Giltéritinib, 40 mg comprimé pelliculé, flacon de 30

Giltéritinib est indiqué chez les adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute à partir de la 3ème ligne, ou à partir de la 2ème ligne chez les adultes non éligibles à une chimiothérapie intensive de rattrapage, ou réfractaire, porteurs d'une mutation du gène FLT3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Giltéritinib, avec des symptômes incluant convulsions et altération de l'état mental. Ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par l'imagerie cérébrale, de préférence par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par Giltéritinib doit être interrompu chez les patients développant  un  SEPR  (voir  rubriques Posologie et mode d'administration etEffets indésirables).

Allongement de l'intervalle QT

Le giltéritinib a été associé à un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement puis au cours du traitement par Giltéritinib. Interrompre le traitement et/ou réduire la dose en cas de QTcF > 500 ms (voir rubriquePosologie et mode d'administration).

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie peuvent accroître le risque d'allongement du QT. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant et pendant le traitement par Giltéritinib.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés ; cependant, leur association au giltéritinib n'a pas été confirmée. Les patients développant des signes et symptômes suggérant une pancréatite doivent faire l'objet d'une évaluation et d'une surveillance.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Giltéritinib a été évaluée chez 319 patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire, qui ont reçu au moins une dose de 120 mg de giltéritinib.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés avec le giltéritinib étaient les suivants : augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, diarrhée, fatigue, nausées, constipation, toux, oedème périphérique, dyspnée, étourdissements, hypotension, douleurs dans les extrémités, asthénie, arthralgies et myalgies .

Les EI graves les plus fréquents étaient les suivants : augmentation de l'ALAT , diarrhée , augmentation de l'ASAT , hypotension et dyspnée .

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare    (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie defréquence.

SURVEILLANCE du traitement :
- Paramètres biochimiques sanguins, y compris la créatine phosphokinase avant le début du traitement, au jour 15 puis chaque mois pendant toute la durée du traitement.
- ECG avant le début du traitement, au jour 15 et avant le début de chaque période de deux mois.
Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en capacité de procréer sept jours avant le début du traitement.

CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Convulsions ou aggravation rapide de symptômes tels que des maux de tête, une baisse de la vigilance, une confusion, une baisse de la vision, une vision brouillée ou d'autres problèmes visuels.
- Modification du rythme cardiaque, vertiges ou étourdissements, évanouissements.
- Douleurs intenses dans le haut de l'abdomen et du dos, de nausées et de vomissements.
Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges).
EVITER la prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Grossesse

Le giltéritinib peut nuire au développement du foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du giltéritinib chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat ont démontré que le giltéritinib entraînait une inhibition de la croissance foetale, une augmentation du nombre de morts précoces de l'embryon/foetus et une teratogénicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Giltéritinib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en capacité de procréer n'utilisant pas de contraception. Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en capacité de procréer sept jours avant le début du traitement par Giltéritinib. Il est recommandé aux femmes en capacité de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de Giltéritinib (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

On ne sait pas si le giltéritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du giltéritinib et de ses métabolites dans le lait des rates allaitantes ainsi qu'une distribution dans les tissus des petits par le biais du lait de la mère (voir rubriqueDonnées de sécurité précliniques).

Un risque pour le nouveau-né et le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Giltéritinib.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du giltérinitib sur la fertilité humaine.

Le giltéritinib est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A, qui peuvent être induites ou inhibées par un certain nombre de médicaments pris de façon concomitante.

Effets d'autres médicaments sur Giltéritinib

Inducteurs du CYP3A/ P-gp

L'utilisation concomitante de Giltéritinib avec des inducteurs puissants du CYP3A/ P-gp (comme la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) doit être évitée car ils peuvent réduire la concentration plasmatique de giltéritinib. Dans une étude conduite chez des sujets sains, la co-administration de la rifampicine (600 mg), inducteur puissant du CYP3A/de la P-gp, à l'état d'équilibre avec une dose unique de 20 mg de giltéritinib a diminué la Cmax moyenne du giltéritinib de 27 % et son ASCinf moyenne de 70 %, comparativement aux sujets ayant reçu une dose unique de giltéritinib administré seul.

Inhibiteurs du CYP3A

Les inhibiteurs puissants du CYP3A (comme le voriconazole, le posaconazole et la clarithromycine) sont à utiliser avec prudence pendant le traitement par Giltéritinib en raison du risque associé d'augmentation de la concentration plasmatique de giltéritinib. Chez des sujets sains, la co- administration d'une dose unique de 10 mg de giltéritinib avec l'itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 28 jours), inhibiteur puissant du CYP3A, a conduit à une augmentation d'environ 20 % de la Cmax moyenne du giltéritinib et d'un facteur 2,2 de son ASCinf moyenne, comparativement aux sujets ayant reçu une dose unique de giltéritinib administré seul.

L'exposition au giltéritinib a augmenté d'environ un facteur 1,5 chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire en cas de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A.

Inhibiteurs de la P-gp

Le giltéritinib est un substrat de la P-gp fondé sur des données in vitro (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la P-gp (captopril, azithromycine, carvédilol et ritonavir) sont susceptibles d'augmenter l'exposition plasmatique du giltéritinib. Éviter l'utilisation concomitante de ces médicaments avec Giltéritinib à moins qu'elle ne soit considérée essentielle pour la prise en charge du patient.

Effets de Giltéritinib sur d'autres médicaments

D'après les données in vitro, le giltéritinib est susceptible de réduire les effets des médicaments ciblant le récepteur 5HT2B ou le récepteur non spécifique sigma (comme l'escitalopram, la fluoxétine ou la sertraline). Éviter l'utilisation concomitante de ces médicaments avec Giltéritinib à moins qu'elle ne soit considérée essentielle pour la prise en charge dupatient.

Le traitement par Giltéritinib doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant d'envisager l'utilisation de Giltéritinib, la mutation du gène FLT3 doit être confirmée au moyen d'un test validé.

Posologie

La dose initiale recommandée de Giltéritinib est de 120 mg (trois comprimés de 40 mg) une fois par jour.

Les paramètres biochimiques sanguins, y compris la créatine phosphokinase, doivent être évalués avant le début du traitement par Giltéritinib, au jour 15 puis chaque mois pendant toute la durée du traitement. Réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement par Giltéritinib, au jour 15 et avant le début de chaque période de deux mois (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient.

Modifications de la dose

En l'absence de réponse après 4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 200 mg (cinq comprimés de 40 mg) une fois parjour.

Interrompre le traitement par Giltéritinib en cas de toxicité de Grade 3 ou supérieure considérée comme reliée à ce médicament. Reprendre le traitement par Giltéritinib à une dose réduite après la disparition de la toxicité ou son retour à un niveau de Grade 1. La dose quotidienne peut être réduite de 120 mg à 80 mg ou de 200 mg à 120mg.

Oubli de dose

Giltéritinib doit être administré à peu près à la même heure chaque jour. Si une dose est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, celle-ci doit être administrée dès que possible le jour même, avec un retour à l'heure habituelle le jour suivant.

4 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Sans objet.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour Giltéritinib. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et un traitement symptomatique et de support approprié doit être instauré en prenant en compte la demi-vie longue, estimée à 113 heures.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01XE54.

 Mécanisme d'action

Le fumarate de giltéritinib est un inhibiteur de FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) et d'AXL.

Le giltéritinib a démontré une capacité à inhiber la signalisation et la prolifération du récepteur FLT3 dans les cellules exprimant FLT3 de manière exogène, ce qui inclut FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y, et a induit l'apoptose des cellules leucémiques exprimant FLT3-ITD.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire recevant 120 mg de giltéritinib, une inhibition substantielle (> 90 %) de la phosphorylation de FLT3 a été obtenue rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) puis maintenue, comme l'a montré un test de l'activité inhibitrice plasmatique (AIP) réalisé ex vivo.

 Allongement de l'intervalle QT

Une augmentation liée à la concentration du QTcF par rapport à sa valeur à l'inclusion a été observée à des doses de giltéritinib variant de 20 à 450 mg. La variation moyenne prédite du QTcF par rapport à sa valeur à l'inclusion à l'état d'équilibre moyen Cmax (282,0 ng/mL) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,95 ms, avec une borne supérieure d'IC unilatéral à 95 % de 6,20 ms. Parmi les 317 patients traités par le giltéritinib à 120 mg dont le QTc a été mesuré après l'inclusion dans un essai clinique, 4 (soit 1 %) patients ont présenté un QTcF > 500ms.

Par ailleurs, toutes doses confondues, une valeur maximale de l'intervalle QTcF > 500 ms après l'inclusion a été observée chez 2,3 % des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire.

Efficacité et sécurité clinique

LAM en rechute ou réfractaire

L'efficacité et la sécurité ont été évaluées lors d'un essai multinational de phase III contrôlé contre comparateur actif (2215-CL0301).

Essai ADMIRAL (2215-CL-0301)

L'essai ADMIRAL est un essai clinique en ouvert, multicentrique, randomisé, de phase III réalisé chez des patients adultes présentant une LAM en rechute ou réfractaire et porteurs d'une mutation FLT3. Il compare la sécurité et l'efficacité du traitement par giltéritinib (à une dose quotidienne de 120 mg) à l'une des chimiothérapies de rattrapage suivantes :

·cytarabine;

·azacitidine;

·mitoxantrone;

·Facteur de croissance hématopoïétique granulocytaire humain, cytarabine,idarubicine.

Une analyse de la survie globale (SG) a été réalisée chez 371 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le giltéritinib ou une chimiothérapie de rattrapage

D'une manière générale, la pharmocinétique du giltéritinib s'est montrée linéaire et proportionnelle à la dose chez les patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire, à des doses allant de 20 à 450 mg administrées une fois par jour.

Le giltéritinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par Giltéritinib et sont à prendre en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Le giltéritinib a montré un effet inhibiteur dépendant de la concentration sur le courant correspondant au gène humain hERG (ether-a-go-go related gene) dans des cellules HEK293 où le gène hERG avait été introduit par transfection. La valeur de l'IC50 était de 1,6 × 10−5 mol/L (8,84 mcg/mL).

Le giltéritinib a augmenté les courants dus au canal calcique CaV1.2 dans les cellules ovariennes de hamster chinois et au canal potassique KV7.1/minK dans les cellules HEK293 à une concentration de 1 × 10−6 mol/L (553 ng/mL) ou supérieure.

Chez des rats traités par le  giltéritinib, une diminution des urines a été observée à une dose de 30 mg/kg ou supérieure et une diminution des fèces, à une dose de 100 mg/kg. Chez des chiens traités par le giltéritinib, les phénomènes suivants ont été observés : haut-le-coeur à 3 mg/kg, vomissements et sang occulte dans les selles à 10 mg/kg et plus, diminution de la concentration sanguine de calcium à 30 mg/kg et, à 100 mg/kg, salivation et augmentation de la concentration sanguine de calcium suivie d'unediminution.

Aucune étude à doses répétées avec une durée d'administration supérieure à 13 semaines ni aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière, dans le cadre d’une utilisation pour ATU de cohorte.

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune clair, gravé du logo de l'entreprise et de « 235 » sur la même face.

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène à fermeture de sécurité enfant. Chaque flacon contient 30 comprimés.