IMFINZI, 50 mg-ml solution à diluer pour perfusion, boîte de 3 flacons de 10 ml

Insuffisance surrénalienne immuno-médiée

Des cas d'insuffisance surrénalienne immuno-médiée ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Diabète sucré de type 1 immuno-médié

Des cas de diabète sucré de type 1 immuno-médié ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques de diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Hypophysite / hypopituitarisme immuno-médié(e)

Des cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme immuno-médié ont été décrits chez des  patients recevant IMFINZI (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'hypophysite ou d'hypopituitarisme. En cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Néphrite immuno-médiée

Des cas de néphrite immuno-médiée, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez les patients recevant IMFINZI (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés par une évaluation de la fonction rénale pour déceler d'éventuelles anomalies avant et périodiquement pendant le traitement par IMFINZI et traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Éruption cutanée immuno-médiée

Des cas d'éruptions cutanées ou de dermatites immuno-médiées (incluant des pemphigoïdes), définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs PD-1. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d'éruption cutanée ou de dermatite et être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Autres effets indésirables immuno-médiés

Compte tenu du mécanisme d'action d'IMFINZI, d'autres effets indésirables immuno-médiés éventuels peuvent survenir. Les effets indésirables immuno-médiés suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par IMFINZI en monothérapie dans les essais cliniques (n = 3 006) : myasthénie grave, myocardite, myosite, polymyosite. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de myocardite, myosite ou polymyosite et être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients ayant reçu IMFINZI dans le cadre des essais cliniques. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes et être traités, pour les autres effets indésirables immuno-médiés, conformément aux recommandations en rubrique Posologie et mode d'administration.

Réactions liées à la perfusion

Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant IMFINZI (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions liées à la perfusion doivent être prises en charge selon les recommandations en rubrique Posologie et mode d'administration.

Patients exclus des essais cliniques

Les patients présentant les conditions suivantes à l'inclusion ont été exclus des essais cliniques : statut de performance ECOG ≥ 2 ; une maladie auto-immune active ou précédemment documentée au cours des 2 ans ayant précédé le début de l'étude ; un antécédent d'immunodéficience ; un antécédent d'effets indésirables immuno-médiés sévères ; pathologies nécessitant une immunosuppression systémique, à l'exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant ou après le début d'IMFINZI. En l'absence de données, le durvalumab doit être utilisé avec prudence chez ces populations après une évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel sur une base individuelle.

La tolérance d'IMFINZI administré en association avec une chimiothérapie repose sur les données obtenues chez 265 patients présentant un CBPC. IMFINZI a été administré à une dose de 1 500 mg toutes les 3 ou 4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %) étaient : neutropénie (48,7 %), anémie (38,5 %), nausées (33,6 %), fatigue (32,1 %), alopécie (31,3 %), thrombocytopénie (21,1 %) et leucopénie (20,0 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 3 liste l'incidence des effets indésirables de l'ensemble des données de tolérance en monothérapie et chez les patients traités par IMFINZI en association avec une chimiothérapie dans l'étude CASPIAN. Les effets indésirables sont classés selon la classe de systèmes d'organes de MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de fréquence décroissant. La catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est définie  comme :  très  fréquent  (≥1/10),  fréquent  (≥1/100  à  < 1/10),  peu  fréquent  (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence  indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupement de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 3. Effets indésirables chez les patients traités par IMFINZI en monothérapie et IMFINZI en association avec une chimiothérapie

a inclut laryngite, nasopharyngite, abcès périamygdalien, pharyngite, rhinite, sinusite, angine, trachéobronchite et infection des

voies aériennes supérieures.

b inclut infection pulmonaire, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie à adénovirus, pneumonie  bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à haemophilus, pneumonie à pneumocoques, pneumonie à streptocoques, pneumonie à candida et pneumonie à legionella.

c y compris issue fatale.

d inclut gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite dentaire, abcès dentaire et infection dentaire.

e inclut neutropénie et baisse du taux de neutrophiles.

f inclut thrombocytopénie et baisse du taux de plaquettes.

g inclut leucopénie et baisse du taux de globules blancs.

h inclut hypothyroïdie et hypothyroïdie auto-immune.

i inclut hyperthyroïdie et maladie de Basedow.

j inclut thyroïdite auto-immune, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

k la fréquence est basée sur des événements non observés dans l'étude PACIFIC mais observés dans les essais cliniques d'AstraZeneca (n= 4067).

l inclut toux et toux productive.

m inclut douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et douleur du flanc.

n inclut colite, entérite, entérocolite et proctite.

o inclut stomatite et inflammation des muqueuses.

p inclut alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées et transaminases augmentées.

q inclut hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire, hépatite aiguë, hépatotoxicité et hépatite immuno-médiée.

r inclut éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse, érythème, eczéma et éruption cutanée.

s inclut prurit généralisé et prurit.

t inclut dermatite bulleuse et pemphigus. La fréquence observée dans les essais terminés et en cours est peu fréquent.

u la fréquence est basée sur un événement de dermatite bulleuse observé dans l'étude PACIFIC. D'autres événements de pemphigoïde, de dermatite bulleuse et de pemphigus ont été observés dans les essais cliniques terminés et en cours, la fréquence rapportée est peu fréquente.

v inclut néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite extramembraneuse.

w inclut oedème périphérique et gonflement périphérique.

x inclut fatigue et asthénie.

y inclut réaction à la perfusion et urticaire débutant le jour du traitement ou 1 jour après.

Description des effets indésirables sélectionnés

IMFINZI est le plus souvent associé à des effets indésirables immuno-médiés. La plupart d'entre eux, y compris les effets sévères, se sont résolus après l'initiation d'une thérapie médicale appropriée ou de l'arrêt d'IMFINZI. Les données correspondant aux effets indésirables immuno-médiés suivants reflètent la base de données de tolérance combinées de 3 006 patients dont l'étude PACIFIC et des études supplémentaires chez des patients atteints de tumeurs solides variées, dans des indications pour lesquelles le durvalumab n'est pas autorisé. Dans toutes les études, IMFINZI a été administré à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 20 mg/kg toutes les 4 semaines ou 1 500 mg toutes les 3 ou 4 semaines. Des détails sur les effets indésirables significatifs d'IMFINZI administré en association avec une chimiothérapie sont présentés lorsque des différences cliniquement pertinentes étaient notées comparativement à IMFINZI en monothérapie. Les recommandations de traitement de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Pneumopathie immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, (n = 3006 plusieurs types de tumeurs), une pneumopathie immuno-médiée est survenue chez 107 (3,6 %) patients, y compris de grade 3 chez 23 (0,8 %) patients, de grade 4 chez 2 (< 0,1 %) patients, et de grade 5 chez 6 (0,2 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 57 jours (de 2 à 785 jours). Soixante-quatre patients sur 107 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu de l'infliximab et 1 patient a également reçu de la ciclosporine. IMFINZI a été interrompu chez 38 patients. La résolution est survenue chez 58 patients.

Une pneumopathie immuno-médiée est survenue plus fréquemment chez les patients de l'étude PACIFIC ayant achevé le traitement par chimioradiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours précédant le début de l'étude (10,7 %), que chez les autres patients de la base de données combinées de tolérance (2,2 %).

Hépatite immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hépatite immuno- médiée est survenue chez 36 (1,2 %) patients, y compris de grade 3 chez 19 (0,6 %) patients, de grade 4 chez 1 (< 0,1 %) patient et de grade 5 (fatal) chez 2 (< 0,1 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 67 jours (de 7 à 333 jours). Vingt-cinq patients sur 36 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Deux patients ont

également reçu un traitement par mycophénolate. IMFINZI a été interrompu chez 7 patients. La résolution est survenue chez 22 patients.

Colite immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une colite ou une diarrhée immuno-médiée est survenue chez 52 (1,7 %) patients, y compris de grade 3 chez 9 (0,3 %) patients, et de grade 4 chez 2 (< 0,1 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 73 jours (de 1 à 394 jours). Trente-quatre patients sur 52 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a également reçu un traitement par infliximab et un patient a également reçu du mycophénolate. IMFINZI a été interrompu chez 9 patients. La résolution est survenue chez 39 patients.

Endocrinopathies immuno-médiées Hypothyroïdie immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hypothyroïdie immuno-médiée est survenue chez 222 (7,4 %) patients, y compris de grade 3 chez 4 (0,1 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 85 jours (de 1 à 562 jours). Parmi les 222 patients, 218 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 5 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) pour cause d'hypothyroïdie immuno-médiée suivi d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a arrêté de prendre IMFINZI en raison d'une hypothyroïdie immuno-médiée.

Hyperthyroïdie immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hyperthyroïdie immuno-médiée est survenue chez 43 (1,4 %) patients, et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été observé. Le temps médian de survenue a été de 43 jours (de 1 à 196 jours). 39 patients sur 43 ont reçu un traitement médical (thiamazole, carbimazole, propylthiouracile, perchlorate, inhibiteur calcique ou bêtabloquant), 11 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 4 de ces 11 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a arrêté IMFINZI en raison d'une hyperthyroïdie. La résolution est survenue chez 35 patients. Dix-huit patients ont présenté une hypothyroïdie à la suite d'une hyperthyroïdie.

Thyroïdite immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une thyroïdite immuno-médiée est survenue chez 11 (0,4 %) patients, y compris de grade 3 chez 2 (< 0,1 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 41 jours (de 14 à 106 jours). Sur les 11 patients, 9 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 1 patient a reçu des corticoïdes à haute dose (au moins  40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivi d'un traitement hormonal substitutif. Un patient a arrêté de prendre IMFINZI en raison d'une thyroïdite immuno-médiée. Deux patients ont présenté une hypothyroïdie après la thyroïdite.

Insuffisance surrénalienne immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une insuffisance surrénalienne  immuno-médiée est survenue chez 12 (0,4 %)  patients,  y compris de  grade  3 chez   2 (< 0,1 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 145,5 jours (de 20 à 547 jours). Les 12 patients ont tous reçu un traitement par corticoïdes systémiques, 4 d'entre eux ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a arrêté de prendre IMFINZI en raison d'une insuffisance surrénalienne immuno-médiée. La résolution est survenue chez3 patients.

Diabète sucré de type 1 immuno-médié

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, un diabète sucré de type 1 immuno-médié est survenu chez 1 (< 0,1 %) patient, y compris de grade 3 chez 1 (< 0,1 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 43 jours. Le patient a reçu un traitement endocrinien et arrêté le traitement par IMFINZI en raison du diabète sucré de type 1 immuno-médié. Une résolution de l'événement est survenue chez ce patient.

Hypophysite/ hypopituitarisme immno-médié(e)

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hypophysite/ un hypopituitarisme immuno-médié(e) est survenu(e) chez 2 (< 0,1 %) patients, tous deux de grade 3. Le temps médian de survenue des événements était de 44 jours et de 50 jours. Les deux patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a interrompu le traitement par IMFINZI en raison de l'hypophysite/ hypopituitarisme immuno-médié(e).

Néphrite immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une néphrite immuno- médiée est survenue chez 9 (0,3 %) patients, y compris de grade 3 chez 2 (< 0,1 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 87 jours (de 29 à 393 jours). Six (0,2 %) patients ont reçu un traitement par corticoïdes  à haute dose (au moins  40 mg de prednisone ou  équivalent  par  jour)  et 1 patient a également reçu du mycophénolate. Le traitement par IMFINZI a été interrompu chez 5 patients. La résolution est survenue chez 6 patients.

Réaction cutanée immuno-médiée

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une éruption cutanée ou une dermatite immuno-médiée (incluant pemphigoïde) est survenue chez 45 (1,5 %) patients, y compris de grade 3 chez 12 (0,4 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 41 jours (de 4 à 333 jours). Vingt patients sur 45 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par IMFINZI a été interrompu chez 3 patients. La résolution est survenue chez 31 patients.

Réactions liées à la perfusion

Dans la base de données combinées de tolérance sur IMFINZI en monothérapie, les réactions liées à la perfusion sont survenues chez 49 (1,6 %) patients, y compris de grade 3 chez 5 (0,2 %) patients. Aucun événement de grade 4 ou 5 n'est survenu.

Immunogénicité

L'immunogénicité d'IMFINZI en monothérapie repose sur les données regroupées obtenues chez 2 280 patients traités par IMFINZI 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie et chez qui la présence d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies ou ADA) était évaluable. Soixante-neuf patients (3,0 %) ont eu un résultat positif au test des ADA apparus sous traitement. Les anticorps neutralisants (neutralizing antibodies ou nAb) dirigés contre le durvalumab ont été détectés chez 0,5 % (12/2 280) des patients. La présence des ADA n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la sécurité. Le nombre de patients est insuffisant pour déterminer l'impact des ADA sur l'efficacité. Sur la base de l'analyse de la population PK, une exposition légèrement inférieure chez les patients ADA positif est attendue toutefois, la diminution de l'exposition PK est inférieure à 30 % par rapport au patient type et n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Dans l'étude CASPIAN, sur 201 patients traités par IMFINZI 1 500 mg toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie et chez qui la présence d'ADA était évaluable, 0 (0 %) patient a eu un résultat positif au test des ADA apparus sous traitement. L'impact des ADA apparus sous traitement sur la PK, la sécurité clinique et l'efficacité du durvalumab n'a pas pu être évalué, car aucun échantillon patient n'a fourni de résultat positif au test des ADA du durvalumab apparus sous traitement.

Sujet âgé

Aucune différence globale de sécurité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes. Les données chez les patients atteints d'un CBPC-SE de 75 ans ou plus sont limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :signalement.social-sante.gouv.fr.

c Lorsqu'IMFINZI est administré en association avec une chimiothérapie, se reporter aux informations de prescription concernant l'étoposide et le carboplatine ou le cisplatine, pour connaître la posologie appropriée.

Oubli ou retard de dose

Si au cours de la phase d'induction, une dose programmée d'IMFINZI et de chimiothérapie est oubliée ou retardée, l'association d'IMFINZI - chimiothérapie doit être administrée dès que possible. Si la chimiothérapie est administrée selon le calendrier prévu mais que la dose d'IMFINZI est oubliée ou retardée, il est alors recommandé d'attendre le prochain cycle planifié pour administrer la prochaine dose d'IMFINZI.

Si au cours de la phase de maintenance, une dose programmée d'IMFINZI est oubliée ou retardée, elle doit être administrée dès que possible. Il est recommandé de ne pas attendre la prochaine dose programmée. Le calendrier d'administration devra alors être modifié de manière à conserver un intervalle de 4 semaines entre les doses.

Modifications de dose pendant le traitement

Une augmentation ou une réduction de la dose n'est pas recommandée. La suspension de la dose ou l'arrêt du traitement peut être requis sur la base de la sécurité et la tolérance individuelles.

Les recommandations relatives au traitement des effets indésirables immuno-médiés sont décrites dans le tableau 2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 2. Modifications recommandées pour le traitement par IMFINZI et recommandations relatives au traitement

a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables, version 4.03. ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT :

aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale.

b En l'absence d'amélioration dans les 3 à 5 jours malgré la prise de corticoïdes, la mise sous thérapie additionnelle immunosuppressive doit être initiée immédiatement. Jusqu'à résolution (grade 0), une réduction de dose graduelle des corticoïdes doit être initiée et continuée pendant au moins 1 mois, après laquelle IMFINZI peut être repris sur la base du jugement clinique.

c Interrompre définitivement IMFINZI si les effets indésirables ne se résolvent pas en grade ≤ 1 dans les 30 jours ou s'il y a des signes d'insuffisance respiratoire.

d Pour la myasthénie grave, s'il y a des signes de faiblesse musculaire ou d'insuffisance respiratoire, IMFINZI doit être définitivement interrompu.

En ce qui concerne les effets indésirables immuno-médiés suspectés, une évaluation appropriée doit être menée afin de confirmer l'étiologie et d'exclure d'autres étiologies. L'augmentation de la dose de corticoïdes et/ou l'utilisation additionnelle d'immunosuppresseurs systémiques est à envisager s'il y a aggravation ou absence d'amélioration. Lorsqu'une amélioration avec un grade ≤ 1 est obtenue, une diminution des corticoïdes devra être initiée et continuée pendant au moins 1 mois. Après suspension, IMFINZI peut être repris dans les 12 semaines si les effets indésirables se sont améliorés jusqu'à un grade ≤ 1 et la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. IMFINZI doit être définitivement arrêté pour les effets indésirables immuno-médiés récurrents de grade 3 ou 4 (sévères ou menaçant le pronostic vital).

Pour les effets indésirables non immuno-médiés, il faudra envisager de suspendre le traitement par IMFINZI pour les effets indésirables de grade 2 et 3 jusqu'à un retour à un grade ≤ 1 ou retour à la situation initiale. IMFINZI doit être arrêté pour les effets indésirables de grade 4 (à l'exception des anomalies de laboratoires de grade 4, pour lesquelles la décision d'arrêter le traitement doit être basé sur les signes / symptômes cliniques associés et le jugement clinique).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IMFINZI chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est requise chez le sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique d'IMFINZI n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, les données sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère sont limitées. La voie hépatique étant peu impliquée dans l'élimination du durvalumab, aucune adaptation posologique d'IMFINZI n'est recommandée chez ces patients en raison de l'absence de différence d'exposition attendue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

IMFINZI est destiné à une utilisation intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse pendant une durée d'1 heure (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Les critères principaux d'évaluation de l'étude étaient la survie globale (SG) sous IMFINZI + chimiothérapie (bras 2) vs. chimiothérapie seule (bras 3) et IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie (bras 1) vs. chimiothérapie seule (bras 3). Le principal critère secondaire d'évaluation était la survie sans progression (SSP). Les autres critères secondaires d'évaluation étaient le taux de réponse objective (TRO), points de référence de la SG et de la SSP, ainsi que les résultats rapportés par les patients (RRP). La SSP et le TRO ont été évalués par l'investigateur conformément aux critères RECIST v1.1.

Lors d'une analyse intermédiaire planifiée, IMFINZI + chimiothérapie (bras  2)  vs  chimiothérapie (bras 3) étaient inclus dans les limites d'efficacité du critère principal de la SG. Les résultats sont résumés ci-dessous.

Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les deux bras de l'étude (268 patients dans le bras 2 et 269 patients dans le bras 3). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l'étude étaient les suivantes : hommes (69,6 %), âge ≥ 65 ans (39,6 %), âge médian 63 ans (étendue : 28 à 82 ans), Caucasiens (83,8 %), Asiatiques (14,5 %), Noirs ou Afro-Américains (0,9 %), Autres (0,6 %), Non Hispaniques ou Latino-Américains (96,1%), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (93,1 %), personnes n'ayant jamais fumé (6,9 %), Performance Status ECOG 0 (35,2 %), Performance Status ECOG 1 (64,8 %), Stade IV 90,3 %,    24,6 % des patients ont reçu du cisplatine et 74,1 % des patients ont reçu du carboplatine. Dans le bras 3, 56,8 % des patients ont reçu 6 cycles de chimiothérapie et 7,8 % des patients ont reçu une ICP.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG avec IMFINZI + chimiothérapie (bras 2) vs. chimiothérapie seule (bras 3) [HR = 0,73 (IC à 95 % : 0,591à 0,909), p = 0,0047]. IMFINZI + chimiothérapie a démontré une amélioration de la SSP vs. chimiothérapie seule [HR = 0,78 (IC à 95 % : 0,645 à 0,936) valeur p nominale =0,0078].

Voir Tableau 4 et Figures 1 et 2.

Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude CASPIAN

a Réponse objective confirmée.

b Valeur p nominale. La SSP était incluse dans la hiérarchie de la procédure de tests multiples (MTP) au second niveau. Elle n'a pas pu être testée au sein de la MTP car le bras 1 et le bras 2 devaient atteindre une signification statistique avant de passer à la SSP. Le TRO n'était pas inclus dans la MTP.

c Sur la base d'une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming avec le nombre réel d'événements observés, les limites pour la déclaration de la signification statistique sont de 0,0178 pour un alpha global de 4 % (Lan◦and◦DeMets 1983).

d L'analyse a été réalisée en utilisant le test du log-rank stratifié, avec ajustement en fonction du traitement à base de platine planifié lors du cycle 1 (carboplatine ou cisplatine), et en utilisant les tests de rank de l'approche d'association.

e L'analyse a été réalisée en utilisant un modèle de régression logistique avec ajustement en fonction du traitement à base de platine planifié lors du cycle 1 (carboplatine ou cisplatine) avec un IC à 95 % calculé par probabilité de profil.

Analyse en sous-groupe

Les améliorations de la SG en faveur des patients recevant IMFINZI + chimiothérapie comparativement à ceux recevant la chimiothérapie seule ont été constamment observées dans les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris les caractéristiques démographiques, la région géographique, l'utilisation de carboplatine ou de cisplatine et les caractéristiques de la maladie.

Résultats rapportés par les patients

Prolongation du temps jusqu'à détérioration des symptômes, de l'état fonctionnel et de l'état de santégénéral/de la qualité de vie :

Le traitement par IMFINZI + chimiothérapie (bras 2) a démontré une amélioration en retardant la détérioration d'un large éventail de symptômes rapportés par les patients, de l'état fonctionnel et de l'état de santé général/de la QoL par rapport à la chimiothérapie seule (bras 3) (voir Tableaux 5 et 6). Le temps jusqu'à détérioration était défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première détérioration cliniquement significative (aggravation ≥ 10 points par rapport à l'inclusion) confirmée lors d'une visite ultérieure ou le décès (quelle que soit la cause) en l'absence de détérioration cliniquement significative.

Tableau 5 : Prolongation du temps médian jusqu'à détérioration de l'état de santé général/de la QoL et de l'état fonctionnel (EORTC QLQ-C30)a

a Valeur p du temps de détérioration basé sur le test du log-rank stratifié, sans ajustement pour multiplicité.

Tableau 6 : Prolongation du temps médian de détérioration des symptômes (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)a

a Valeur p du temps de détérioration basé sur le test du log-rank stratifié, sans ajustement pour multiplicité.

Modification par rapport à l'inclusion des symptômes du cancer bronchique sur 12 mois (modèle mixteavec mesures répétées) :

IMFINZI + chimiothérapie a amélioré la perte d'appétit rapportée par le patient en démontrant une différence statistiquement significative de la modification moyenne par rapport à l'inclusion versus chimiothérapie seule pendant la période globale allant de la randomisation à 12 mois (différence moyenne estimée -4,5 ; IC à 99 % -9,04 ; -0,04 ; p=0,009). Les deux bras de traitement ont démontré une réduction numérique des symptômes en ce qui concerne la toux, la douleur thoracique, la dyspnée et la fatigue sur la même période.

Les données concernant les résultats rapportés par les patients doivent être interprétées en tenant compte de la méthodologie en ouvert de l'étude.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le durvalumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes malins (à l'exception des tumeurs du système nerveux central, des néoplasmes du tissu lymphoïde et hématopoïétique) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Toxicologie de la reproduction

Comme cela a été rapporté dans la littérature, la voie PD-1/PD-L1 joue un rôle central dans le maintien de la grossesse en conservant la tolérance immunitaire maternelle au foetus, et dans les modèles de gestation allogénique chez la souris, la perturbation de la voie de signalisation PD-L1 s'est traduite par une augmentation de la mort foetale. Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration du durvalumab à des singes cynomolgus femelles gestantes depuis la confirmation de la grossesse jusqu'à la mise bas, à des niveaux d'exposition environ 18 fois supérieurs à ceux observés à la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab (d'après l'AUC), a été associée à un transfert placentaire mais n'a pas été associée à une toxicité maternelle ni à des effets sur le développement embryofoetal, l'issue de la grossesse ou le développement post-natal. Des niveaux négligeables de durvalumab ont été trouvés dans le lait du singe cynomolgus le 28ème jour après la naissance.

· Inspectez visuellement le médicament afin de déceler d'éventuelles particules ou une décoloration. IMFINZI est une solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle. Jetez le flacon si vous remarquez que la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des particules visibles. Ne pas secouer le flacon.

· Prélevez le volume requis du(des) flacon(s) d'IMFINZI et transférez-le dans une poche intraveineuse (IV) contenant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), solution pour injection, ou du glucose 50 mg/ml (5 %), solution pour injection. Renverser délicatement afin de mélanger la solution diluée. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 15 mg/ml. Ne pas congeler ou secouer la solution.

· Jeter toute solution inutilisée restant dans le flacon.

Administration

· Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 1 heure à l'aide d'une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre 0,2 ou 0,22 micron en ligne stérile à faible fixation protéinique.

· Ne pas administrer simultanément d'autres médicaments par la même ligne de perfusion. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.