CLARITHROMYCINE HCS 250 mg, comprimé pelliculé, boîte de 10
Retiré du marché le : 30/07/2021
Dernière révision : 14/09/2022
Taux de TVA : 2.1%
Prix de vente : 4,14 €
Taux remboursement SS : 65%
Base remboursement SS : 4,14 €
Laboratoire exploitant : KRKA FRANCE
Source :
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine.
Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées chez l'adulte aux infections dues aux germes définis comme sensibles :
· Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.
· Sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.
· Surinfections des bronchites aiguës (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques concernant les tests de sensibilité).
· Exacerbations des bronchites chroniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques concernant les tests de sensibilité).
· Pneumopathies communautaires chez des sujets :
o sans facteurs de risque,
o sans signes de gravité clinique,
o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.
En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques concernant les tests de sensibilité).
· Infections cutanées bénignes: impétigo, impétiginisation des dermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle), érythrasma (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques concernant les tests de sensibilité).
· Infections stomatologiques.
· Au traitement curatif des infections à Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales »).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :
· Allergie aux macrolides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
· Association avec :
o la colchicine,
o les alcaloïdes de l'ergot de seigle, incluant par exemple la dihydroergotamine, l'ergotamine, la méthylergométrine, le méthysergide : risque d'ergotisme,
o le pimozide, la mizolastine: risque d'allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme cardiaque, notamment une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes,
o la simvastatine, en raison du risque majoré de myopathie, incluant la rhabdomyolyse,
o le lomitapide,
o l'alfuzosine,
o la dapoxétine,
o l'avanafil,
o l'ivabradine,
o l'éplérénone,
o la dronédarone,
o la quétiapine,
o le ticagrélor,
o le cisapride,
o l'astémizole,
o la terfénadine,
o la ranolazine,
o la dompéridone,
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
· Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
· Antécédent d'allongement de l'intervalle QT ou de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentant des déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie ou hypomagnésémie, en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT).
La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère en association avec une insuffisance rénale.
Mises en garde spéciales
· Événements cardiovasculaires Un allongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT, entraînant un risque de développer de l'arythmie cardiaque et des torsades de pointes, ont été observés avec un traitement par macrolides, notamment la clarithromycine (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, comme les situations suivantes peuvent conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (notamment torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants : o Patients présentant une maladie coronarienne, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement significative. o Patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). o L'administration concomitante de clarithromycine avec l'astémizole, le cisapride, le pimozide et la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT ou un antécédent d'arythmie ventriculaire (voir rubrique Contre-indications). Les résultats des études épidémiologiques s'intéressant au risque de survenue d'effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sont variables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque de survenue rare à court terme d'arythmie, d'infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment la clarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultats doivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement. · Colite pseudo-membraneuse Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été observés avec presque tous les agents anti-bactériens dont les macrolides, y compris la clarithromycine. Le traitement par antibiotique altère la flore normale du colon pouvant conduire à une prolifération de Clostridioides difficile. La sévérité de ces diarrhées associée à Clostridioides difficile peut être modérée jusqu'à engager le pronostic vital. Par conséquent, il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par la clarithromycine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés quelle que soit l'indication. Toute administration d'inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire. · Réactions d'hypersensibilité En cas de réactions d'hypersensibilité aiguë sévères, telles qu'une réaction anaphylactique ou de réactions indésirables cutanées graves (SCAR) [par exemple, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell, un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse multisystémique avec éruption cutanée et éosinophilie (syndrome DRESS)], le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré en urgence. · Résistance bactérienne Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine. Comme pour d'autres antibiotiques, une utilisation à long terme peut entraîner une augmentation du nombre de bactéries et de champignons résistants. Si une surinfection apparaît, un traitement approprié doit être envisagé. Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+), et afin de limiter l'émergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée : o en association à d'autres antibiotiques et non pas en monothérapie, o uniquement en curatif du fait de l'absence d'étude en prophylaxie. · Associations médicamenteuses Colchicine Des cas d'intoxication par la colchicine parfois mortels ont été rapportés lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine, notamment chez des sujets âgés, ou chez des patients insuffisants rénaux. Par conséquent, l'administration concomitante de la clarithromycine et la colchicine est contre indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) métabolisés par le CYP 3A4 et risque de rhabdomyolyse Des cas graves de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de manière concomitante de la clarithromycine et des statines. La clarithromycine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4, ce qui augmente le risque de myopathie notamment de rhabdomyolyse. La simvastatine étant principalement métabolisée par le CYP3A4, son utilisation concomitante avec la clarithromycine est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si le traitement par clarithromycine s'avère indispensable, le traitement par simvastatine doit être suspendu pendant la durée du traitement par clarithromycine. L'association de la clarithromycine avec les autres statines métabolisées par le CYP3A4 (atorvastatine) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans le cas où l'utilisation concomitante de clarithromycine avec l'atorvastatine s'avère nécessaire, il est recommandé d'utiliser une plus faible dose d'atorvastatine et l'apparition de signes ou symptômes de myopathie doit être surveillée. L'utilisation d'une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A peut être envisagée. Anticoagulants oraux Il existe un risque d'hémorragie grave et d'augmentations significatives du rapport normalisé international (INR) et du taux de prothrombine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'INR et le taux de prothrombine doivent être surveillés fréquemment lors du traitement concomitant par clarithromycine et anticoagulants oraux. Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de la clarithromycine avec des anticoagulants oraux directs tels que dabigatran, rivaroxaban et apixaban, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Précautions d'emploi Fonction hépatique
a. Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine chez l'adulte comme chez l'enfant sont les douleurs abdominales, la diarrhée, les nausées, les vomissements et les dysgueusies. Ces effets indésirables sont généralement d'intensité légère et sont cohérents avec le profil de sécurité d'emploi connu des antibiotiques de la famille des macrolides (voir partie b. de la rubrique Effets indésirables).
Il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des essais cliniques entre les patients avec ou sans infection mycobactérienne préexistante.
b. Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et depuis la mise sur le marché des différentes formes pharmaceutiques de clarithromycine en comprimés à libération immédiate, en granulés pour suspension buvable, en poudre pour solution injectable, et en comprimés à libération modifiée.
Les évènements indésirables considérés comme au moins possiblement imputables à la clarithromycine sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables rapportés après la mise sur le marché avec une fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité lorsque celle-ci a pu être évaluée.
| Classe de systèmes d'organes | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
| Infections et infestations | Cellulite1, candidose, gastro-entérite2, infection3, infection vaginale | Colite pseudo-membraneuse, érysipèle | ||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Leucopénie, neutropénie4, thrombocytémie3, éosinophilie4 | Agranulocytose, thrombopénie | ||
| Affections du système immunitaire5 | Réaction anaphylactoïde1, hypersensibilité | Réaction anaphylactique, angio-oedème | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie, diminution de l'appétit | |||
| Affections psychiatriques | Insomnie | Anxiété, nervosité3, | Trouble psychotique, état confusionnel, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucination, rêves anormaux, syndrome maniaque | |
| Affections du système nerveux | Dysgueusie, céphalées | Perte de conscience1, dyskinésie1, étourdissements, somnolence6, tremblement | Convulsion, agueusie, parosmie, anosmie, paresthésie | |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | Vertige, altération de l'audition, acouphènes | Surdité. Des cas d'acouphènes et d'hypoacousie ont été rapportés à des posologies supérieures ou égales à 1g/jour sur des périodes de traitement prolongées. | ||
| Affections cardiaques | Arrêt cardiaque1, fibrillation auriculaire1, allongement de l'intervalle QT à l'électro-cardiogramme7, extrasystoles1, palpitations | Torsades de pointe7, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire7 | ||
| Affections vasculaires | Vasodilatation1 | Hémorragie9 | ||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Asthme1, épistaxis2, embolie pulmonaire1 | |||
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée9, vomissements, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales | Œsophagite1, reflux gastro-oesophagien2, gastrite, proctalgie2, stomatite, glossite, distension abdominale4, constipation, sécheresse de la bouche, éructation, flatulence | Pancréatite aiguë, coloration de la langue, coloration des dents | |
| Affections hépatobiliaires | Anomalies des tests fonctionnels hépatiques | Cholestase4, hépatite4, Augmentation des ALAT, ASAT, GGT4 | Insuffisance hépatique10, ictère hépatocellulaire | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Eruption, hyperhidrose | Dermatite bulleuse1, prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse3 | Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome de Stevens-Johnson5, syndrome de Lyell5, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse multisystémique avec éruption cutanée et éosinophilie (syndrome DRESS), acné. | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Spasmes musculaires3, raideur musculo-squelettique1, myalgie2 | Rhabdomyolyse2, 11, myopathie | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | Augmentation de la créatininémie1, augmentation de l'urémie1 | Insuffisance rénale, néphrite interstitielle | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Phlébite au site d'injection1 | Douleur au site d'injection1, inflammation au site d'injection1 | Malaise4, pyrexie3, asthénie, douleurs thoraciques4, frissons4, fatigue4 | |
| Investigations | Anomalie du rapport albumine/globuline1, augmentation des phosphatases alcalines sanguines4, augmentation de la lactico-déshydrogénase sanguine4 | Augmentation de l'INR8, augmentation du taux de prothrombine8, coloration anormale de l'urine |
1 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en poudre pour solution à diluer pour perfusion 2 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération modifiée 3 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en granulés pour suspension buvable 4 Effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération immédiate 5, 7, 9, 10 Voir partie a. 6, 8, 11 Voir partie c. c. Description de certains effets indésirables La phlébite, la douleur et l'inflammation des vaisseaux au niveau du site d'injection sont spécifiques à la formulation intraveineuse de clarithromycine. Dans certains des cas rapportés de rhabdomyolyse, la clarithromycine avait été co-administrée avec des médicaments connus pour être impliqués dans des rhabdomyolyses, tels que des statines, des fibrates, la colchicine ou l'allopurinol (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). De rares cas de présence de comprimés pelliculés à libération modifiée de clarithromycine dans les selles ont été rapportés le plus souvent chez des patients avec des problèmes gastro-intestinaux anatomiques (dont iléostomie ou colostomie) ou fonctionnels associés à un raccourcissement du temps de transit GI. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés ont été retrouvés dans le contexte d'une diarrhée. Chez les patients retrouvant des résidus de comprimés dans les selles sans aucune amélioration de leur état, il est recommandé de passer à une autre formulation de clarithromycine (p.ex. suspension) ou à un autre antibiotique. Populations particulières : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir partie d.). d. Autres populations particulières Patients immunodéprimés Chez les patients atteints du SIDA et autres patients immunodéprimés traités aux posologies maximales recommandées de clarithromycine sur des périodes de temps prolongées pour des infections mycobactériennes, il a souvent été difficile de distinguer les effets indésirables possiblement associés à la clarithromycine des signes sous-jacents de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de pathologies concomitantes. Chez l'adulte, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par des doses quotidiennes totales de 1 000 mg et de 2 000 mg de clarithromycine ont été les suivants : nausée, vomissement, trouble du goût, douleur abdominale, diarrhée, éruption, flatulence, céphalée, constipation, troubles de l'audition, augmentations de la transaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT) et de la transaminase glutamique pyruvidique sérique (SGPT). D'autres effets indésirables ont été rapportés, mais moins fréquemment : dyspnée, insomnie et sécheresse de la bouche. Les incidences ont été comparables chez les patients traités par 1 000 mg et par 2 000 mg, mais elles ont généralement été 3 à 4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4 000 mg de clarithromycine. Chez les patients immunodéprimés, les évaluations des valeurs biologiques ont été faites en analysant les valeurs situées très en dehors des valeurs normales (c'est-à-dire au-delà des limites extrêmement élevées ou extrêmement faibles) pour l'examen concerné. Sur la base de ces critères, environ 2 à 3 % des patients ayant reçu 1 000 mg ou 2 000 mg de clarithromycine par jour ont présenté des taux très anormalement élevés de SGOT et de SGPT et des taux sanguins anormalement bas de globules blancs et de plaquettes. Des pourcentages plus faibles de patients de ces deux groupes posologiques ont également présenté des taux élevés d'urémie. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été observées pour tous les paramètres, à l'exception du taux de globules blancs, chez les patients ayant reçu 4 000 mg par jour. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
EVOQUER le diagnostic de diarrhée à Clostridium difficile chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement.
PRÉVENIR
LE MÉDECIN en cas de diarrhées survenant en cours de traitement ou dans les 2
mois suivant son arrêt. NE PAS PRENDRE D'ANTIDIARRHEIQUES sans avis médical.
ARRÊTER
LE TRAITEMENT ET PRÉVENIR LE MÉDECIN en cas de :
- réactions cutanées (éruption squameuse rouge avec masses sous la peau et
des cloques) ou allergiques sévères,
- signes ou de symptômes de maladie hépatique, tels que anorexie, ictère,
urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines
(étourdissement, vertige, confusion et désorientation).
PRUDENCE en cas de consommation de millepertuis (Hypericum perforatum) au cours du traitement.
Grossesse
La sécurité de l'utilisation de la clarithromycine au cours de la grossesse n'a pas été établie. Compte tenu de résultats variables obtenus lors d'études chez l'animal, et des données cliniques disponibles chez l'homme, la possibilité d'effets indésirables sur le développement embryofoetal ne peut être exclue. Certaines études observationnelles évaluant l'exposition à la clarithromycine pendant le premier et le deuxième trimestre ont rapporté un risque accru de fausse couche comparativement à la non-utilisation d'antibiotiques ou à l'utilisation d'autres antibiotiques pendant la même période. Les études épidémiologiques disponibles sur le risque de malformations congénitales importantes lors de l'utilisation de macrolides incluant la clarithromycine pendant la grossesse fournissent des résultats contradictoires.
Par conséquent, l'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée sans avoir soigneusement évalué les bénéfices par rapport aux risques.
Allaitement
La clarithromycine est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Il a été estimé qu'un nourrisson nourri exclusivement au sein recevrait environ 1,7% de la dose maternelle de clarithromycine, ajustée en fonction du poids. L'allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.
Chez l'adulte ayant des fonctions rénale et hépatique normales :
· Angines : 500 mg/jour, en deux prises par jour.
La durée du traitement des angines est de 5 jours.
· Infections stomatologiques : 500 mg/jour, en deux prises par jour.
· Infections cutanées bénignes : 500 mg/jour, en deux prises par jour.
· Infections bronchiques : 500 mg à 1000 mg/jour selon la sévérité, en deux prises par jour.
· Sinusites aiguës et pneumopathies : 1000 mg/jour, en deux prises par jour.
· Infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+) :
o 500 mg deux fois par jour.
Le traitement des infections disséminées à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+) doit être poursuivi, tant que le bénéfice clinique et microbiologique est observé. La clarithromycine doit être utilisée en association avec d'autres médicaments actifs sur les mycobactéries atypiques.
Chez l'insuffisant rénal :
Pour des valeurs de la clairance de la créatinine < 30 ml/min, il peut être recommandé de réduire la posologie de moitié (de 250 mg à 500 mg/jour selon le type d'infection) avec une seule administration quotidienne.
Chez l'insuffisant hépatique :
En dehors du traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+), l'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Dans les autres cas et si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Précautions d'emploi »), la dose de 500 mg deux fois par jour ne doit pas être dépassée.
Chez le sujet âgé :
Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.
Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Sans objet.
Conduite à tenir en cas de surdosage : élimination rapide du médicament non absorbé, notamment lavage gastrique, et traitement symptomatique.
Des cas rapportés indiquent que l'ingestion de quantités importantes de clarithromycine peut entraîner la survenue de symptômes gastro-intestinaux. Un patient avec un antécédent de trouble bipolaire a ingéré huit grammes de clarithromycine et présenté une altération de son état mental, un comportement paranoïde, une hypokaliémie et une hypoxémie. Comme pour d'autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne devraient pas être sensiblement modifiés par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.
Absorption
L'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 60ème minute. Après prise unique de 250 mg, le pic sérique se situe vers 1,7 heures pour la clarithromycine et 2,2 heures pour son métabolite 14-hydroxylé. La biodisponibilité absolue est de 55 %. L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Distribution
Les concentrations sériques* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (coefficient d'accumulation : 1,5 à 2) :
| Cmax clarithromycine * | Cmax 14-OH *clarithromycine | Cmax** Activité biologique | |
| 250 mg deux fois par jour | 0,9 µg/ml | 0,6 µg/ml | 1,5 µg/ml |
| 500 mg deux fois par jour | 2,4 µg/ml | 0,66 µg/ml | 2,8 µg/ml |
* : dosage par méthode HPLC.
** : dosage par méthode microbiologique.
En administration répétée, à la 12ème heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxyclarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4ème jour.
Liaison aux protéines
Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.
Diffusion tissulaire
Le volume de distribution est d'environ de 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.
La clarithromycine et son métabolite actif se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire. Les concentrations en clarithromycine ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux, 2 heures après administration de 250 mg de clarithromycine 2 fois par jour pendant 3 jours. Les résultats obtenus, exprimés en µg/ml ou µg/g, sont les suivants :
| Concentrations | Sérum | Salive | Gencive saine | Gencive inflammatoire | Os alvéolaire |
| Clarithromycine | 1,68 ± 0,40 | 2,22 ± 0,93 | 2,90 ± 0,91 | 3,65 ± 1,10 | 2,00 ± 0,37 |
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.
Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.
La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.
Biotransformation
La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27 % après 500 mg x 2. Voir « Distribution »).
Élimination
La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.
· chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine,
· l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites,
· l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.
En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, des concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.
En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.
Chez le sujet âgé (>65 ans), il existe une augmentation des Cmax et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (>7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les surfaces sous courbe des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont doubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de la clarithromycine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le risque d'étourdissements, de vertige, de confusion et de désorientation, qui peuvent se produire avec la clarithromycine, doit être pris en compte avant de conduire ou d'utiliser des machines.
Sans objet.
Pas d'exigences particulières.
Liste I.
Remboursement en fonction de l’indication (JO 22/08/2019) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à la date de publication du présent arrêté à l'exception des surinfections des bronchites aigües et des sinusites aigües.
Comprimé pelliculé.
Comprimés ovales, légèrement biconvexes, jaune-marron, recouverts d'un pelliculage.
Boîte de 7, 8, 10, 14 ou 16 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Clarithromycine.................................................................................................................... 250 mg
Noyau : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, acide stéarique.
Pelliculage : dioxyde de titane (E171), hypromellose, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer jaune (E172), propylène glycol.