PIQRAY 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2 plaquettes de 14

Piqray est indiqué en association avec le fulvestrant pour le traitement des hommes et des femmes ménopausées atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) négatifs, présentant une mutation PIK3CA, et ayant progressé après une hormonothérapie en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Fulvestrant

Etant donné les données limitées chez les patients précédemment traités par le fulvestrant (n=39, étude CBYL719X2101), l'efficacité n'est pas considérée comme établie dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité (incluant les réactions anaphylactiques)

Des réactions d'hypersensibilité graves (dont des réactions anaphylactiques, des chocs anaphylactiques et des angiœdèmes) se manifestant par des symptômes incluant, mais n'étant pas limités à, une dyspnée, des bouffées vasomotrices, une éruption cutanée, une fièvre ou une tachycardie ont été rapportées chez des patients traités par Piqray (voir rubrique Effets indésirables). Piqray doit être définitivement arrêté et ne doit pas être réadministré chez les patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité graves. Un traitement approprié doit être rapidement initié.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec l'alpelisib. Au cours de l'étude clinique de phase III, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et d'érythème polymorphe (EP) ont été rapportés respectivement chez 1 (0,4 %) et 3 (1,1 %) patients. Une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapportée depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

Le traitement ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sévères.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées sévères (par exemple des signes avant-coureurs tels qu'une fièvre, des symptômes de type grippal, des lésions au niveau des muqueuses ou une éruption cutanée progressive). En cas de présence de symptômes ou de signes de réactions cutanées sévères, Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction cutanée ait été déterminée. Une consultation avec un dermatologue est recommandée.

En cas de confirmation d'une réaction cutanée sévère, Piqray doit être arrêté définitivement. Il ne doit pas être réadministré chez les patients ayant déjà présenté une réaction cutanée sévère. Si une réaction cutanée sévère n'est pas confirmée il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par Piqray, de réduire la posologie ou d'arrêter définitivement le traitement selon les recommandations du Tableau 3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hyperglycémie

Des hyperglycémies sévères, dans certains cas associés à un syndrome hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique ou une acidocétose, ont été observées chez des patients traités par Piqray. Certains cas d'acidocétoses avec une évolution fatale ont été rapportés depuis la commercialisation.

Au cours de l'étude clinique de phase III, les hyperglycémies étaient plus fréquentes chez les patients diabétiques (0 patient sur 12 [0 %] avec un grade 1-2, et 10 patients sur 12 [83,3 %] avec un grade 3-4), pré-diabétiques (43 patients sur 159 [27,0 %] avec un grade 1-2, et 77 patients sur 159 [48,4 %] avec un grade 3-4), ayant un IMC ≥ 30 au moment de l'inclusion (14 patients sur 74 [18,9 %] avec un grade 1-2, et 38 patients sur 74 [51,4 %] avec un grade 3-4) ou âgés de ≥ 75 ans (6 patients sur 34 [17,6 %] avec un grade 1-2, et 19 patients sur 34 [55,9 %] avec un grade 3-4).

Comme une hyperglycémie peut survenir rapidement après le début du traitement, il est recommandé une auto-surveillance régulière de la glycémie pendant les 4 premières semaines de traitement et particulièrement lors des 2 premières semaines, en fonction de la situation clinique. Un calendrier spécifique pour la surveillance de la glycémie à jeun est recommandé dans le tableau 6.

Dans l'étude clinique de phase III, les patients présentant des antécédents de diabète sucré ont augmenté l'utilisation des antidiabétiques pendant le traitement par Piqray.

Tous les patients doivent être informés des changements de mode de vie qui peuvent réduire l'hyperglycémie (par exemple des restrictions diététiques et une activité physique).

Tableau 6 Calendrier de surveillance de la glycémie à jeun

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de l'hyperglycémie (par exemple, soif excessive, mictions plus fréquentes ou volume d'urine plus important qu'habituellement, augmentation de l'appétit avec perte de poids).

Chez les 191 patients qui ont présenté une hyperglycémie, 86,9 % (166/191) ont été traités par un traitement antidiabétique, et chez 75,9 % (145/191) la metformine a été utilisée comme unique traitement ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques (par exemple insuline, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), inhibiteurs des SGLT2 et sulfonylurées).

Un traitement antidiabétique oral a été administré chez 154 patients. Sur ces 154 patients, 17 (11,0 %) ont arrêté le traitement à l'étude à cause de l'hyperglycémie. Un traitement concomittant par insuline a été utilisé chez 56 patients, 13 d'entre eux (23,2 %) ont arrêté le traitement à l'étude à cause de l'hyperglycémie.

Chez les 164 patients qui ont présenté une hyperglycémie de grade ≥ 2, 157 ont présenté une amélioration d'au moins 1 grade, le délai médian d'amélioration depuis la survenue de l'hyperglycémie était de 8 jours (IC à 95 % : 8 à 10 jours).

Chez les patients qui ont présenté une GAJ élevée et qui ont poursuivi le traitement par fulvestrant après l'arrêt de Piqray (n=61), 93,4 % (n=57) ont eu des taux de GAJ qui sont revenus à la normale.

La sécurité de Piqray chez les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 non contrôlé n'a pas été établie car ces patients étaient exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients avec des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus. Chez les patients présentant des antécédents de diabète sucré, une intensification du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est à mettre en place.

Selon la sévèrité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de traitement par Piqray tels que décrits dans le tableau 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration) pourront être nécessaire.

Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle aiguë

Des cas de pneumopathie inflammatoire, notamment des cas graves de pneumopathie/pneumopathie interstitielle aiguës, ont été rapportés chez les patients traités avec Piqray au cours des études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement toute apparition ou aggravation d'un symptôme respiratoire. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires, ou en cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray devra être immédiatement interrompu et un examen approprié du patient devra être effectué. Un diagnostic de pneumopathie non infectieuse devra être envisagé chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels visibles sur les examens radiologiques et pour lesquels les causes infectieuses, néoplasiques ou autres ont été exclues au moyen d'investigations appropriées. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients pour lesquels le diagnostic de pneumopathie inflammatoire a été confirmé.

Diarrhées ou colites

La survenue de diarrhée et autres symptômes de colite, tels que les douleurs abdominales et les selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients.

Des diarrhées sévères et leurs conséquences cliniques, telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportées durant le traitement par Piqray et ont été résolues avec une intervention appropriée. 59,9 % des patients (n=170) ont eu une diarrhée pendant le traitement avec Piqray. Des diarrhées de grade 3 sont survenues chez 7,4 % (n=21) des patients, il n'a pas été rapporté de diarrhée de grade 4 . Parmi les patients avec une diarrhée de grade 2 ou 3 (n=79), le délai médian d'apparition était de 54 jours (intervalle : 1 à 1 731 jours).

Des diminutions de posologie de Piqray ont été nécessaires chez 6,3 % des patients et 2,8 % des patients ont arrêté Piqray à cause de diarrhées. Chez les 170 patients qui ont eu des diarrhées, des antidiarrhéiques (par ex. le lopéramide) ont été nécessaires pour la prise en charge des symptômes chez 65,3 % des patients (111/170).

Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire d'interrompre, de réduire la posologie ou d'arrêter le traitement par Piqray tel que décrit dans le tableau 4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas de survenue de diarrhée ou d'autres symptômes de colite pendant le traitement par Piqray, il est à conseiller aux patients, de prendre un traitement antidiarrhéique, d'augmenter les apports en liquide par voie orale et d'informer leur médecin. En cas de colite, un traitement supplémentaire, tel que des corticostéroïdes, peut être envisagé en fonction de la situation clinique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des précautions sont à prendre lorsque Piqray et des biphosphonates ou les inhibiteurs de RANKligand (par exemple, le denosumab) sont utilisés simultanément ou successivement. Le traitement par Piqray ne doit pas être instauré chez les patients présentant une ostéonécrose de la mâchoire suite à un traitement antérieur ou concomitant par biphosphonates/denosumab. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout nouveau symptôme buccal ou aggravation de celui-ci (comme une mobilité dentaire, une douleur ou un gonflement, l'absence de cicatrisation des plaies buccales ou des écoulements) pendant le traitement par Piqray.

Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire, une prise en charge médicale adaptée doit être mise en place.

Maladie viscérale symptomatique

L'efficacité et la sécurité de ce médicament n'ont pas été étudiées chez les patients avec une maladie viscérale symptomatique.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité est basé sur les données des 284 patients traités par Piqray en association au fulvestrant dans l'étude de phase III en double aveugle, contrôlée par placebo.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents (rapportés à une fréquence > 20 % dans la population de l'étude cumulant les cohortes avec et sans la mutation) ont été l'augmentation du glucose plasmatique (79,2 %), l'augmentation de la créatinine (68,0 %), les diarrhées (59,9 %), la lymphopénie (55,6 %), l'augmentation de la gamma-glutamyltransférase (54,2 %), les éruptions cutanées (52,1 %), les nausées (46,8 %), l'anémie (45,4 %), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (45,1 %), la fatigue (44,0 %), l'augmentation de la lipase (43,3 %), la diminution de l'appétit (37,0 %), la stomatite (30,6 %), les vomissements (29,6 %), la perte de poids (28,2 %), l'hypocalcémie (27,8 %), la diminution du glucose plasmatique (27,5 %), l'allongement du temps de céphaline activée (TCA) (23,9 %) et l'alopécie (20,4 %).

Les EIs de grade 3 ou 4 les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥ 2 %) ont été l'augmentation du glucose plasmatique (39,4 %), les éruptions cutanées (19,4 %), l'augmentation de la gammaglutamyltransférase (12,3 %), la lymphopénie (9,9 %), les diarrhées (7,4 %), l'augmentation de la lipase (7,0 %), l'hypokaliémie (6,7 %), la perte de poids (6,0 %), la fatigue (5,6 %), l'anémie (5,3 %), l'hypertension (5,3 %), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (4,6 %), l'augmentation de la créatinine (3,2 %), les nausées (2,8 %), l'ostéonécrose de la mâchoire (2,8 %), la stomatite (2,5 %), l'hypocalcémie (2,1 %), l'insuffisance rénale aiguë (2,1 %) et l'inflammation des muqueuses (2,1 %).

Les EIs les plus fréquents menant à l'arrêt du traitement ont été l'hyperglycémie (6,3 %), les éruptions cutanées (4,2 %), les diarrhées (2,8 %) et la fatigue (2,5 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'étude clinique de phase III et après commercialisation (Tableau 7) sont listés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Dans chaque classe de système d'organe, les EI sont rangés par fréquence, les plus fréquents en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIs sont présentés par ordre de gravité décroissante. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 7 Effets indésirables observés lors de l'étude clinique de phase III et après commercialisation

Description de certains effets indésirables

Hyperglycémie

Une hyperglycémie a été rapportée chez 191 patients (67,3 %) ; des hyperglycémies de grade 2 (GAJ >160 -250 mg/dL), 3 (GAJ > 250-500 mg/dL) et 4 (GAJ > 500 mg/dL) ont été rapportées chez respectivement 15,8 %, 34,5 % et 4,6 % des patients.

D'après les valeurs de base de la GAJ et de l'HbA1c, 56 % des patients étaient considérés comme prédiabétiques (GAJ > 100-125 mg/dL [5,6 à 6,9 mmol/L] et/ou HbA1c 5,7-6,4 %) et 4,2 % des patients étaient considérés comme diabétiques (GAJ ≥ 126 mg/dL [≥ 7,0 mmol/L] et/ou HbA1c ≥ 6,5 %). 75,5 % des patients qui étaient pré-diabétiques à l'inclusion ont présenté une hyperglycémie (tout grade) lorsqu'ils ont reçu l'alpelisib. Parmi tous les patients présentant une hyperglycémie de grade ≥ 2 (GAJ ≥ 160 mg/dL), le délai médian de la première survenue était de 15 jours (intervalle :

5 jours à 1 458 jours) (selon les résultats de laboratoire). La durée médiane de l'hyperglycémie de grade ≥ 2 était de 10 jours (IC à 95 % : 8 à 13 jours). Chez les patients présentant une hyperglycémie de grade ≥ 2, le délai médian d'amélioration (d'au moins un grade depuis le premier évenement) était de 8 jours (IC à 95 % : 8 à 10 jours). Chez 93,4 % des patients qui ont continué le fulvestrant après avoir arrêté Piqray, les taux de GAJ étaient revenus à la normale.

L'hyperglycémie a été prise en charge avec des traitements antidiabétiques, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Eruption cutanée

Des événements de type éruption cutanée (y compris éruption cutanée maculopapuleuse, maculeuse, généralisée, papuleuse et prurigineuse,dermatite et dermatite acnéiforme) ont été rapportés chez 154 patients (54,2 %). Les cas d'éruption cutanée étaient principalement légers ou modérés (grade 1 ou 2) et s'améliorant sous traitement, et dans certains cas ils étaient accompagnés d'un prurit et d'une sécheresse cutanée. Des éruptions cutanées de grade 2 et 3 ont été rapportés respectivement chez 13,7 % et 20,1 % des patients, avec un délai médian de première apparition de 12 jours (intervalle : 2 jours à 220 jours).

Parmi les patients qui ont reçu un traitement prophylactique d'une éruption cutanée, y compris des antihistaminiques, une éruption cutanée a été rapportée moins fréquemment que dans la population globale ; 25,8 % vs 54,2 % quel que soit le grade, 11,2 % vs 20,1 % pour le grade 3 et 3,4 % vs 4,2 % pour les éruptions cutanées entraînant un arrêt définitif de Piqray. Par conséquent, des antihistaminiques peuvent être administrés à titre prophylactique, au moment de l'initiation du traitement par Piqray.

Toxicité gastro-intestinale (nausées, diarrhées, vomissements)

Des cas de diarrhées, de nausées et de vomissements ont été rapportés respectivement chez 59,9 %, 46,8 % et 29,6 % des patients (voir Tableau 7).

Des événements à type de diarrhée de grade 2 et 3 ont été rapportés chez respectivement 20,4 % et

7,4 % des patients, avec un délai médian d'apparition d'une diarrhée de grade ≥ 2 de 54 jours (intervalle : de 1 jour à 1 731 jours).

Des diarrhées sévères et leurs conséquences cliniques, notamment une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportées au cours du traitement par Piqray, et se sont résolues avec une intervention appropriée (voir Tableau 4). Des antiémétiques (par exemple, l'ondansétron) et des antidiarrhéiques (par exemple, le lopéramide) ont été utilisés respectivement chez 29 patients/153 (19,0 %) et 111 patients/170 (65,3 %) pour la prise en charge des symptômes.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez 6,0 % des patients (17/284) dans le bras de Piqray en association au fulvestrant. Tous les patients ayant présenté une ostéonécrose de la mâchoire avaient été exposés en amont ou en même temps à des bisphosphonates (par exemple, l'acide zolédronique) ou à des inhibiteurs du RANK-ligand (par exemple, le denosumab). Par conséquent, chez les patients recevant Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du RANK-ligand, une augmentation du risque de développement d'une ostéonécrose de la mâchoire ne peut pas être exclue.

Populations particulières

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, traités par l'alpelisib en association au fulvestrant, une incidence plus élevée d'une hyperglycémie de grade 3-4 (45,3 %) a été observée comparé aux patients de moins de 65 ans (34,7 %), alors que chez les patients de moins de 75 ans, l'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 était de 36,8 % comparée à 55,9 % chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT traitement :

Piqray est indiqué chez les hommes et les femmes ménopausées. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, pouvant l'être ou qui allaitent (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Les femmes en âge de procréer doivent être informées que les études chez l'animal et le mécanisme d'action ont montré que l'alpelisib pouvait être dangereux pour le fœtus en développement. Des études sur le développement embryo-foetal chez le rat et le lapin ont démontré que l'administration orale d'alpelisib pendant l'organogenèse a induit une embryotoxicité, une foetotoxicité et une tératogénicité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Dans le cas des femmes en âge de procréer prenant Piqray, elles devront utiliser une contraception efficace (deux méthodes barrière) pendant la durée du traitement et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement par Piqray.

Il est recommandé aux patients masculins dont la partenaire sexuelle est enceinte, potentiellement enceinte ou susceptible de tomber enceinte, d'utiliser des préservatifs durant les relations sexuelles pendant la durée du traitement par Piqray et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement.

Veuillez-vous référer à la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement du RCP du fulvestrant.

Grossesse

Piqray n'est pas indiqué et ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont, ou qui pourraient être enceintes (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'alpelisib chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Piqray n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

L'absence de grossesse doit être vérifiée chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement par Piqray.

Allaitement

L'excrétion de l'alpelisib dans le lait maternel chez l'Homme ou l'animal n'est pas connue.

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il est recommandé que les femmes n'allaitent pas pendant la durée du traitement et au moins pendant 1 semaine après la dernière prise de Piqray.

Fertilité

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur les effets de l'alpelisib sur la fertilité. Sur la base d'études de toxicité à doses répétées et de fertilité chez l'animal, l'alpelisib peut altérer la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'alpelisib

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP)

In vitro, l'alpelisib est un substrat de la BCRP. La BCRP participe à l'excrétion hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale de l'alpelisib ; par conséquent une inhibition de la BCRP dans le foie et dans l'intestin au cours de l'élimination peut entraîner une augmentation de l'exposition systémique à l'alpelisib. Par conséquent, des précautions et la surveillance de la toxicité sont recommandées en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP (par exemple, eltrombopag, lapatinib, pantoprazole).

Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d'alpelisib

Agents réduisants l'acidité

L'administration concomittante de ranitidine, antagoniste du récepteur H2, en association avec une dose orale unique d'alpelisib de 300 mg réduit légèrement la biodisponibilité de l'alpelisib et réduit l'exposition globale à l'alpelisib. En présence d'un repas faible en matières grasse et en calories, l'ASC_inf a baissé de 21 % en moyenne, et la C_max de 36 % avec la ranitidine. En l'absence de nourriture, l'effet a été plus prononcé avec une baisse de 30 % de l'ASC_inf et une baisse de 51 % de la C_max avec la ranitidine par rapport à une prise à jeun sans administration concomitante de la ranitidine. L'analyse pharmacocinétique de la population a montré un effet non-significatif de l'administration concomitante d'agents réduisants l'acidité, incluant les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 et les anti-acides, sur la pharmacocinétique de l'alpelisib. Par conséquent, l'alpelisib peut être administré concomitamment avec des agents réduisant l'acidité, à condition que l'alpelisib soit pris immédiatement après de la nourriture (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Inducteurs du CYP3A4

L'administration de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) une fois par jour pendant 7 jours, suivie de l'administration concomitante d'une dose unique de 300 mg d'alpelisib par voie orale au jour 8, a diminué la C_max d'alpelisib de 38 % et l'ASC de 57 % chez les adultes sains (N=25). L'administration concomitante de 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 15 jours avec 300 mg d'alpelisib une fois par jour à partir du jour 8 jusqu'au jour 15 a diminué la C_max à l'état d'équilibre de l'alpelisib de 59 % et l'ASC de 74 %.

L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 diminue l'ASC de l'alpelisib, ce qui peut réduire l'efficacité de l'alpelisib. L'administration concomitante d'alpelisib avec les inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, apalutamide, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) doit être évitée et le choix d'un autre traitement concomitant, sans potentiel d'induction du CYP3A4 ou avec un potentiel d'induction minime, doit être envisagé.

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'alpelisib

Substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2B6

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'alpelisib avec des substrats du CYP3A4 (par exemple, évérolimus, midazolam), des substrats du CYP2C8 (par exemple le répaglinide), des substrats du CYP2C19 (par exemple l'oméparazole). Pour les substrats du CYP2B6, aucun changement concernant l'exposition n'a été observé lors d'une administration concomitante avec l'alpelisib, cependant les résultats sont à considérer avec prudence du fait des données limitées (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'administration concomitante d'alpelisib avec l'évérolimus, un substrat sensible du CYP3A4, a confirmé qu'il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative (augmentation de l'ASC de 11,2 %) entre l'alpelisib et les substrats du CYP3A4. Aucune modification de l'exposition à l'évérolimus n'a été observée pour des doses d'alpelisib comprises entre 250 et 300 mg.

Chez des sujets sains, l'administration d'un substrat du CYP2C9 (la S-warfarine) avec l'alpelisib a augmenté l'exposition à la S-warfarine d'environ 34 % et 19 % pour la ASC_inf et la C_maxrespectivement, comparé à l'administration de la S-warfarine seule, ceci indique que l'alpelisib est un inhibiteur modéré du CYP2C9.

Substances substrats de transporteurs

In vitro, les évaluations ont indiqué que l'alpelisib (et/ou son métabolite BZG791) a le potentiel d'inhiber les activités des transporteurs de médicaments OAT3, de la BCRP intestinale et de P-gp. L'alpelisib doit être utilisé avec précaution en association avec des substrats sensibles à ces transporteurs présentant une marge thérapeutique étroite car l'alpelisib peut augmenter l'exposition systémique à ces substrats.

Contraceptifs hormonaux

Aucune étude clinique n'a été menée afin d'évaluer une potentielle interaction médicamenteuse entre l'alpelisib et les contraceptifs hormonaux.

Le traitement par Piqray doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Le traitement est destiné aux patients atteints d'un cancer du sein avancé RH-positif, HER2-négatif et dont la présence d'une mutation du gène PIK3CA dans un échantillon de tumeur ou de plasma a été identifiée en utilisant un test validé. Si une mutation n'est pas détectée dans un échantillon de plasma, le tissu tumoral doit être testé s'il est disponible.

Posologie

La dose recommandée d'alpelisib est 300 mg (2x comprimés pelliculés de 150 mg) administrée une fois par jour en continu. La dose journalière maximale recommandée pour Piqray est 300 mg.

Si une dose a été oubliée, elle peut être prise immédiatement après la prise de nourriture dans les 9 heures suivant le moment où elle est habituellement administrée. Si plus de 9 heures se sont écoulées, la dose de cette journée doit être omise. Le jour suivant, la dose doit être prise à l'heure habituelle. Si le patient vomit après la prise de la dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là, mais reprendre le traitement le lendemain à l'heure habituelle.

Piqray doit être administré en association avec le fulvestrant. La dose recommandée de fulvestrant est 500 mg administrée par voie intramusculaire les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillezvous référer au résumé des caractéristiques du produit du fulvestrant.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Des modifications de la posologie peuvent être nécessaires pour améliorer la tolérance.

Modifications posologiques

La prise en charge des effets indésirables (EI) graves ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose et/ou un arrêt définitif de Piqray. Si une diminution de la posologie est nécessaire, les recommandations relatives à la diminution de la dose liée aux EI sont décrites dans le Tableau 1. Un maximum de 2 réductions de la posologie est possible, après cela le patient devra définitivement arrêter le traitement par Piqray. La réduction de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la plus aiguë.

Tableau 1 Recommandations sur les réductions posologiques en cas d'EI¹

Les tableaux 2 à 5 résument les recommandations en matière de réduction posologique, d'interruption temporaire ou d'arrêt du traitement par Piqray pour la prise en charge de certains EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant ainsi que la confirmation des valeurs biologiques le cas échéant doivent orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Hyperglycémie

Une consultation avec un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie est systématiquement à envisager, et elle est recommandée pour les patients pré-diabétiques ou pour ceux présentant une glycémie à jeun (GAJ) > 250 mg/dL ou 13,9 mmol/L, un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 ou un âge ≥ 75 ans.

Les patients diabétiques doivent toujours consulter un diabétologue ou un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.

Tableau 2 Modifications de posologie et prise en charge en cas d'hyperglycémie

Un statut diabétique et pré-diabétique, un IMC ≥ 30 et un âge ≥ 75 ans à l'inclusion ont été considérés comme étant des facteurs de risque d'une hyperglycémie chez les patients traités par l'alpelisib. Ces facteurs de risque étaient présents chez 74,9 % des patients présentant une hyperglycémie de tout grade et chez 84,7 % des patients présentant une hyperglycémie de grade 3 ou 4 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Eruption cutanée L'administration orale d'antihistaminiques peut être envisagée à titre préventif, au moment de l'initiation du traitement par Piqray. De plus, les antihistaminiques sont recommandés pour la prise en charge des symptômes de l'éruption cutanée.

Un traitement par corticostéroïdes topiques doit être initié aux premiers signes d'éruption cutanée et la prise de corticostéroïdes par voie systémique doit être envisagée pour des éruptions cutanées sévères à modérées. En fonction de la gravité de l'éruption cutanée, il peut être nécessaire d'interrompre, de réduire la posologie ou d'arrêter l'administration de Piqray comme cela est décrit dans le Tableau 3 (voir rubrique Effets indésirables).

Tableau 3 Modifications de posologie et prise en charge en cas d'éruption cutanée

Diarrhées ou colites

Tableau 4 Modifications de posologie et prise en charge des diarrhées ou des colites

Autres toxicités

Tableau 5 Modifications de posologie et prise en charge des autres toxicités (à l'exclusion de l'hyperglycémie, de l'éruption cutanée et des diarrhées ou colites)

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement du schéma posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients âgés ≥ 75 ans sont limitées, et particulièrement chez ceux âgés ≥ 85 ans.

Insuffisance rénale

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population des études cliniques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé d'utiliser Piqray avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car Piqray n'a pas été administré chez cette population de patients.

Insuffisance hépatique

Sur la base d'une étude chez des sujets sans cancer présentant une altération de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (stade Child-Pugh A, B ou C respectivement) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Piqray chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Piqray est un traitement par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés. Les comprimés cassés, craquelés ou paraissant abîmés ne doivent pas être administrés.

Les comprimés doivent être pris immédiatement après la prise de nourriture, approximativement à la même heure chaque jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Symptômes

Les effets indésirables associés à un surdosage ont été cohérents avec le profil de sécurité de Piqray et ont inclus une hyperglycémie, des nausées, une asthénie et des éruptions cutanées.

Prise en charge

Des mesures générales symptômatiques et de support doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage, lorsque cela est nécessaire. Il n'existe aucun antidote connu pour Piqray.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine-kinases, inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase, Code ATC : L01EM03

Mécanisme d'action

L'alpelisib est un inhibiteur α-spécifique de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I. Des mutations gain de fonction du gène codant la sous-unité catalytique α de PI3K (PIK3CA) entraînent l'activation de la PI3Kα et de la signalisation AKT, la transformation cellulaire et la génération de tumeurs dans les modèles in vitro et in vivo.

Dans les lignées cellulaires du cancer du sein, l'alpelisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval du PI3K, y compris l'AKT, et a montré une activité dans les lignées cellulaires portant une mutation PIK3CA.

In vivo, l'alpelisib a inhibé la voie de signalisation PI3K/AKT et a réduit la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffes, y compris dans les modèles de cancer du sein.

Il a été montré que l'inhibition du PI3K par le traitement par l'alpelisib induisait une augmentation de la transcription des récepteurs aux œstrogènes (ER) dans les cellules de cancer du sein. L'association de l'alpelisib et du fulvestrant a démontré une activité anti-tumorale supérieure à chaque traitement administré seul dans des modèles de xénogreffes dérivés de lignées cellules de cancer du sein ERpositif, avec mutation de PI3KCA.

La voie de signalisation PI3K/AKT est responsable de l'homéostasie du glucose, et l'hyperglycémie est un effet indésirable attendu cible de l'inhibition du PI3K.

Efficacité et sécurité cliniques

Piqray a été évalué au cours d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo en association avec le fulvestrant chez des femmes ménopausées et des hommes, atteints d'un cancer du sein avancé (récidive locorégionale ou métastatique), RH+, HER2-, dont la maladie avait progressé ou récidivé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase (avec ou sans association avec des inhibiteurs de CDK4/6).

Au total, 572 patients ont été inclus dans deux cohortes présentant un cancer du sein, une cohorte avec mutation PIK3CA et une cohorte sans mutation PIK3CA. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit l'alpelisib à 300 mg associé au fulvestrant soit un placebo associé au fulvestrant selon un ratio 1:1. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques et d'un traitement antérieur par inhibiteur(s) du CDK4/6.

Dans la cohorte des patients présentant une mutation PIK3CA, 169 patients avec une ou plusieurs mutations PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G > T seulement], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ou H1047Y) ont été randomisés pour recevoir l'alpelisib en association avec le fulvestrant et 172 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo en association avec le fulvestrant. Dans cette cohorte, 170 patients (49,9 %) présentaient des métastases hépatiques/pulmonaires et 20 patients (5,9 %) avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du CDK4/6.

Les patients avaient un âge médian de 63 ans (intervalle : de 25 à 92 ans). 44,9 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et ≤ 85 ans. Les patients inclus étaient de type caucasiens (66,3 %), asiatiques (21,7 %) et noirs ou afro-américains (1,2 %). La population de l'étude comprenait un homme inclus dans la cohorte avec mutation PIK3CA et traité avec l'alpelisib et le fulvestrant. 66,0% des patients avaient un score ECOG de 0 et 33,4% un score ECOG de 1.

97,7 % des patients avaient déjà reçu une hormonothérapie. Chez 67,7 % des patients, le dernier traitement avant l'inclusion dans l'étude était une hormonothérapie. Le létrozole et l'anastrozole étaient les traitements hormonaux les plus fréquemment utilisées. La dernière ligne d'hormonothérapie avant le recrutement dans l'étude était thérapeutique chez 47,8 % des patients et en traitement adjuvant chez 51,9 % des patients. Dans l'ensemble, 85,6 % des patients ont été considérés comme présentant une maladie hormonorésistante ; on retrouvait une résistance hormonale primaire (résistance de novo) chez 13,2 % des patients et une résistance hormonale secondaire (rechute/progression suite à une réponse initiale) chez 72,4 % des patients.

Les caractéristiques démographiques et de la pathologie à l'inclusion, l'indice de performance ECOG, la masse tumorale et les traitements antinéoplasiques antérieurs étaient bien équilibrés entre les bras de l'étude.

Au cours de la phase de traitement randomisée, 300 mg d'alpelisib ou le placebo était administré par voie orale une fois par jour en continu. Le fulvestrant à 500 mg était administré par voie intramusculaire les jours 1 et 15 du cycle 1, puis le jour 1 des cycles de 28 jours au cours de la phase de traitement (administration à ± 3 jours).

Le passage des patients des bras placebo aux bras comprenant l'alpelisib n'a pas été autorisé au cours de l'étude ou après progression de la maladie.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères d'évaluation RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), basés sur l'évaluation par l'investigateur chez les patients présentant une mutation PIK3CA. Le critère d'évaluation secondaire clé a été la survie globale (SG) des patients présentant une mutation PIK3CA.

Les autres critères secondaires comprenaient la SSP pour les patients sans mutation PIK3CA, la SG pour les patients sans mutation PI3KCA.

Analyse principale d'efficacité

L'étude a atteint son objectif principal lors de l'analyse finale de la SSP (date de clotûre du recueil des données : 12 juin 2018), démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP selon l'évaluation de l'investigateur dans la cohorte des patients présentant une mutation PIK3CA pour les patients recevant l'alpelisib en association au fulvestrant, par rapport aux patients recevant le placebo en association au fulvestrant avec une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès estimée à 35 % en faveur du traitement avec l'alpelisib en association au fulvestrant (voir Tableau°8).

Tableau 8 Analyse principale de l'efficacité de l'étude clinique C2301 - Résumé des résultats d'efficacité selon les critères RECIST (FAS [analyse de la population totale de l'étude], cohorte avec mutation PIK3CA). A la date du 12 juin 2018

Dans la cohorte des patients avec une mutation PIK3CA, les analyses selon l'évaluation par l'investigateur de la SSP dans les sous-groupes stratifiés à la randomisation ont montré un effet du traitement généralement constant en faveur du bras traité par l'alpelisib, indépendamment de la présence ou l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.

Parmi les 20 patients précédemment traités par un inhibiteur de CDK4/6 le risque relatif (RR) pour la SSP était de 0,48 (IC à 95 % : 0,17 ; 1,36), la SSP médiane était de 1,8 mois (IC à 95 % : 1,7 ; 3, 6) dans le bras placebo avec le fulvestrant et 5,5 mois (IC à 95 % : 1,6 ; 16,8) dans le bras de l'alpelisib associé au fulvestrant.

A la date d'analyse des données du 12 juin 2018, les résultats de la SSP pour les sous-groupes de patients hormonorésistants (RR=0,64 ; IC à 95 % : 0,49 ; 0,85 ; n=292) et de patients hormonosensibles (RR=0,87 ; IC à 95 % : 0,35 ; 2,17 ; n=39) étaient en faveur du bras de l'alpelisib associé au fulvestrant. Le nombre de patients hormonosensibles avec une mutation PIK3CA était limité, ces résultats doivent être interprétés avec précaution.

En utilisant les données à la date d'analyse du 12 juin 2018, le taux de réponse objective pour les patients dont la maladie était mesurable à l'inclusion était de 35,7 % (IC à 95 % : 27,4 ; 44,7) dans le bras traité par l'alpelisib en association au fulvestrant et 16,2 % (IC à 95 % : 10,4 ; 23,5) dans le bras du placebo avec le fulvestrant.

A la date de conduite de l'analyse finale de la SG (date de clôture du recueil des données : 23 avril 2020) une analyse descriptive du suivi de l'efficacité avec les données de SSP a été effectuée. Avec une durée médiane d'approximativement 42 mois entre la randomisation et la date de clotûre du recueil des données, le bénéfice pour la SSP a été en cohérence avec les résultats issus de l'analyse principale de la SSP. Il y a eu une réduction du risque de progression ou de décès estimée à 36 % en faveur du traitement par l'alpelisib associé au fulvestrant (RR=0,64 ; IC à 95 % : 0,50 ; 0,81) (Figure 1).

Figure 1 Etude C2301 - Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l'évaluation de l'investigateur (FAS [analyse de la population totale de l'étude], cohorte avec mutation PIK3CA): mise à jour descriptive avec les données à la date du 23 Avril 2020

Lors de l'analyse finale de la SG, l'étude n'a pas atteint son objectif secondaire clé. A la date du 23 avril 2020, un total de 87 (51,5 %) décès avaient été reportés dans le bras de l'alpelisib en association avec le fulvestrant et 94 (54,7 %) dans le bras du placebo en association avec le fulvestrant. Le RR était de 0,86 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,15 ; p=0,15, unilatéral) et le seuil d'efficacité pré-spécifié selon la méthode O'Brien-Fleming de p ≤ 0,0161 n'avait pas été franchi. La SG médiane a été de 39,3 mois (IC à 95 % : 34,1 ; 44,9) dans le bras alpelisib associé au fulvestrant et de 31,4 mois (IC à 95 % : 26,8 ; 41,3) dans le bras placebo en association avec le fulvestrant (Figure 2).

Figure 2 Analyse secondaire clé de l'étude clinique C2301 - Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (FAS [analyse de la population totale de l'étude], cohorte avec mutation PIK3CA) à la date du 23 avril 2020

TempsTime (Months) (mois) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

Alpelisib + fulv.Alpelisib + Fulv 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0

Placebo + fulv.Placebo + Fulv 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0

Chez les patients préalablement traités par CDK4/6i (n=20), la SG médiane dans le bras alpelisib associé au fulvestrant était de 29,8 mois (IC à 95 % : 6,7 ; 38,2) contre 12,9 mois (IC à 95 % : 2,5 ; 34,6) dans le bras placebo en association avec le fulvestrant (RR=0,67 ; IC à 95 % : 0,21 ; 2,18).

Cohorte sans mutation du gène PIK3CA

Aucun bénéfice sur la SSP n'a été observé chez les patients dont les tumeurs ne présentaient pas de mutation tissulaire PIK3CA.

Traitement antérieur par fulvestrant dans l'étude CBYL719X2102

Les patients précédemment traités par le fulvestrant n'ont pas été inclus dans l'étude pivot. Dans l'étude de phase I CBYL719X2101, 39 patients ont rapporté un traitement antérieur par fulvestrant. Les meilleures réponses objectives au traitement par l'alpelisib et le fulvestrant pour les 21 patients avec des mutations PIK3CA et une maladie mesurable à l'inclusion ont été une réponse partielle chez 7 patients, une maladie stable chez 11 patients, et une maladie progressive chez 2 patients. Par conséquent, la preuve de l'efficacité de ce traitement chez les patients précédemment traités par le fulvestrant n'est pas établie au vu des données actuelles limitées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Piqray dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'alpelisib ont été explorées chez des patients soumis à un schéma d'administration orale de doses comprises entre 30 et 450 mg une fois par jour. Des sujets sains ont reçu des doses orales uniques comprises entre 300 et 400 mg. Les propriétés pharmacocinétiques ont été comparables chez les patients avec une affection oncologique et chez les sujets sains.

Absorption

Après une administration orale d'alpelisib, le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) a été compris entre 2,0 et 4,0 heures, indépendamment de la dose, du temps ou du schéma d'administration. Sur la base de la modélisation de l'absorption, la biodisponibilité a été estimée comme étant très élevée (> 99 %) en cas d'administration avec un repas, mais inférieure à jeun (≈ 68,7 % à une dose de 300 mg). Les taux plasmatiques d'alpelisib à l'état d'équilibre après une administration quotidienne devraient être atteints le troisième jour après le début du traitement chez la plupart des patients.

Effets des aliments

L'absorption de l'alpelisib est affectée par la présence d'aliments. Chez des volontaires sains après une dose orale unique de 300 mg d'alpelisib, par rapport à un état de jeûne, un repas riche en graisses et riche en calories (RGRC) (985 calories avec 58,1 g de graisses) a augmenté l'ASC_inf de 73 % et la C_max de 84 %, tandis qu'un repas pauvre en graisses et pauvre en calories (PGPC) (334 calories avec 8,7 g de graisses) a augmenté l'ASC_inf de 77 % et la C_max de 145 %. Aucune différence significative n'a été observée pour l'ASC_inf entre le PGPC et le RGRC avec un ratio des moyennes géométriques de 0,978 (IC : 0,876 à 1,09), ce qui montre que ni la teneur en graisses ni la consommation calorique globale n'ont un impact notable sur l'absorption. L'augmentation de la solubilité gastro-intestinale par la bile, sécrétée en réponse à la prise d'aliments, est la cause éventuelle de l'effet de l'alimentation. Par conséquent, Piqray doit être pris immédiatement après la prise de nourriture approximativement à la même heure chaque jour.

Distribution

L'alpelisib se lie modérément aux protéines, avec une fraction libre de 10,8 %, quelle que soit la concentration. L'alpelisib a été distribué de manière équivalente entre les hématies et le plasma, avec un ratio sang/plasma in vivo moyen de 1,03. Dans la mesure où l'alpelisib est un substrat des transporteurs d'efflux chez l'homme, il n'est pas attendu un passage de la barrière hématoméningée chez l'homme. Le volume de distribution de l'alpelisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 litres (coefficient de variation [CV] intersujets en pourcentage = 49 %).

Biotransformation

In vitro, des études ont montré que la formation du métabolite d'hydrolyse, BZG791, par hydrolyse chimique et enzymatique des amides constituait la principale voie métabolique, suivie d'une hydroxylation médiée par le CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpelisib se produit de manière systémique à la fois par décomposition chimique et hydrolyse enzymatique par l'intermédiaire d'enzymes d'expression ubiquitaire, de haute capacité (estérases, amidases, cholinestérase), non limitées au foie. Les métabolites synthétisés par l'intermédiaire du CYP3A4 et les glucurono-conjugués représentent environ 15 % de la dose, tandis que BZG791 représente environ 40 à 45 % de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé sous forme d'alpelisib inchangé dans l'urine et les fèces, a été soit excrété sous forme d'alpelisib soit non absorbé.

Élimination

L'alpelisib montre une faible clairance de 9,2 l/h (CV % = 21 %), sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population après un repas. La demi-vie dérivée de la population, indépendante de la dose et du temps, a été de 8 à 9 heures à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne unique de 300 mg.

Dans une étude de bilan de masse menée chez l'homme, après une administration orale, l'alpelisib et ses métabolites ont été principalement excrétés dans les fèces (81,0 %) sous forme d'alpelisib, ou métabolisés en BZG791. L'excrétion dans l'urine est mineure (13,5 %), sous forme d'alpelisib inchangé (2 %). Après une dose orale unique d'alpelisib marquée au carbone 14, 94,5 % de la dose radioactive totale administrée avait été récupéré en 8 jours.

Linéarité/non-linéarité

Il a été observé que les propriétés pharmacocinétiques étaient linéaires pour ce qui concerne la dose et le temps dans des conditions de prise de nourriture, entre 30 et 450 mg. Après des doses multiples, l'exposition à l'alpelisib (ASC) à l'état d'équilibre n'a été que légèrement supérieure à celle d'une dose unique, avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 avec une administration quotidienne.

Interaction métabolique

Substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2B6

Dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'administration concomitante de doses répétées de

300 mg d'alpelisib avec une dose unique de substrats sensibles du CYP3A4 (midazolam), du CYP2C8 (répaglinide), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP2B6 (bupropion) administrés en cocktail, a montré qu'il n'y avait aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Les données concernant le substrat du CYP2B6 (bupropion) doivent être interprétées avec prudence du fait de la petite taille de l'échantillon.

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'un substrat du CYP2C9 (S-warfarine) avec des doses répétés de 300 mg d'alpelisib à l'état d'équilibre, a augmenté l'exposition à la S-warfarine d'environ 34 % et 19 % pour l'ASC_inf et la C_max respectivement, comparé à l'administraion de la Swarfarine seule. Cela indique que l'alpelisib est un inhibiteur modéré du CYP2C9.

Dans une étude d'interaction médicamenteuse avec l'évérolimus, substrat sensible du CYP3A4 et substrat de la P-gp chez des patients avec des tumeurs solides avancées, l'ASC été augmentée de

11,2 %. Aucun changement cliniquement significatif n'est attendu à la suite de l'interaction médicamenteuse avec les substrats du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Dans une étude évaluant les interactions médicamenteuses, l'administration concomitante d'alpelisib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a confirmé qu'il existe une interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'alpelisib et les inducteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions basées sur les transporteurs

D'après les données in vitro, l'inhibition du transporteur d'anion organique OAT3 rénal par l'alpelisib (et/ou son métabolite BZG791) ne peut pas être écartée chez les patients à la posologie thérapeutique.

In vitro, l'alpelisib n'a montré qu'une faible inhibition sur les transporteurs d'efflux exprimés de manière ubiquitaire (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), les transporteurs porteurs de solutés à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et les transporteurs porteurs de solutés dans le rein (OAT1,

OCT2, MATE1, MATE2K). Dans la mesure où les concentrations systémiques à l'état d'équilibre du produit non lié (ou les concentrations à l'entrée du foie) à la dose thérapeutique et à la dose maximale tolérée sont significativement inférieures aux constantes d'inhibition du produit non lié déterminées expérimentalement ou CI₅₀, l'inhibition ne se manifestera pas de manière cliniquement significative.

En raison des fortes concentrations d'alpelisib dans la lumière de l'intestin, un effet sur la glycoprotéine P (P-gp) intestinale et sur la BCRP ne peut être totalement exclu.

Populations particulières

Effets de l'âge, du poids et du sexe

L'analyse pharmacocinétique de la population a montré qu'il n'existait aucun effet cliniquement significatif de l'âge, du poids corporel ou du genre sur l'exposition systémique à l'alpelisib, qui nécessiterait un ajustement posologique de Piqray.

Patients pédiatriques (en dessous de 18 ans)

Les propriétés pharmacocinétiques de Piqray chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés (65 ans et plus)

Parmi 284 patients ayant reçu Piqray au cours de l'étude de phase III (dans le bras alpelisib associé au fulvestrant), 117 patients étaient âgés d'au moins 65 ans, et 34 patients avaient entre 75 et 87 ans.

Aucune différence globale au niveau de l'exposition à Piqray n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Origine ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population et les analyses pharmacocinétiques provenant d'une étude de phase I menée chez des patients cancéreux japonais a montré qu'il n'existait aucun effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur l'exposition systémique à Piqray.

Les paramètres pharmacocinétiques non compartimentaux après des doses quotidiennes uniques et multiples de Piqray chez les patients japonais ont été très similaires à ceux rapportés dans la population caucasienne.

Insuffisance rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 117 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥ 90 ml/min), 108 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 à < 90 ml/min) et 45 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m²), une insuffisance rénale légère et modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpelisib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique modérée et sévère n'ont eu qu'un effet négligeable sur l'exposition à l'alpelisib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'exposition moyenne à l'alpelisib a été augmentée d'un facteur de 1,26 chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG] : 1,00 pour la C_max ; 1,26 pour l'ASC_last/ASC_inf).

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population ayant inclus 230 patients présentant une fonction hépatique normale, 41 patients présentant une insuffisance hépatique légère et aucun patient ne présentant une insuffisance hépatique modérée, confirmant les résultats de l'étude spécifique sur l'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère et modérée n'ont aucun effet sur l'exposition à l'alpelisib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Piqray a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines s'ils présentent une fatigue ou une vision trouble au cours du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Pharmacologie de sécurité et toxicité par administrations répétées

La majorité des effets observés avec l'alpelisib étaient liés à l'activité pharmacologique de l'alpelisib en tant qu'inhibiteur spécifique de p110α de la voie de PI3K, comme l'influence sur l'homéostasie du glucose entraînant une hyperglycémie, et le risque d'augmentation de la pression artérielle. La moelle osseuse et le tissu lymphoïde, le pancréas et certains organes reproducteurs des deux sexes ont été les principaux organes cibles des évènements indésirables. Les effets sur la moelle osseuse et le tissu lymphoïde ont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement. Les effets sur le pancréas et les organes reproducteurs ne se sont pas complètement réversibles mais une tendance vers une réversibilité a été démontrée. Dans des études exploratoires chez le rat, il a été mis en évidence des modifications de la peau de type inflammatoire.

Pharmacologie de sécurité cardiovasculaire

In vitro, une inhibition des canaux hERG (CI₅₀ de 9,4 µM) a été démontrée à des concentrations ~13 fois supérieures à l'exposition chez l'Homme, à la dose recommandée de 300 mg/jour. Aucun effet électrophysiologique significatif n'a été constaté chez le chien.

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Les résultats des études in vitro de génotoxicité standard avec l'alpelisib étaient négatifs. L'alpelisib n'était pas génotoxique dans une étude de toxicité par administration réitérée chez le rat où une analyse du micronoyau était intégrée, jusqu'à des niveaux d'exposition environ deux fois supérieurs à l'exposition estimée (ASC) chez l'Homme à la dose recommandée de 300 mg.

Toxicité sur la reproduction

Des études de développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin ont démontré que l'administration orale d'alpelisib au cours de l'organogenèse induisait une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité. Chez le rat et le lapin, après une exposition prénatale à l'alpelisib, il a été observé une augmentation de l'incidence des pertes pré et post-implantation, une réduction du poids foetal et une augmentation de l'incidence des anomalies fœtales (élargissement du ventricule cérébral, diminution de l'ossification osseuse et malformations squelettiques), à partir d'expositions inférieures à celles retrouvées chez l'Homme à la dose maximale recommandée de 300 mg, indiquant une pertinence clinique potentielle.

Dans des études de toxicité par administrations répétées, des évènements indésirables ont été observés sur les organes reproducteurs, tels que une atrophie vaginale ou utérine et une variation du cycle œstral chez le rat, des diminutions du poids de la prostate et des testicules chez le rat et le chien, et l'atrophie de la prostate chez le chien à des doses cliniquement significatives sur la base de l'ASC.

Dans des études de fertilité réalisées chez des rats males et femelles, des effets similaires sur la fertilité ont été observés. Chez les rats femelles, l'augmentation des pertes pré et post-implantation, réduisant le nombre de sites d'implantation et d'embryons vivants, a été observée à des niveaux d'exposition (ASC) environ deux fois supérieurs à ceux de la dose recommandée de 300 mg chez l'Homme. Chez les rats mâles, la fertilité et la performance reproductrice, incluant le nombre de spermatozoïdes et les paramètres de motilité, n'ont pas été affectés à des niveaux d'exposition environ deux fois supérieurs à l'exposition estimée (ASC) chez l'Homme à la dose recommandée de 300 mg. Cependant, à des niveaux d'exposition (ASC) égaux ou inférieurs à ceux de la dose recommandée de 300 mg chez l'Homme, le poids des glandes annexes (vésicules séminales, prostate) était diminué et corrélé microscopiquement à une atrophie et/ou une diminution de la sécrétion prostatique et des vésicules séminales.

Phototoxicité

Un test de phototoxicité in vitro effectué sur une lignée cellulaire de fibroblastes de souris Balb/c 3T3 n'a pas identifié de potentiel phototoxique significatif pour l'alpelisib.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

•    liste I
•    médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
•    prescription hospitalière
•    prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE
•    prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Piqray 50 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rose clair, rond et incurvé aux bords biseautés portant l'inscription « L7 » d'un côté et « NVR » de l'autre. Diamètre approximatif : 7,2 mm.

Piqray 150 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rouge pâle, ovale et incurvé aux bords biseautés portant l'inscription « UL7 » d'un côté et « NVR » de l'autre. Taille approximative : 14,2 mm (longueur) ; 5,7 mm (largeur).

Piqray 200 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rouge clair, ovale et incurvé aux bords biseautés portant l'inscription « YL7 » d'un côté et « NVR » de l'autre. Taille approximative : 16,2 mm (longueur) ; 6,5 mm (largeur).

Plaquette en PVC/PCTFE/alu (polychlorure de vinyle/polychlorotrifluoroéthylène/aluminium) insérée dans un étui scellé contenant 14 comprimés pelliculés.

Piqray 50 mg et 200 mg comprimés pelliculés

Conditionnements contenant 28 comprimés pelliculés (14 de 50 mg et 14 de 200 mg) ou 56 comprimés pelliculés (28 de 50 mg et 28 de 200 mg).

Conditionnements multiples contenant 168 comprimés pelliculés (3x 56, chacun comprenant 28 comprimés de 50 mg et 28 comprimés de 200 mg).

Piqray 150 mg comprimés pelliculés

Conditionnements contenant 28 ou 56 comprimés pelliculés.

Conditionnements multiples contenant 168 (3x 56) comprimés pelliculés.

Piqray 200 mg comprimés pelliculés

Conditionnements contenant 14 ou 28 comprimés pelliculés.

Conditionnements multiples contenant 84 (3x 28) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Piqray 50 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'alpelisib.

Piqray 150 mg comprimés pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'alpelisib.

Piqray 200 mg comprimés pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'alpelisib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline Mannitol

Glycolate sodique d'amidon

Hypromellose

Stéarate de magnesium

Pelliculage

Hypromellose

Oxyde de fer, noir (E172)

Oxyde de fer, rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc