (méthotrexate plus: placebo [n=17], 3 mg/kg [n=27] ou 6 mg/kg d'infliximab [n=46]) a présenté une double augmentation du titre d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique polyvalent, indiquant que l'infliximab n'interférait pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T. Cependant, des études publiées dans la littérature dans diverses indications (par exemple polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, maladie de Crohn) suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par anti-TNF, y compris l'infliximab, peuvent induire une réponse immunitaire plus faible que chez les patients ne recevant pas de traitement par anti-TNF.

Vaccins vivants et autres agents infectieux thérapeutiques

Chez les patients recevant un traitement par anti-TNF, des données limitées sont disponibles sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l'infection par des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L'administration concomitante de vaccins vivants avec l'infliximab n'est pas recommandée.

Exposition du nourrisson in utero

Chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab, une issue fatale due à une infection disséminée par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été rapportée suite à l'administration du vaccin BCG après la naissance. Un délai de douze mois après la naissance est recommandé avant l'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab. Si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Exposition du nourrisson via le lait maternel

L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Agents infectieux thérapeutiques

D'autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (par exemple, l'instillation vésicale de BCG pour le traitement d'un cancer) pourraient entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer d'agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec l'infliximab.

Processus auto-immuns

La relative déficience du TNF_α causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d'un processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome lupique « type lupus » se développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des anticorps anti-ADN double-brin, un nouveau traitement par infliximab ne doit pas être administré (voir rubrique Effets indésirables).

Atteintes neurologiques

L'utilisation d'agents inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab, a été associée à des cas de nouvelle poussée ou d'aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d'atteintes démyélinisantes centrales, y compris la sclérose en plaques, et d'atteintes démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par anti-TNF doit être soigneusement évalué avant d'instaurer un traitement par infliximab. L'arrêt de l'infliximab doit être envisagé si ces troubles se manifestent.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de l'infliximab couvrant toutes les indications approuvées, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par l'infliximab était plus élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rare. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation de l'infliximab chez des patients atteints d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs malignes ont été rapportées chez les patients traités par l'infliximab que chez les patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d'un tabagisme important.

En l'état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu'on choisit de poursuivre le traitement chez des patients qui développent une tumeur.

Des précautions doivent aussi être prises chez les patients atteints de psoriasis et ayant des antécédents médicaux de thérapie immunosuppressive soutenue ou de traitement prolongé par puvathérapie.

Bien que l'administration sous-cutanée ne soit pas indiquée chez les enfants de moins de 18 ans, il est à noter que des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤ 18 ans), tel que l'infliximab. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Depuis la commercialisation, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF y compris l'infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d'un anti-TNF. La grande majorité des cas rapportés avec l'infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l'association de l'AZA ou 6-MP avec l'infliximab doit être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique Effets indésirables).

Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les patients traités par des agents anti-TNF, dont l'infliximab (voir rubrique Effets indésirables). Des examens périodiques de la peau sont recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané.

Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données des registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l'incidence des cancers du col de l'utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de 60 ans. Un dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par infliximab, y compris celles âgées de plus de 60 ans.

Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique ayant un risque élevé de développer une dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une rectocolite hémorragique de longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie avant la mise sous traitement et au cours de l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles n'indiquent pas que le traitement par l'infliximab a une influence sur le risque de développement des dysplasies ou d'un cancer du côlon.

Du fait qu'il n'a pas été établi qu'un traitement par l'infliximab augmentait le risque de développer un cancer chez les patients avec une dysplasie récemment diagnostiquée traités par l'infliximab, les risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être attentivement considérés par le médecin.

Insuffisance cardiaque

L'infliximab doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par infliximab ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Réactions hématologiques

Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies, et des thrombocytopénies ont été rapportées chez les patients recevant des agents anti-TNF, tel que l'infliximab. Tous les patients devront être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (telle que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie, pâleur). L'arrêt du traitement par infliximab doit être considéré chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives confirmées.

Autres

L'expérience sur la sécurité d'emploi chez les patients sous infliximab ayant subi une intervention chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La longue demi-vie de l'infliximab doit être prise en compte lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendant son traitement par infliximab, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des infections, et des mesures appropriées doivent être prises.

Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Aucun élément ne suggère que l'infliximab aggrave ou provoque des sténoses fibreuses.

Populations particulières

Sujets âgés

L'incidence des infections graves chez les patients de 65 ans ou plus traités par l'infliximab était plus importante que celle chez les patients de moins de 65 ans. Certaines d'entre elles ont eu une issue fatale. Des précautions particulières au regard du risque infectieux devront être prises chez les personnes âgées (voir rubrique Effets indésirables)

Teneur en sodium et sorbitol

Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium » et 45 mg de sorbitol pour 1 ml (dans chaque dose de 120 mg).

AVANT le traitement :
- Rechercher une tuberculose active ou inactive chez tous les patients.
- Rechercher une infection.
- Rechercher une infection par VHB.
- Vérifier que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.
- Pour les patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les infections fongiques invasives telles qu'histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être soigneusement considéré avant l'initiation du traitement.
INFORMER les patients de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (telle que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie, pâleur).
SURVEILLANCE pendant le traitement :
- Assurer un suivi approprié  afin d'identifier une éventuelle réaction systémique à l'injection ou une réaction localisée au niveau du site d'injection, après administration de la première injection sous-cutanée.
- Réaction d'hypersensibilité retardée : surtout après une longue période sans traitement.
- Infection : pendant et 6 mois après la fin du traitement. INFORMER les patients de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.     
- Peau : examens réguliers.
- Dépistage régulier du cancer du col de l'utérus chez la femme, y compris celle âgée de plus de 60 ans.

NOURRISSONS DE MERES TRAITEES :
- EVITER D'ADMINISTRER des vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance. Si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson.
- EVITER D'ADMINISTRER des vaccins vivants à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Signes d'une réaction allergique tels que gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à avaler ou respirer, rash cutané, urticaire, gonflement des mains, des pieds ou des chevilles. Une réaction allergique peut se produire dans les 2 heures suivant l'injection, jusqu'à 12 jours après (douleurs dans les muscles, fièvre, douleurs dans les articulations ou à la mâchoire, mal de gorge, maux de tête).
- Signes d'une réaction locale au niveau du site d'injection tels qu'une rougeur, une douleur, des démangeaisons, un gonflement, un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une sensation de froid, une sensation de picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère, de l'urticaire, des cloques ou une croûte.
- Signes d'un problème cardiaque tels que gêne ou douleur thoracique, douleur au bras, douleurs à l'estomac, essoufflement, anxiété, étourdissements, vertiges, évanouissements, transpiration, nausées (maux de coeur), vomissements, palpitations ou battements forts dans la poitrine, battements de coeur rapides ou lents et gonflement des pieds.
- Signes d'infection tels que fièvre, sensation de fatigue, toux qui peut être persistante, essoufflement, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, sueurs nocturnes, diarrhée, plaies, présence de pus dans l'intestin ou autour de l'anus (abcès), problèmes dentaires ou sensation de brûlure à la miction.
- Signes possibles de cancer, y compris mais pas seulement, gonflement des ganglions lymphatiques, perte de poids, fièvre, nodules cutanés inhabituels, modification des grains de beauté ou de la couleur de la peau, ou saignement vaginal inhabituel.
- Signes d'un problème pulmonaire tels que toux, difficulté respiratoire ou oppression thoracique.
- Signes d'un problème du système nerveux (y compris des problèmes oculaires) tels que des signes d'accident vasculaire cérébral (engourdissement ou faiblesse soudaine du visage, des bras ou des jambes, en particulier d'un seul côté du corps; confusion soudaine, trouble du langage ou de la compréhension; difficultés à voir avec un oeil ou avec les deux yeux, difficultés à marcher, vertiges, perte d'équilibre ou de coordination ou mal de tête sévère), crises, engourdissement/fourmillements dans n'importe quelle partie du corps ou faiblesse dans les bras ou les jambes, changements de la vision tels que vue double ou autres problèmes oculaires.
- Signes d'un problème hépatique (y compris l'hépatite B lorsque vous avez déjà eu l'hépatite B dans le passé) tels qu'un jaunissement de la peau ou des yeux, urines de couleur brun foncé, douleur ou gonflement en haut et à droite de la région de l'estomac, douleurs articulaires, éruptions cutanées, ou fièvre.
- Signes d'un problème du système immunitaire tels que douleur articulaire ou rash sur les joues ou les bras et qui est sensible au soleil (lupus) ou toux, essoufflement, fièvre ou éruption cutanée (sarcoïdose).
- Signes d'un nombre faible de cellules sanguines tels que fièvre persistante, plus grande tendance au saignement ou aux contusions, petits boutons rouges ou violets causés par des saignements sous la peau, pâleur.
- Signes d'un problème cutané grave, tel que taches rougeâtres ou plaques circulaires au niveau du tronc souvent cloqués en leurs centres, larges zones de peau se desquamant et pelant (exfoliant), ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, ou petites vésicules remplies de pus pouvant se disséminer sur le corps.
EVITER l'exposition à tout facteur de risque potentiel d'infection.
INFORMER LE MEDECIN en cas d'intervention chirurgicale ou dentaire programmée.
Les FEMMES en âge de procréer DOIVENT utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière administration.

EN CAS D'ALLAITEMENT ou EN CAS DE TRAITEMENT PAR INFLIXIMAB PENDANT LA GROSSESSE, INFORMER le pédiatre et les autres professionnels de la santé du traitement par infliximab avant que le bébé ne reçoive un vaccin.

Les femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.

Grossesse

Le nombre modéré de grossesses sous infliximab recueillies prospectivement ayant abouti à un nouveau-né vivant et dont l'issue est connue, comprenant environ 1100 grossesses exposées au cours du premier trimestre, n'a pas révélé d'augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.

Basé sur une étude observationnelle d'Europe du Nord, un risque accru (OR, IC à 95% ; valeur de p) de césariennes (1,50, 1,14-1,96 ; p = 0,0032), de naissances prématurées (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), d'enfants nés de petites tailles pour l'âge gestationnel (2,79, 1,54-5,04 ; p = 0,0007), et de faible poids à la naissance (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) a été observé chez les femmes exposées à l'infliximab pendant la grossesse (270 grossesses, avec ou sans immunomodulateurs/corticoïdes) par rapport aux femmes exposées uniquement aux immunomodulateurs et /ou aux corticoïdes (6 460 grossesses). La contribution potentielle de l'exposition à l'infliximab et/ou de la sévérité de la maladie sous-jacente dans ces résultats demeure incertaine.

En raison de son inhibition du TNF_α, l'infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été rapportée lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNF_α de la souris (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'expérience clinique disponible est limitée. L'infliximab ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.

L'infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu'à 12 mois après la naissance. Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infections, y compris des infections disséminées graves qui peuvent devenir fatales. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson. Des cas d'agranulocytose ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Allaitement

Des données limitées publiées dans la littérature indiquent que l'infliximab a été détecté à de faibles niveaux dans le lait maternel à des concentrations allant jusqu'à 5 % du niveau sérique maternel. L'infliximab a également été détecté dans le sérum du nourrisson après exposition à l'infliximab via le lait maternel. Alors que l'exposition systémique chez un nourrisson allaité devrait être faible car l'infliximab est largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l'administration de vaccins vivants à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables. Alors, l'infliximab peut être envisagé pendant l'allaitement..

Fertilité

Les données précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l'infliximab sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou la maladie de Crohn, il existe des données qui indiquent que l'utilisation concomitante du méthotrexate ou d'autres immunosuppresseurs réduit la formation d'anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations plasmatiques de l'infliximab. Cependant, les résultats sont incertains en raison des limites des méthodes utilisées pour les analyses sériques de l'infliximab et des anticorps anti-infliximab.

Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab d'une façon cliniquement significative.

L'association de l'infliximab avec d'autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l'infliximab, dont l'anakinra et l'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec infliximab. Il est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance. Si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques avec l'infliximab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Remsima doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles Remsima est indiqué. Les patients traités par Remsima devront recevoir la notice ainsi que la carte de rappel patient. Les instructions d'utilisation figurent dans la notice.

Pour les injections suivantes et après une formation adéquate à la technique de l'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-injecter Remsima si leur médecin juge cela approprié et, au besoin, avec un suivi médical. L'éligibilité du patient à l'administration sous-cutanée à domicile doit être évaluée, et il convient de demander au patient d'informer son professionnel de santé s'il présente les symptômes d'une réaction allergique avant administration de la dose suivante. Le patient doit consulter immédiatement un médecin s'il présente les symptômes d'une réaction allergique grave (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pendant le traitement par Remsima, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs devront être optimisés.

Il est important de consulter la notice du produit afin de s'assurer que la bonne formulation (intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, selon la prescription. La formulation souscutanée de Remsima n'est pas prévue pour une administration intraveineuse et ne doit être administrée qu'en injection sous-cutanée.

Posologie

Chez les adultes (≥ 18 ans)

Polyarthrite rhumatoïde
Le traitement avec la formulation sous-cutanée de Remsima doit être initié avec des doses de charge d'infliximab par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Lorsqu'une charge sous-cutanée est utilisée, Remsima 120 mg doit être administré par voie sous-cutanée, suivies d'autres injections sous-cutanée lors de la 1^ère, 2^ème, 3^ème et 4^ème semaine après la première injection, puis ensuite toutes les 2 semaines. Si des doses de charge intraveineuse d'infliximab sont pour initier le traitement, 2 perfusions intraveineuses d'infliximab 3 mg/kg doivent être administrées à 2 semaines d'intervalle. Le premier traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement d'entretien 4 semaines après la deuxième administration intraveineuse. La dose d'entretien recommandée pour la formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.

Remsima doit être administré en association avec le méthotrexate.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Maladie de Crohn active, modérée à sévère
La premier traitement par Remsima, administrée par voie sous-cutanée, doit être instaurée en traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration d'infliximab par voie e intraveineuse. Avant d'instaurer un traitement avec la formulation sous-cutanée de Remsima, 2 perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg doivent être administrées à 2 semaines d'intervalle, et une perfusion intraveineuse supplémentaire d'infliximab 5 mg/kg peut être administrée 4 semaines après la seconde perfusion. La dose d'entretien recommandée pour la formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas après les doses de charge d'infliximab par voie intraveineuse, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles indiquent que le traitement sous infliximab ne doit pas être poursuivi chez les patients non répondeurs dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale.

Des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu au traitement d'induction par infliximab, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.

Maladie de Crohn active fistulisée
La premier traitement par Remsima, administrée par voie sous-cutanée, doit être instaureé en traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration d'infliximab par voie intraveineuse. Avant d'instaurer un traitement avec la formulation sous-cutanée de Remsima, 2 perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg doivent être administrées à 2 semaines d'intervalle, et une perfusion intraveineuse supplémentaire d'infliximab 5 mg/kg peut être administrée 4 semaines après la seconde perfusion. La dose d'entretien recommandée pour la formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si le patient ne répond pas après les doses de charge d'infliximab par voie intraveineuse, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles indiquent que le traitement sous infliximab ne doit pas être poursuivi chez les patients non répondeurs dans les 14 semaines suivant la perfusion initiale.

Des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu d'induction par infliximab, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.

Dans la maladie de Crohn, l'expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes.

Rectocolite hémorragique
La premier traitement par Remsima, administrée par voie sous-cutanée, doit être instaurée en traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration d'infliximab par voie intraveineuse. Avant d'instaurer un traitement avec la formulation sous-cutanée de Remsima, 2 perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg doivent être administrées à 2 semaines d'intervalle, et une perfusion intraveineuse supplémentaire d'infliximab 5 mg/kg peut être administrée 4 semaines après la seconde perfusion. La dose d'entretien recommandée pour la formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 14 semaines de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cet intervalle de temps.

Spondylarthrite ankylosante
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La posologie d'entretien recommandée pour la formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 perfusions intraveineuses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Rhumatisme psoriasique
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La posologie d'entretien recommandée pour la formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.

Psoriasis
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La posologie d'entretien recommandée pour la formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas après la semaine 14 (i.e. 2 perfusions intraveineuses et 5 injections sous-cutanées), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, l'infliximab peut être ré-administré dans les 16 semaines suivant la dernière administration. Lors des études cliniques portant sur l'infliximab intraveineux, les réactions d'hypersensibilité retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans infliximab de moins de 1 an (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). La sécurité et l'efficacité de la réadministration après un intervalle sans infliximab de plus de 16 semaines n'ont pas été établies. Cela s'applique à la fois chez les patients atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Ré-administration pour la rectocolite hémorragique
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, la tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, la tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, la tolérance et l'efficacité de la ré-administration, en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Ré-administration pour le psoriasis
L'expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose d'intraveineux infliximab après un intervalle de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à la perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d'induction (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'expérience limitée de la réintroduction du traitement d'infliximab intraveineux suite à la reprise de la maladie suggère une plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves, en comparaison à celles qui peuvent être observées lors d'un traitement d'entretien administré régulièrement toutes les 8 semaines d'infliximab intraveineux (voir rubrique Effets indésirables).

Ré-administration pour toutes les indications
En cas d'interruption du traitement d'entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l'utilisation du schéma d'induction d'infliximab intraveineux n'est pas recommandée (voir rubrique Effets indésirables). Dans cette situation, l'infliximab doit être ré-initié sous forme d'une seule administration d'infliximab intraveineux, suivie de la dose d'entretien d'infliximab sous-cutanée selon les recommandations décrites ci-dessus, 4 semaines après la dernière administration d'infliximab intraveineux.

Passage vers la formulation sous-cutanée de Remsima et passage de la formulation sous-cutanée de Remsima pour toutes les indications
En cas de passage de la formulation intraveineuse du traitement d'entretien par infliximab à la formulation sous-cutanée de Remsima, la formulation sous-cutanée peut être administrée à la date théorique de la prochaine perfusion d'infliximab intraveineuses d'infliximab.  

Nous disposons de données insuffisantes concernant le passage des patients ayant reçu des perfusions intraveineuses d'infliximab supérieures à 3 mg/kg pour la polyarthrite rhumatoïde ou 5 mg/kg pour la maladie de Crohn toutes les 8 semaines à la formulation sous-cutanée de Remsima.

Aucune information n'est disponible concernant le passage de la formulation sous-cutanée à la formulation intraveineuse de Remsima.

Dose manquée
Si un patient manque une injection de Remsima en formulation sous-cutanée, il faut lui indiquer de prendre immédiatement la dose manquée si cela se produit dans les 7 jours suivant la date prévue de la dose manquée puis de reprendre son schéma d'administration initial. Si l'administration de la dose est retardée de 8 jours ou plus, il faut dire au patients de sauter la dose manquée, d'attendre jusqu'à la dose prévue suivante puis de reprendre son schéma d'administration initial.

Populations particulières

Sujets âgés

L'infliximab n'a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée à l'âge n'a été observée dans les études cliniques portant sur les formulations d'infliximab intraveineux pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution et il devrait en être de même pour la formulation sous-cutanée. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour plus d'informations sur la tolérance de l'infliximab chez les sujets âgés (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

L'Infliximab n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du traitement sous-cutané par Remsima chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, l'administration sous-cutanée de Remsima n'est recommandée que chez l'adulte.

Mode d'administration

Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli est administré uniquement par injection sous-cutanée. Des instructions d'utilisation complètes figurent dans la notice. Pour les deux premières perfusions intraveineuses, les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion surtout s'il y a déjà eu des antécédents (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le médecin doit assurer un suivi approprié des patients afin d'identifier une éventuelle réaction systémique à l'injection ou une réaction localisée au niveau du site d'injection, après administration de la première injection sous-cutanée.

Durée de conservation :

4 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Le médicament peut être conservé à des températures pouvant aller jusqu'à 25 °C pendant une période de 28 jours maximum. Le médicament doit être éliminé s'il n'est pas utilisé durant cette période de 28 jours.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 20 mg/kg ont été administrées sans effets toxiques, et des doses répétées de Remsima en formulation sous-cutanée allant jusqu'à 240 mg ont été administrées sans effets toxiques. Il n'existe pas de traitement particulier en cas de surdosage de Remsima. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'un traitement symptomatique, et des mesures de soutien doivent être mises en place, au besoin.

Absorption et distribution

Des injections sous-cutanées uniques de120, 180 et 240 mg d'infliximab ont produit des augmentations linéaires à peu près proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale (C_max) et de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le volume de distribution apparent pendant la phase terminale (moyenne de 7,3 à 8,8 litres) était indépendant de la dose administrée.

Suite à l'administration à des sujets en bonne santé de doses uniques de 120, 180 et 240 mg d'infliximab par voie sous-cutanée, les valeurs C_max moyennes étaient, respectivement, de 10,0, 15,1 et 23,1 µg/ml, et, à toutes les doses, l'infliximab a pu être détecté dans le sérum durant au moins 12 semaines par la suite.

La biodisponibilité de l'infliximab sous-cutané, estimée dans un modèle de population PK, était de 62 % (IC à 95 % : 60 % - 64 %).

Après administration de l'infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la semaine 6, après 2 doses d'infliximab intraveineux les semaines 0 et 2) à des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active concomitamment traités par MTX, la valeur médiane de concentration résiduelle (CV %) à la semaine 22 (état d'équilibre) était de12,8 µg/ml (80,1 %).

Après administration de l'infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la semaine 6, après 2 doses d'infliximab intraveineux les semaines 0 et 2) à des patients souffrant de maladie de Crohn active et rectocolite hémorragique active, la valeur médiane de concentration résiduelle (CV %) à la semaine 22 (état d'équilibre) était de 20,1 µg/ml (48,9 %).

D'après les résultats PK provenant des études cliniques menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active, de maladie de Crohn active et de rectocolite hémorragique active, et la modélisation de population PK, les valeurs de concentration résiduelle à l'état d'équilibre devraient être plus élevées après l'administration de la formulation sous-cutanée d'infliximab 120 mg administrée toutes les 2 semaines par rapport à la formulation intraveineuse d'infliximab 5 mg/kg administrée toutes les 8 semaines.

Pour le schéma posologique avec charge sous-cutanée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la valeur médiane prédite de l'ASC était de 17 400 µg·h/ml de la semaine 0 à 6, ce qui était environ 1,8 fois inférieur à la valeur médiane prédite de l'ASC pour le schéma posologique avec des doses de charge intraveineuses d'infliximab (32 100 µg·h/ml). Les valeurs médianes prédites de l'ASC de la semaine 6 à 14 étaient quant à elles comparables entre les deux schémas posologiques avec charge sous-cutanée et charge intraveineuse (19 600 et 18 100 µg·h/mL, respectivement).

Élimination

Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été identifiées. L'infliximab inchangé n'a pas été détecté dans les urines. Aucune différence majeure liée à l'âge ou au poids en termes de clairance ou de volume de distribution n'a été observée chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde.

Dans des études menées chez des sujets en bonne santé, la clairance apparente moyenne (± ET) de Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée était de 19,3 ± 6,9 ml/h.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente moyenne (± ET) de Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre était de 18,8 ± 8,3 ml/h. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active et de rectocolite hémorragique active, la clairance apparente moyenne (± ET) de Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre était de 16,1 ± 6,9 ml/h.

La demi-vie terminale moyenne était comprise entre 11,3 jours et 13,7 jours pour l'administration sous-cutanée de 120, 180 et 240 mg d'infliximab à des sujets en bonne santé.

Populations particulières

Patients âgés

Les données pharmacocinétiques de l'infliximab injecté par voie sous-cutanée chez les patients âgés n'ont pas été étudiées.

Population pédiatrique

L'administration sous-cutanée de Remsima n'est pas recommandée pour un usage pédiatrique, et aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Remsima par voie sous-cutanée au sein de la population pédiatrique.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude sur l'infliximab n'a été menée auprès de patients souffrant d'une maladie hépatique ou rénale.

Remsima peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent se produire suite à l'administration de l'infliximab (voir rubrique Effets indésirables).

L'infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNF_α des espèces autres que l'homme et le chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité précliniques standards de l'infliximab sont limitées. Lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris à l'aide d'un anticorps analogue inhibant sélectivement l'activité fonctionnelle du TNF_α de souris, il n'y avait pas de signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Dans une étude sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l'administration du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou sur les femelles. Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris, utilisant le même anticorps analogue anti-TNF_α de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur la capsule du cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique spécifique n'a été réalisé chez des patients afin d'évaluer la pertinence clinique de ces observations.

Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l'infliximab n'ont pas été effectuées. Les études chez la souris déficiente en TNF_α n'ont démontré aucune augmentation des tumeurs en présence d'inducteurs et/ou de promoteurs de tumeurs connus.

L'administration sous-cutanée de Remsima à des lapins blancs néo-zélandais a été bien tolérée à la concentration utilisée chez l'homme.

Remsima est une solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, décolorée ou si elle contient des particules visibles.

Après utilisation, placer la seringue préremplie/seringue préremplie avec dispositif de protection de l'aiguille automatique/le stylo prérempli dans un récipient résistant aux perforations et l'éliminer conformément aux réglementations locales. Ne pas recycler le dispositif d'injection. Toujours tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Prescription réservée aux spécialistes et services en DERMATOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services en HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services en MEDECINE INTERNE.
Prescription réservée aux spécialistes et services en RHUMATOLOGIE.

Solution injectable (injection).
Solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle.

Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de protection de l'aiguilleautomatique
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie à usage unique avec dispositif de protection de l'aiguille automatique. La seringue est en verre de type I, munie d'un bouchon-piston (élastomère à revêtement flurotec) et d'un protège-aiguille rigide.

Boîte de :

• 2 seringues préremplies avec dispositif de protection de l'aiguille automatique (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d'alcool.

Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue unidose préremplie de 1 ml contient 120 mg d'infliximab*.

* L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit dans des cellules hybridomes murines par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient(s) à effet notoire
Sorbitol 45 mg pour 1 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide acétique
Acétate de sodium trihydraté
Sorbitol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables

Vidéo d’auto-injection : https://www.celltrionhealthcare.fr/data/prd/video%20utilisation%20seringue%20remsima.mp4