CERESTAB 500 microgrammes, trousse radiopharmaceutique, boîte de 5 flacons de poudre de 5 mg

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Après reconstitution à l'aide d'une solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium, la solution d'exametazime technetiée (^99mTc) est indiquée chez les adultes en :

Neurologie :

Le Technetium exametazime-(^99mTc) est utilisé pour effectuer une tomographie d'émission monophotonique (TEMP) pour la détection des anomalies de débits sanguins régionaux cérébraux. Les indications suivantes sont suffisamment documentées:

·évaluation des patients en cas de suspicion de démence (diagnostic différentiel entre maladie d'Alzheimer et autres démences dégénératives) ;

·latéralisation et localisation pré-chirurgicale des foyers épileptogènes des épilepsies partielles explorées au stade ictal ;

·évaluation des patients en cas de maladies cérébrovasculaires : déficit neurologique aigu non expliqué par IRM ou TDM ; évaluation et pronostic d'un accident vasculaire cérébral;

·aide au diagnostic de mort cérébrale.

·évaluation de lésions cérébrales post-traumatiques

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

En cas de réaction d'hypersensibilité ou anaphylactique, l'administration du produit doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d'intubation trachéale et du matériel de ventilation.

Justification du bénéfice/risque individuel

Pour chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit être justifiée par le bénéfice attendu. L'activité administrée doit correspondre à la plus faible dose de radiations possible compatible avec l'obtention de l'information diagnostique escomptée.

Insuffisance rénale et hépatique

Le rapport bénéfice/risque doit être attentivement étudié en cas d'insuffisance rénale ou hépatique car le risque d'exposition aux radiations peut être augmenté. Aucune étude n'a été effectuée avec l'exametazime.

Population pédiatrique

Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Préparation du patient

Afin de réduire l'irradiation de la vessie, il faut recommander au patient de boire abondamment avant le début de l'examen et de vider sa vessie aussi souvent que possible, dans les heures qui suivent l'examen.

Le patient doit éviter les excitants (alcool, boissons énergisantes, café, tabac, sport, …) et tout traitement modifiant le débit sanguin cérébral (psychotropes, anxiolytiques, benzodiazépines, …). Le patient est mis au repos 15 à 20 minutes avant l'injection. Dans l'indication de l'épilepsie, l'injection de l'exametazime-(^99mTc) pour la scintigraphie ictale est effectuée lors du contrôle de l'activité encéphalographique du patient au moment de la crise convulsive.

Mises en garde spécifiques

Selon le moment de l'administration, pour une activité donnée, la quantité de sodium peut dans certains cas excéder 1 mmol. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Après l'injection d'exametazime-(^99mTc) :

Le contact proche (< 1 mètre) avec les enfants et les femmes enceintes doit être évité pendant les 12 heures suivant l'injection.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000) et inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

¹en liaison avec les radiations ionisantes

L'exposition aux rayonnements ionisants est liée à l'induction de cancers et au développement potentiel d'anomalies héréditaires. La dose efficace étant de 10,3 mSv lorsque l'activité maximale recommandée de 1110 MBq est administrée chez un adulte d 70 Kg, ces effets indésirables sont considérés comme peu probables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

BOIRE abondamment avant le début de l'examen et vider la vessie aussi souvent que possible dans les heures qui suivent l'examen.
EVITER les excitants (alcool, boissons énergisantes, café, tabac, sport).
EVITER un contact proche ( <1 mètre) avec les enfants et les femmes enceintes pendant les 12 heures suivant l'injection.
INTERROMPRE l'allaitement pendant les 12 heures suivant l'administration et ELIMINER le lait produit pendant cette période.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Eruption cutanée, démangeaisons ou rougeurs.
- Gonflement du visage.
- Difficultés pour respirer.

Femmes en âge d'avoir des enfants

Lors de l'administration d'un médicament radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, il est important de s'informer sur une éventuelle grossesse. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute sur sa grossesse potentielle (si la femme n'a pas eu ses règles, si ses cycles sont très irréguliers, etc.), d'autres techniques n'impliquant pas de rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation ce produit pendant la grossesse. Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont pas été réalisées.

Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du foetus. Il ne faut réaliser au cours de la grossesse que les seules investigations essentielles, lorsque le bénéfice probable dépasse largement le risque encouru par la mère et le foetus.

Allaitement

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme en période d'allaitement, il est nécessaire d'envisager la possibilité de réaliser l'examen à la fin de l'allaitement ou de s'assurer dans le cas contraire que le radiopharmaceutique choisi est le plus approprié compte tenu de l'éventuel passage de la radioactivité dans le lait.

Si une administration est indispensable, l'allaitement doit être interrompu pendant 12 heures et le lait produit pendant cette période doit être éliminé. Le contact rapproché avec les bébés et les enfants doit être restreint pendant les 12 premières heures.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée et aucune interaction n'a été rapportée à ce jour.

Posologie

Adultes

Administration par voie intraveineuse directe.

Activité recommandée: 555 à 1110 MBq.

(Habituellement de 555 à 740 MBq. Les doses > 740 MBq peuvent être injectées lors de préparation pour injection lors de la phase ictale des épilepsies. En effet les seringues sont préparées à l'avance en attente d'une crise convulsive)

Normalement une seule procédure diagnostique est suffisante.

Population pédiatrique

Chez l'enfant, l'administration d'exametazime-(^99mTc) stabilisée par la solution au cobalt est déconseillée.

La sécurité et l'efficacité de la solution au cobalt n'a pas été établie dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Ce médicament doit être reconstitué avant d'être administré au patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique la rubrique 12.

·Voie intra-veineuse. Lors de la détection des foyers épileptogènes, l'injection IV doit être effectuée lors de la crise convulsive.

Délai pour l'injection : Le produit marqué stabilisé doit être injecté entre 30 minutes et 5 heures après préparation. Se référer à la rubrique Durée de conservation

Pour la préparation des patients, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Acquisition des images

L'acquisition des images peut être effectuée dès la 2ème minute après injection.

Dans le cas d'une étude de la perfusion en conditions basales, il est recommandé de mettre le patient au repos « neurosensoriel » pendant environ 15 - 20 minutes avant l'injection et 5 minutes après. L'acquisition d'images de l'encéphale par tomoscintigraphie débute entre 30 et 90 minutes post-IV.

Les paramètres de la tomoscintigraphie dépendent de la gamma-caméra utilisée. Les recommandations de la société française de médecine nucléaire sont à respecter. Lors de la reconstruction des images une correction d'atténuation est nécessaire par algorithme type Chang ou via la carte des mu en cas de gamma-caméra hybride avec scanner. En cas de gamma-caméra hybride, la tomoscintigraphie avec scanner permettra de localiser les zones d'hypodébits sanguins cérébrales en améliorant la détection avec correction d'atténuation et de décrire les anomalies anatomiques.

52 semaines après la date de fabrication.

12 mois pour la solution de cobalt.

Conserver le produit reconstitué stabilisé entre +2°C et +25°C. Ne pas congeler.

Conserver le produit avant ouverture entre +2°C et +25°C. Ne pas congeler.

Conserver la solution de cobalt entre +2°C et +25°C. Ne pas congeler

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique Durée de conservation.

Le produit doit être stocké conformément à la réglementation nationale concernant les produits radioactifs.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

En cas de surdosage lié à une erreur de dose injectée en MBq de exametazime-(^99mTc), la dose absorbée par le patient doit être limitée en favorisant l'élimination du radiopharmaceutique par voie urinaire (boire abondamment) et fécales (indication à donner des laxatifs). La dose efficace doit être estimée afin d'informer le patient.

Classe pharmacothérapeutique : Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, radio-marqué par le ^99mTc, système nerveux central, exametazime-technétiée (^99mTc), code ATC : V09AA01.

Effets Pharmacodynamiques

Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées pour des examens diagnostiques, le (^99mTc) exametazime semble ne pas avoir d'effet pharmacodynamique.

Le technétium (^99mTc) est produit au moyen d'un générateur [⁹⁹Mo/^99mTc] et se désintègre en émettant un rayonnement gamma avec une énergie moyenne de 140 keV et une demi-vie de 6,02 heures pour le technétium-99, qui en raison de sa longue demi-vie de 2,13x10⁵ années peut être considéré comme quasi stable.

Scintigraphie cérébrale

D'après la CIPR 128 ( International Commission of Radiological Protection, Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals: A Compendium of Current Information Related to Frequently Used Substances: Ann ICRP 2015), les doses estimées de radiations absorbées par divers organes après administration d'exametazime-(^99mTc) chez l'adulte sont les suivantes :

Pour une activité maximale recommandée injectée de 1110 MBq et un adulte de 70 kg, la dose efficace est de 10,3 mSv.

Pour une activité injectée de 740 MBq et un adulte de 70kg, la dose absorbée à l'organe cible, le cerveau, est de 5,0 mGy et la dose absorbée à l'organe critique, les reins, est de 25,2 mGy. La dose efficace est de 6,88 mSv.

La stabilisation in vitro par le cobalt ne modifie pas de façon significative la biodistribution et donc la dosimétrie de l'exametazime-(^99mTc).

Distribution

Le principe actif forme avec le ^99mTc un complexe neutre et lipophile dont la masse moléculaire est suffisamment faible pour qu'il traverse la barrière hémato-encéphalique. Ce complexe est rapidement éliminé de la circulation sanguine après injection intraveineuse.

Fixation au niveau des organes

La fixation par l'encéphale atteint sa valeur maximale de 3,5 à 7,0 pour cent de l'activité injectée dans la minute qui suit l'injection.

Élimination

Jusqu'à 15 pour cent de l'activité localisée dans l'encéphale sont éliminés du cerveau dans les deux minutes qui suivent l'injection, ensuite la diminution d'activité reste faible au cours des 24 heures qui suivent.

Elle est essentiellement liée à la décroissance physique du ^99mTc. L'activité non localisée dans l'encéphale est largement distribuée dans tout l'organisme notamment au niveau des muscles et des tissus mous. Immédiatement après l'injection, environ 20 pour cent de l'activité injectée sont captés par le foie et excrétés par voie biliaire. Au cours des 48 heures suivantes, environ 40 pour cent de l'activité injectée sont excrétés par le rein, entraînant une réduction générale du bruit de fond dû aux muscles et aux tissus mous.

Les données expérimentales montrent que la stabilisation in vitro de la solution injectable d'exametazime (^99mTc) par le chlorure de cobalt (II) n'affecte la pharmacocinétique in vivo du complexe que de façon non significative.

Demi-vie

La demi-vie physique du ^99mTc est de 6,03 heures

La demi-vie biologique de l'exametazime-(^99mTc) administré par voie intraveineuse directe est d'environ 48 heures.

Par conséquent, la demi-vie efficace de l'exametazime-(^99mTc) dans l'indication de scintigraphie cérébrale est d'environ 5,3 heures.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les essais précliniques ne fournissent pas d'autres données de sécurité utiles au prescripteur concernant l'exametazime.

Le profil de toxicité global des préparations d'exametazime-(^99mTc) stabilisées par le cobalt ne semble pas différer de façon significative de celui des préparations d'exametazime-(^99mTc) non stabilisées.

Les études de mutagénicité in-vitro mettent en évidence un faible potentiel mutagène des préparations d'exametazime-(^99mTc) stabilisées par le cobalt dans les tests de Ames (mutation bactérienne), d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et de mutation de la thymidine kinase sur cellules de lymphome de souris.

Deux tests in vivo (micronucléus de cellules de moelle de rat et micronucléus de cellules de foie de rat) n'ont mis en évidence aucun potentiel mutagène des préparations d'exametazime-(^99mTc) stabilisées par le cobalt.

A l'état de traces, c'est-à-dire à des quantités correspondant à celles susceptibles d'être observées avec les préparations d'exametazime-(^99mTc) stabilisées, l'ion cobalt (II) ou les complexes du cobalt présents dans la formulation n'ont aucun effet indésirable connu et sont rapidement éliminés de la circulation sanguine par excrétion urinaire.

La dose maximale administrable à l'homme (maximum human dose, MHD) correspond à la totalité du contenu d'un flacon de Cerestab reconstitué selon les instructions de la présente notice administré à un adulte de 70kg.

Des études de toxicité aigüe par injection simple et chronique à doses réitérées ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses limitées par les contraintes de la formulation et dans la limite dose/volume acceptable.

Les études toxicologiques chez la souris ont montré qu'une injection IV unique de 2,5 mg/kg n'entrainait ni mort ni effets pathologiques. Le facteur de sécurité chez l'homme est de 1750.

Les doses les plus élevées qui ont pu être administrées, correspondant à 2000 fois par administration unique ou 14000 fois par administration répétée, la MHD de Cerestab, n'ont généré aucun effet toxicologique significatif.

La dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO ou NOAEL No Observed Adverse Effect Level) pour une injection unique de Cerestab est de 2000 MHD.

Mise en garde générale

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un service agréé. Leur réception, conservation, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux réglementations et autorisations appropriées des autorités compétentes.

La préparation d'un médicament radiopharmaceutique doit tenir compte des principes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d'asepsie doivent être prises.

Le contenu des flacons ne doit être utilisé que pour la préparation de l'exametazime-(^99mTc) et ne doit pas être administré directement au patient sans suivre le protocole de préparation préalable.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament, se référer à la section 12.

Si l'intégrité de ce flacon est compromise à tout moment au cours de la préparation de ce produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Lors de l'administration il convient de minimiser le risque de contamination du médicament et d'irradiation de l'opérateur. L'utilisation d'une protection blindée est obligatoire.

Le contenu de la trousse n'est pas radioactif avant reconstitution. Par contre, après ajout du pertechnétate (^99mTc) de sodium, la préparation finale doit être placée dans une protection blindée appropriée.

L'administration de produit radiopharmaceutique présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations, etc. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux règlements nationaux.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Il est nécessaire d'observer, d'une part les précautions de sécurité usuelles pour la manipulation de produits radioactifs et d'autre part de se conformer aux règles d'asepsie afin de maintenir stérile le contenu du flacon.

En particulier, conserver le flacon dans son conteneur blindé d'origine ou le placer dans un récipient blindé équivalent. Ne pas ouvrir le flacon et essuyer le bouchon de caoutchouc avec un tampon antiseptique avant de prélever une dose à travers le bouchon, à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles à usage unique avec protection blindée appropriée ou à l'aide d'un système automatisé autorisé.

Si l'intégrité du flacon est compromise, le médicament ne doit pas être utilisé

Délai pour l'injection : le produit marqué stabilisé doit être injecté entre 30 minutes et 5 heures après préparation. Se référer à la rubrique Durée de conservation

Protocole de préparation de la solution pour injection intraveineuse du technétium (^99mTc) -exametazime-(^99mTc) stabilisée par le cobalt

Respecter les règles d'asepsie pendant toute la manipulation.

(I) Placer le flacon dans un récipient blindé approprié et essuyer le bouchon de caoutchouc avec le tampon imprégné d'alcool isopropylique fourni.

(II) En utilisant une seringue blindée de 10 mL, prélever 0,5 à 1 GBq d'un éluat stérile de pertechnétate (^99mTc) de sodium, Ph. Eur., obtenu moins de 4 heures avant, d'un générateur de technétium(^99mTc) dont la précédente élution date de moins de 24 heures.

Amener à 5 mL avec une solution injectable isotonique stérile, injecter ces 5 mL dans le flacon blindé.

Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer 5 mL de gaz en se plaçant au-dessus de la solution de façon à normaliser la pression à l'intérieur du flacon. Agiter le flacon pendant 10 secondes de façon à dissoudre complètement la poudre.

(III) Une à cinq minutes après la reconstitution, injecter 2 mL de solution de chlorure de cobalt, stabilisant, dans le flacon blindé à l'aide d'une seringue de 3 mL. Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer 2 mL de gaz en se plaçant au-dessus de la solution de façon à normaliser la pression à l'intérieur du flacon. Agiter le flacon pendant 10 secondes de façon à assurer l'homogénéité du mélange.

La solution reconstituée d'exametazime-(^99mTc) stabilisée par le cobalt présente une couleur jaune paille pâle. Son pH est compris entre 5,0 et 8,0.

(IV) Mesurer l'activité totale et calculer le volume à injecter.

(V) Remplir l'étiquette fournie pour la solution reconstituée et la coller sur le flacon.

(VI) Utiliser la solution stabilisée entre 30 minutes et 5 heures après sa préparation.

(La durée de vie de la solution d'exametazime-(^99mTc) non stabilisée par le cobalt n'est que de 30 minutes).

(VII) Eliminer le matériel non utilisé.

Note :

Si nécessaire, des doses individuelles peuvent être prélevées et conservées dans des seringues fermées par un bouchon dans des conditions strictes d'asepsie.

Lors du prélèvement de la préparation stabilisée d'exametazime-(^99mTc) dans des seringues individuelles, un petit volume de gaz doit être aspiré du flacon vers la seringue après avoir prélevé la solution, de façon à ce que cette solution ne reste pas en contact avec l'aiguille de la seringue jusqu'à l'administration au patient.

Mesure de la pureté radiochimique

Cette mesure doit être faite dans les 5 heures après reconstitution.

Trois impuretés radiochimiques peuvent être présentes dans la préparation injectable d'exametazime-(^99mTc) : le complexe secondaire d'exametazime-(^99mTc), du pertechnétate sous forme libre et du ^99mTc réduit et hydrolysé. Il est nécessaire d'associer deux systèmes de chromatographie pour obtenir la composition radiochimique du produit.

Des échantillons sont testés en effectuant avec une aiguille des dépôts à environ 2,5 cm de l'extrémité de deux bandelettes GMCP-SA (2cm (+ 2 mm) × 20 cm) ou similaire et en plaçant immédiatement l'extrémité de ces bandelettes dans un bac pour chromatographie ascendante contenant du solvant frais (1 cm de profondeur). Les solvants utilisés pour les deux bandelettes GMCP-SA sont d'une part de la butane-2-one et d'autre part du chlorure de sodium en solution aqueuse à 9 g/L. Après élution sur 14 cm, les bandelettes sont retirées du bac et les fronts d'élution sont repérés. Les bandelettes sont séchées et la distribution de l'activité déterminée en utilisant un équipement adéquat.

Interprétation des chromatogrammes

Système1 (GMCP-SA : butane-2-one (méthyl éthyl cétone))

Le complexe secondaire d'exametazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.

Le complexe lipophile d'exametazime-(^99mTc) et le pertechnétate ont un Rf compris entre 0,8 et 1,0.

Système 2 (GMCP-SA: Chlorure de sodium à 9 g/L)

Le complexe lipophile d'exametazime-(^99mTc), le complexe secondaire d'exametazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.

Le pertechnétate a un Rf compris 0,8 et 1,0.

I. Calculer le pourcentage d'activité dû à la fois au complexe secondaire d'exametazime-(^99mTc), et au ^99mTc réduit et hydrolysé à partir du Système 1 (A %). Calculer le pourcentage d'activité dû au pertechnétate à partir du Système 2 (B%).

II. La pureté radiochimique (pourcentage de complexe lipophile d'exametazime-(^99mTc)) est obtenue par l'équation :

100 - (A % + B %), où

A % représente le taux de complexe secondaire d'exametazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé,

B % représente le taux de pertechnétate.

La pureté radiochimique obtenue doit être supérieure à 80 pour cent.

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé publique.

Trousse radiopharmaceutique.

Poudre blanche.

10 mL en flacon de verre transparent type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon de caoutchouc chlorobutylé, scellé par une capsule en aluminium.

Le stabilisant, solution de chlorure de cobalt, est conditionné dans un flacon de verre fermé par un bouchon de caoutchouc chlorobutylé, scellé par une capsule métallique.

Présentation en trousses de 5 fois deux flacons couplés Cerestab/stabilisant.