AYVAKYT 100 mg, comprimé pelliculé, flacon de 30

• Un test sérologique de grossesse le cas échéant.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :

· ASAT/ALAT :

o 3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,

o 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,

· Bilirubine totale < 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documenté), ou,

· Taux de polynucléaires neutrophiles > 1.5 G/L, ou,

· Taux de plaquettes > 75 G/L ou,

· Taux d'hémoglobine > 80 g/L,

· ECG normal (en particulier : absence de troubles du rythme, ou de la conduction),

· Risques hémorragiques écartés (bilan d'hémostase normal), Pendant le traitement :

· Un bilan biologique sanguin devra être effectué tous les mois, comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme, transaminases, bilirubine sérique,

· Un électrocardiogramme devra être effectué le cas échéant, si cela est cliniquement indiqué,

· Une imagerie cérébrale (TDM ou IRM) devra être effectuée en cas de suspicion d'hémorragie Intra- crânienne,

· Des investigations adaptées devront être conduites en cas de suspicion d'hémorragie,

· Les tests cognitifs (FACT-COG et MoCA) devront être réalisés à l'initiation du traitement et lors des visites de suivi.

Certains effets indésirables sont particulièrement à prendre en considération :

Hémorragies

Chez les patients atteints de GIST non résécable ou métastatique, Ayvakyt a été associé à une incidence accrue d'événements hémorragiques, notamment des événements graves et sévères, comme une hémorragie gastro-intestinale, des hémorragies hépatiques, tumorales et intracrâniennes. Les événements hémorragiques gastro-intestinaux ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés en cas de traitement par Ayvakyt (voir rubrique Effets indésirables).

La surveillance de routine des événements hémorragiques doit comprendre un examen physique, et la numération globulaire et les paramètres de la coagulation doivent être surveillés, en particulier chez les patients présentant des affections prédisposant aux saignements et chez ceux qui sont traités par anticoagulant (par exemple, la warfarine et le phenprocoumone) ou d'autres médicaments concomitants qui augmentent le risque de saignement.

Hémorragies intracrâniennes

Des effets indésirables graves d'hémorragie intracrânienne ont été signalés chez des patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques recevant Ayvakyt (voir rubrique Effets indésirables). Le mécanisme exact est inconnu.

Avant d'instaurer un traitement par Ayvakyt, le risque d'hémorragie intracrânienne doit être soigneusement évalué au regard de facteurs de risque tels que la présence d''une thrombopénie sévère, l'existence d'un anévrisme vasculaire ou des antécédents d'hémorragie intracrânienne survenus au cours de l'année précédente, des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire. Les patients qui présentent des signes et symptômes neurologiques cliniquement significatifs (par exemple, des maux de tête sévères, des problèmes de vision, de la somnolence ou une faiblesse focale) pendant le traitement par Ayvakyt doivent en informer immédiatement leur professionnel de la santé. Un examen d'imagerie du cerveau par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) peut être réalisé à la discrétion du médecin en fonction de la sévérité des symptômes et de la présentation clinique.

Ayvakyt doit être immédiatement et définitivement arrêté chez les patients présentant une hémorragie intracrânienne pendant le traitement par Ayvakyt, quel que soit le grade (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il n'y a pas de données d'essais cliniques utilisant Ayvakyt chez des patients présentant des métastases cérébrales.

Effets sur le système nerveux central

Des effets indésirables (EI) sur le système nerveux central (SNC), qui relèvent de la psychiatrie ou de la neurologie, ont été observés chez des patients recevant Ayvakyt, incluant (voir rubrique Effets indésirables)

- des détériorations des fonctions cognitives,

- des troubles de la mémoire (oubli, perte),

- un état de confusion,

- une encéphalopathie

Le mécanisme des troubles cognitifs n'est pas connu.

Un suivi clinique est recommandé pour détecter les signes et les symptômes d'événements cognitifs tels qu'une étourderie nouvelle ou accrue, de la confusion ou des difficultés de fonctionnement cognitif. Les patients doivent informer immédiatement leur professionnel de la santé s'ils présentent des symptômes cognitifs nouveaux ou qui s'aggravent.

En cas de survenue d'effets indésirables sur le SNC et en fonction de leur sévérité, le traitement par Ayvakyt sera modifié conformément aux recommandations décrites dans le tableau 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Au cours des essais cliniques, les modifications de la posologie voire l'interruption du traitement ont permis une amélioration de la symptomatologie chez les patients qui ont présenté un EI de grade

≥ 2.

Rétention hydrique

La survenue de rétentions hydriques sévères (épanchement pleural, épanchement péricardique, oedème (y compris gonflement du visage, oedème conjonctival, oedème oculaire, oedème des paupières, oedème orbital, oedème périorbitaire, oedème facial, oedème buccal, oedème pharyngé, oedème périphérique, oedème, oedème généralisé, oedème localisé, gonflement périphérique, oedème testiculaire)) ont été rapportés chez des patients atteints de GIST non résécable ou métastatique prenant Ayvakyt. Par conséquent, une surveillance de ces effets indésirables, incluant une surveillance régulière du poids, est recommandée chez ces patients. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement étudiée et des soins et des mesures thérapeutiques appropriés, tels que la prise de diurétiques, doivent être mis en place.

Les patients âgés de 65 ans et plus sont plus susceptibles que les patients plus jeunes de présenter une rétention hydrique. Par conséquent, une surveillance toute particulière doit être apportée chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques, traités par Ayvakyt dans des essais cliniques. Un allongement de l'intervalle QT peut induire un accroissement du risque d'arythmie ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Ayvakyt doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'un allongement de l'intervalle QT connu ou présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (par exemple, en raison de la prise concomitante de médicaments, d'une pathologie cardiaque préexistante et/ou de perturbations électrolytiques). L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque accru de réactions indésirables, notamment une prolongation de l'intervalle QT et les arythmies associées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés de CYP3A4 ne peut être évitée, consulter la rubrique Posologie et mode d'administration pour les instructions de modification de dose.

Une surveillance régulière de l'ECG doit être envisagée si Ayvakyt est pris en même temps que des médicaments pouvant induire un allongement de l'intervalle QT.

Affections gastro-intestinales

La diarrhée, les nausées et les vomissements ont été les effets indésirables gastro-intestinaux les  plus fréquemment signalés chez les patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement symptomatique des effets indésirables gastro-intestinaux nécessitant un

traitement peut inclure des médicaments ayant des propriétés antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides.

L'état d'hydratation des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux doit être étroitement surveillé et traité conformément à la pratique clinique habituelle.

Réaction de photosensibilité

L'exposition à la lumière directe du soleil doit être évitée ou minimisée en raison du risque de phototoxicité associé au traitement par Ayvakyt. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avoir recours à des mesures telles que le port de vêtements de protection et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection solaire élevé (FPS). Ces mesures doivent être maintenues pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant au moins 12 jours après l'arrêt du traitement.

Tests de laboratoire

Le traitement par Ayvakyt est associé à une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie (voir rubrique Effets indésirables). Une numération globulaire complète doit être régulièrement effectuée pendant le traitement par Ayvakyt.

Le traitement par Ayvakyt est associé à des élévations de la bilirubine et des transaminases hépatiques (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance régulière de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine) est recommandée chez les patients recevant Ayvakyt.

Sodium

Ce médicament contient <1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé de 100 mg, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, pendant le traitement par Ayvakyt sont les suivants : nausées (45 %), fatigue (40 %), anémie (39 %), oedème périorbitaire (33 %), oedème du visage (27 %), hyperbilirubinémie (28 %), diarrhée (26 %), vomissements (24 %), oedème périphérique (23 %), larmoiement accru (22 %), diminution de l'appétit (21 %) et troubles de  la mémoire (20 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 23 % des patients ayant reçu Ayvakyt. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l'anémie (6 %) et l'épanchement pleural (1 %).

Les effets indésirables les plus fréquents ayant entrainé l'arrêt définitif du traitement étaient : fatigue, encéphalopathie et hémorragie intracrânienne (< 1 % chacune). Les effets indésirables ayant entrainé une réduction de la dose comprenaient l'anémie, la fatigue, la diminution du nombre de neutrophiles, l'augmentation de la bilirubine sanguine, les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs, l'oedème périorbitaire, les nausées et l'oedème du visage.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été signalés lors d'essais cliniques chez ≥ 1 % des patients sont énumérés ci-dessous (tableau 3) - à l'exception des réactions indésirables mentionnées dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi qui sont incluses indépendamment de la fréquence, selon la classification MedDRA pour la classe de systèmes d'organes et la fréquence.

Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Effets indésirables

1 Hémorragie intracrânienne (y compris hémorragie cérébrale, intracrânienne, hématome sous-dural, hématome

cérébral)

2 Déficience mentale (y compris perturbation de l'attention, déficience mentale, altérations de l'état mental, démence)

3 Hémorragie oculaire (y compris hémorragie oculaire, rétinienne, du vitré)

4 Hémorragie gastro-intestinale (y compris, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gastro-intestinale supérieure, hémorragie rectale, méléna)

5 Œdème (y compris oedème périorbitaire, oedème périphérique, oedème du visage, oedème des paupières, rétention d'eau, oedème généralisé, oedème orbitaire, oedème de l'oeil, oedème, gonflement périphérique, gonflement du visage, gonflement des yeux, oedème de la conjonctive, oedème laryngé, oedème localisé, gonflement des lèvres)

- : aucun effet indésirable signalé avec des grades ≥ 3

Description d'effets indésirables sélectionnés

Hémorragie intracrânienne

Des effets indésirables à type d'hématome sous-dural, d'hémorragie intracrânienne, d'hémorragie cérébrale et d'hématome cérébral ont été rapportés respectivement chez 1,7 % (10/585) des patients atteints de GIST ayant reçu Ayvakyt quel que soit la dose et chez 1,6 % (9/550) des patients qui ont reçu Ayvakyt à une dose initiale de 300 mg ou 400 mg une fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ces effets indésirables (tous grades confondus) se sont produits dans un intervalle allant de 8 à       84 semaines après l'instauration du traitement par Ayvakyt, avec un délai médian de 22 semaines. Le temps médian jusqu'à l'amélioration et la résolution était de 25 semaines pour une hémorragie intracrânienne de grade ≥ 2.

Troubles cognitifs

Des troubles cognitifs ont été décrits chez des patients atteints d'un GIST et traités par Ayvakyt : 33% (194/585) des patients toutes doses confondues et 33% (182/ 550) des patients avait reçu Ayvakyt à la posologie de 300 ou 400 mg une fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le délai médian d'apparition d'un trouble cognitif (tous grades confondus), était de 8 semaines.

La plupart des troubles cognitifs étaient de grade 1, un grade ≥ 2 étant survenu chez 11 % des       550 patients. Parmi les patients ayant présenté un effet cognitif de grade ≥ 2 (impact sur les activités de la vie quotidienne), le temps médian jusqu'à l'amélioration de l'événement était de 15 semaines.

Des troubles de la mémoire sont survenus chez 20 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Des troubles cognitifs (perte de mémoire, oubli, ou détérioration cognitive), sont survenus chez 12 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Un état de confusion s'est produit chez 5 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3.

Une encéphalopathie est survenue chez < 1 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Des effets indésirables graves des effets cognitifs ont été signalés chez 9 des 585 (1,5 %) patients atteints de GIST (toutes doses confondues), dont 7 des 550 (1,3 %) patients du groupe GIST qui ont reçu une dose initiale de 300 ou 400 mg une fois par jour.

Dans l'ensemble, 1,3 % des patients ont dû arrêter définitivement le traitement par AYVAKYT en raison d'un effet cognitif.

Des effets cognitifs sont survenus chez 37 % des patients âgés de ≥ 65 ans ayant reçu une dose initiale de 300 ou 400 mg une fois par jour.

Personnes âgées

Dans les études NAVIGATOR et VOYAGER (N = 550), 39 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 9 % avaient 75 ans et plus. Chez les patients âgés de ≥ 65 ans par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), un plus grand nombre de patients âgés de ≥ 65 ans ont signalé des effets indésirables qui ont conduit à une réduction de la dose (55 % contre 45 %) et l'arrêt du traitement    (18 % contre 4 %). Les types d'effets indésirables signalés étaient similaires quel que soit l'âge. Les patients plus âgés ont signalé davantage d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (63 % contre 50 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe B4) du protocole d'utilisation thérapeutique.

Des études in vitro ont démontré qu'Ayvakyt est un inducteur du CYP3A. Par conséquent, Ayvakyt peut potentiellement réduire les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A.

La prudence est recommandée lors de la co-administration d'Ayvakyt avec des substrats du CYP3A sensibles et des substrats du CYP2C9 (ex. warfarine), car leur concentration plasmatique peut être altérée.

In vitro, Ayvakyt est un inhibiteur des transporteurs P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K et BSEP. Par conséquent, Ayvakyt a le potentiel de modifier les concentrations de substrats co-administrés de ces transporteurs.

Le traitement sera définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose de 100 mg par jour.

Tableau 1 : Palier de dose d'Ayvakyt

Les modifications de la dose recommandées en cas de survenue d'effets indésirables sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2. Recommandations d'adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

* La sévérité des effets indésirables est évaluée selon les critères terminologiques communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE), versions 4.03 et 5.0.

** Effets indésirables ayant un impact sur les activités de la vie quotidienne (ADL) pour les effets indésirables de grade 2 ou supérieur

Populations particulières

Sujets âgés

Les données issues des essais cliniques n'ont mis en évidence aucune différence significative en termes d'exposition, de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés (âgés de 65 ans et plus) et les patients plus jeunes. Ces données suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire  chez les sujets âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Ayvakyt n'a pas été étudié chez les sujets souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), en conséquence, son utilisation dans cette population ne peut pas être recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée [clairance de la créatinine (Clcr) 30-89 ml/min estimée par la formule de Cockcroft-Gault]. Ayvakyt n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (Clcr 15-29 ml/min) ou d'insuffisance rénale terminale (Clcr < 15 ml/min), en conséquence, son utilisation dans cette population ne peut pas être recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ayvakyt chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ayvakyt est administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris à jeun au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas et être avalés en entier avec un verre d'eau (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques d'Ayvakyt, doit être évité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si l'utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut être évitée, la dose initiale d'Ayvakyt doit être réduite de 300 mg par voie orale une fois par jour à 100 mg par voie orale une fois par jour.

Efficacité et sécurité clinique

Etude Navigator

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ayvakyt ont été évaluées dans un essai clinique ouvert, multicentrique et à bras unique conduit chez des patients ayant un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance (IP) ECOG de 0 à 2. Au total, 217 patients ont reçu Ayvakyt à une posologie initiale de 300 mg ou de 400 mg une fois par jour.

L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse global (TRG) selon les critères RECIST modifiés pour les patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques (mRECIST v1.1) et de la durée de la réponse (DR), tels qu'évalués par un examen central indépendant en aveugle (ECIA).

Mutation D842V de PDGFRA

Au total, 38 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques avec la mutation D842V de PDGFRA ont été inclus et traités par Ayvakyt à une dose initiale de 300 mg ou de 400 mg une fois par jour.

Au cours de l'essai, 71 % des patients ont nécessité une réduction de la posologie initiale (dose réduite à 200 mg ou 100 mg une fois par jour), le délai médian de survenue de cette modification de la posologie était de 12 semaines. Les patients atteints de GIST devaient être atteints d'une maladie non résécable ou métastatique et présenter une mutation D842V de PDGFRA documentée, déterminée par un test de diagnostic disponible localement. À 12 mois, 27 patients étaient toujours traités par Ayvakyt : 22 % recevaient 300 mg une fois par jour, 37 % recevaient 200 mg une fois par jour et 41 % recevaient 100 mg une fois par jour.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude  Navigator étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 29-90 ans ; 42 % de patients âgés d'au moins  65 ans), 66 % d'hommes, 66 % de caucasiens, 95 % des patients présentaient un IP ECOG de 0-1 et 5 % un indice ECOG de 2. La majorité des patients (97%) présentait une maladie métastatique la plus grande lésion cible était > 5 cm pour 58 %, 90 % avaient déjà subi une résection chirurgicale, 13% (5/38) des patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de tyrosine kinase. Le nombre médian de traitement antérieur par inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0-5).

Les résultats d'efficacité de l'étude pivotale sont résumés dans le tableau 4. Les  données représentent une durée médiane de suivi de 26 mois pour tous les patients porteurs de la mutation D842V de PDGFRA qui étaient vivants, la SG médiane n'ayant pas été atteinte chez 74 % des patients vivants. La durée médiane de survie sans progression était de 24 mois. Des réductions tumorales ont été observées sur radiographie chez 98 % des patients.

Tableau 4. Résumé des données d'efficacité

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DR = durée de réponse ; mRECIST1.1 = critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides version 1.1 modifiés pour les patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1 modifié) ; N = nombre de patients ; NE = non estimable ; TRG = taux de réponse globale ; RP = réponse partielle.

1 Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP)

Chez les patients atteints de GIST avec mutation D842V de PDGFRA traités à des doses initiales de 300 ou de 400 mg une fois par jour, le TRG basé sur l'examen radiologique central selon les critères mRECIST v1.1 était de 95 %.

Population âgée

Quarante-deux pour cent des patients ayant reçu Ayvakyt à une dose initiale de 300 et de 400 mg une fois par jour dans l'étude NAVIGATOR étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale en termes d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes. Seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation d'Ayvakyt chez les patients âgés de 75 ans ou plus (8 % [3 sur 38]).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ayvakyt dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une tumeur solide en rechute/réfractaire porteuse de mutations dans KIT ou PDGFRA (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

In vitro, à des concentrations cliniquement pertinentes, Ayvakyt est inducteur du CYP3A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). In vitro, Ayvakyt n'est pas inducteur du CYP1A2 ni du CYP2B6 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

Après des doses uniques d'Ayvakyt de 30 à 400 mg, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'Ayvakyt a été de 32 à 57 heures.

Après administration orale d'Ayvakyt 300 mg une fois par jour, la moyenne géométrique à l'état d'équilibre de la clairance apparente orale (CL/F) d'Ayvakyt a été de 19,5 l/h.

Après une dose orale unique d'environ 310 mg (~100 µCi) de [14C] d'Ayvakyt à des sujets sains, 70 % de la dose radioactive a été récupérée dans les fèces et 18 % a été excrétée dans l'urine. Ayvakyt intact représentait 11 % et 0,23 % de la dose radioactive administrée excrétée dans les fèces et l'urine, respectivement.

Effets d'Ayvakyt sur les protéines de transport

In vitro, Ayvakyt n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K et BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.

Ayvakyt est un inhibiteur de la P-gp, du BCRP, du MATE1, du MATE2-K et du BSEP in vitro (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). In vitro, Ayvakyt n'a pas inhibé OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Substances actives réduisant l'acidité gastrique

Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse n'a été menée. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population et non compartimentales pour les patients atteints de GIST prenant des agents réducteurs de l'acidité gastrique, l'effet des agents réducteurs de l'acidité gastrique sur la biodisponibilité d'AYVAKYT n'est pas cliniquement pertinent.

Populations particulières

Les analyses de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge, l'origine ethnique, le sexe, le poids corporel et la concentration d'albumine n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'Ayvakyt.

Insuffisance hépatique

L'élimination hépatique étant une voie majeure d'excrétion d'Ayvakyt, une insuffisance hépatique pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'Ayvakyt. D'après une analyse de pharmacocinétique de population, les expositions à Ayvakyt ont été similaires entre 53 sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale inférieure à la limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et ASAT valeur indifférente), 6 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 fois la LSN et ASAT valeur indifférente) et 284 sujets présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT inférieures à la LSN). La pharmacocinétique d'Ayvakyt chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et ASAT quelconque) n'a pas été étudiée.

Insuffisance rénale

D'après une analyse de pharmacocinétique de population, les expositions à Ayvakyt ont été similaires pour 88 sujets atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr 60-89 ml/min), 24 sujets atteints d'insuffisance rénale modérée (Clcr 30-59 ml/min) et 230 sujets présentant une fonction rénale normale (Clcr ≥ 90 ml/min), ce qui suggère qu'aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. La pharmacocinétique d'Ayvakyt n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (Clcr 15-29 ml/min) ou d'insuffisance rénale terminale (Clcr < 15 ml/min).

Mutagénicité/carcinogénicité

Ayvakyt n'était pas mutagène in vitro dans le test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames). Il était positif dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur des cultures de lymphocytes du sang périphérique humain, mais négatif dans le test du micronoyau de moelle osseuse de rat, et donc globalement non génotoxique. Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec Ayvakyt.

Embryotoxicitié / Tératogénicité

Une étude combinée sur la fertilité mâle et femelle et le développement embryonnaire précoce a été menée chez le rat à des doses orales d'Ayvakyt de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pour les mâles, et de 3, 10 et 20 mg/kg/jour pour les femelles. Les rats mâles ont reçu la dose 4 semaines avant l'accouplement et pendant l'accouplement, et les rats femelles 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de la gestation. Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été constaté. La dose élevée de 30 mg/kg/jour est approximativement équivalente à la dose recommandée pour l'homme, sur la base de la surface corporelle.

Ayvakyt a montré des effets embryotoxiques et tératogènes (diminution du poids et de la viabilité du foetus, et augmentation des malformations viscérales et squelettiques) dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal chez le rat.

Étude de phototoxicité

Une étude de phototoxicité in vitro sur des fibroblastes de souris 3T3 ainsi qu'une étude de phototoxicité sur des rats pigmentés ont démontré qu'Ayvakyt a un léger potentiel de phototoxicité.