WAYLIVRA 285 mg, solution injectable, boîte de 1 seringue préremplie de 1,50 ml

WAYLIVRA est indiqué en complément d'un régime diététique chez les patients adultes atteints du Syndrome d'Hyperchylomicronémie Familial (SHCF) génétiquement confirmé et à risque élevé de pancréatite, chez qui la réponse au régime alimentaire et au traitement visant à réduire les triglycérides a été insuffisante.

Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Thrombocytopénie chronique ou persistante. Ne pas instaurer un traitement par WAYLIVRA chez des patients atteints de thrombocytopénie (numération plaquettaire < 140 000/mm3).

Thrombocytopénie

WAYLIVRA est associé à une réduction du nombre de plaquettes chez les patients atteints de SHCF, ce qui peut entraîner une thrombocytopénie (voir rubrique Effets indésirables). Des patients atteints de SHCF ont également été décrits comme présentant une thrombocytopénie intermittente. Les patients ayant un poidsplusfaible(inférieurà70kg)peuventêtredavantagesujetsàlathrombocytopéniependantqu'ils prennent WAYLIVRA. Un suivi attentif de la thrombocytopénie est important pendant le traitement par WAYLIVRA chez les patients atteints de SHCF (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les recommandations relatives aux ajustements de la fréquence de suivi et de l'administration de WAYLIVRA sont indiquées dans le tableau 1.

L’arrêt de médicament anti-plaquettaire/AINS/anticoagulants doit être considéré si le taux de plaquettes est < 75 x 109 /L. Ces médicaments doivent être arrêtés si le taux est < 50 x 109 /L WAYLIVRA (voir rubriqueInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients doivent avoir pour consigne de prévenir immédiatement leur médecin s'ils présentent des signes de saignement, ce qui peut comprendre des pétéchies, des ecchymoses spontanées, des saignements sous-conjonctivaux ou d'autres saignements inhabituels (y compris des saignements de nez, des saignements des gencives, des selles sanglantes ou des saignements menstruels anormalement abondants), une raideur de la nuque, des céphalées intenses atypiques ou tout saignement prolongé.

Taux de LDL-C

Avec le traitement par WAYLIVRA, les taux de LDL-C peuvent augmenter, mais ils demeurent habituellement dans la plage normale.

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de SHCF, les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours du traitement ont été une diminution de la numération plaquettaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), chez 40 % des patients au cours des études pivotales, et des réactions au point d'injection, chez 82 % des patients.

Tableau résumant les effetsindésirables

Letableau3présenteleseffetsindésirableslorsdel'étudepivotaucoursdelaquellelespatientsont reçu WAYLIVRA par voiesous-cutanée.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

AVANT l'instauration du traitement : mesure de la numération plaquettaire. Si la numération plaquettaire est inférieure à 140 x 109 /L, une autre mesure doit être prise environ une semaine plus tard pour réévaluer la situation. Si la numération plaquettaire reste inférieure à 140 x 109 /L lors d'une seconde mesure, il ne faut pas initier le traitement.
SURVEILLANCE du traitement :
- Numération plaquettaire toutes les deux semaines.
- Surveillance trimestrielle de la néphrotoxicité au moyen d'une bandelette d'analyse d'urine de routine. Dans le cas d'une évaluation positive, une évaluation plus large de la fonction rénale, y compris la créatinine et un prélèvement sur 24 heures pour quantifier la protéinurie et évaluer la clairance de la créatinine, devrait être effectuée.
- Surveillance trimestrielle de l'hépatotoxicité par les enzymes hépatiques sériques et la bilirubine.
- Surveillance de l'inflammation au moyen d'une évaluation trimestrielle de la vitesse de sédimentation (VS).

CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Saignements inhabituels ou prolongés, comme de petites plaques rouges apparaissant sur la peau (également appelées pétéchies), des ecchymoses inexpliquées, des saignements qui ne s'arrêtent pas ou des saignements de nez, ou en cas de raideur dans la nuque ou de maux de tête inhabituels.
- Signes d'altération des reins tels que le gonflement des chevilles, jambes et pieds, une diminution du volume des urines, un essoufflement, la sensation d'être malade, une sensation de confusion ou de grande fatigue ou de somnolence.
EVITER la consommation d'alcool pendant le traitement.
En cas d'OUBLI d'une dose dans les 48 heures, administrer la dose oubliée dès que possible. Passé 48 heures, administrer la dose oubliée à la date de la prochaine injection prévue.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de WAYLIVRA chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.).

Par mesure de précaution, il ne faut pas utiliser WAYLIVRA pendant la grossesse.

Allaitement

Dans les études non cliniques, les concentrations de WAYLIVRA dans le lait étaient très faibles chez des souris en lactation. Les données de pharmacodynamie et toxicologie disponibles ont montrées un taux d'excrétion très faible de volanesorsen dans le lait (voir section Données de sécurité précliniques). En raison de la faible biodisponibilité orale de volanesorsen, on considère qu'il est peu probable que ces faibles concentrations dans le lait entraînent une exposition systémique due à l'allaitement.

On ne sait pas si le WAYLIVRA ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de WAYLIVRA dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Par mesure de précaution, WAYLIVRA ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

La décision d'interrompre l'allaitement maternel ou d'interrompre / éviter de prendre le traitement doit tenir compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur l'effet de WAYLIVRA sur la fertilité humaine n'est disponible. Le WAYLIVRA n'a eu aucun effet sur la fertilité chez la souris.

Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

On ne s'attend pas à des interactions pharmacocinétiques d'importance clinique entre WAYLIVRA et les substrats, inducteurs ou inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les transporteurs de médicament. Dans les études cliniques, WAYLIVRA a été utilisé en association avec des fibrates et des huiles de poisson sans effet sur la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique de Waylivra. Aucun effet indésirable lié à des interactions médicamenteuses n'a été signalé au cours du programme clinique avec Waylivra.

On ne connaît pas les effets de l'administration concomitante de WAYLIVRA avec de l'alcool ou des médicaments connus pour leur potentiel hépatotoxique (p. ex. le paracétamol). Si des signes et symptômes d'hépatotoxicité apparaissent, il faut cesser d'utiliser le médicament hépatotoxique.

Agents antithrombotiques et médicaments susceptibles d'abaisser la numération plaquettaire

On ignore si le risque de saignement est accru par l’utilisation concomitante de WAYLIVRA et d’agents antithrombotiques ou de médicaments pouvant réduire la numération plaquettaire ou nuire à la fonction plaquettaire. L'arrêt des antiplaquettaires, des AINS et des anticoagulants doit être envisagé pour les taux plaquettaires <75 x 109 /L et le traitement avec ces médicaments doit être arrêté aux taux plaquettaires <50 x 109 /L (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de SHCF et rester sous sa supervision. Avant d'instaurer un traitement par WAYLIVRA, les causes secondaires de l'hypertriglycéridémie (p. ex. diabète non maîtrisé, hypothyroïdie) doivent être exclues ou traitées de façon appropriée.

La dose initiale recommandée est de 285 mg dans 1,5 ml, injectée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 3 mois. Après 3 mois, la fréquence des doses doit être réduite à 285 mg toutes les 2 semaines.

Le traitement doit être interrompu chez les patients qui présentent une réduction du taux de triglycérides <25% ou chez qu'il atteinte d'un taux de triglycérides sériques <22,6 mmol/L après 3 mois de traitement avec WAYLIVRA dosé à 285 mg par semaine aéchoué.

Après6moisdetraitementavecWAYLIVRA,uneaugmentationdelafréquenced'administrationà285 mg par semaine peut être considérée si la diminution du taux de triglycérides sériques n'est pas jugée comme suffisante par le prescripteur expérimenté en charge du patient et si le taux de plaquettes se trouve dans des valeurs normales. Si l'augmentation de dose à 285 mg par semaine n'apporte pas de réduction additionnelle significative du taux de triglycérides après 9 mois de traitement, la posologie devra de nouveau passer à 285 mg toutes les 2 semaines.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent réaliser l'injection le même jour de la semaine, en suivant la fréquence d'administration établie par le médecin.

Siunedoseaétéomisedansles48heures,lepatientaurapourconsigned'administrerladoseoubliée dès que possible. Si on ne s'en aperçoit pas dans les 48 heures, il faut administrer la dose oubliée à la date de la prochaine injectionprévue.

30 mois

LeWAYLIVRApeutêtresortiduréfrigérateuretconservé,danssonemballaged'origine,àtempérature ambiante (inférieure à 30 °C) jusqu'à 6 semaines. Pendant cette période de 6 semaines, WAYLIVRA peut être conservé au réfrigérateur et à température ambiante (jusqu'à 30 °C), selon les besoins. Jeter WAYLIVRA immédiatement s'il n'a pas été utilisé dans les 6 semaines qui ont suivi sa sortie initiale du réfrigérateur.

À conserver au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Il n'y a pas d'expérience clinique de surdosage de WAYLIVRA. En cas de surdosage, les patients doivent être suivis de près et recevoir un traitement symptomatique, le cas échéant.

Classe pharmacothérapeutique : {non encore attribué} Code ATC : {non encore attribué}

Mécanisme d'action

WAYLIVRA est un oligonucléotide antisens conçu pour inhiber la formation de l'apoC-III, une protéine reconnue pour réguler à la fois le métabolisme des triglycérides et la clairance hépatique des chylomicrons et d'autres lipoprotéines riches en triglycérides. La liaison sélective du WAYLIVRA à l'acide ribonucléique messager (ARNm) de l'apoC-III dans la région non traduite 3' à la position de paires de bases 489-508 entraîne la dégradation de l'ARNm. Cette liaison empêche la traduction de la protéine apoC-III, éliminant ainsi un inhibiteur de la clairance des triglycérides et facilitant le métabolisme par une voie indépendante de la lipoprotéine lipase (LPL).

Effets pharmacodynamiques

Effets de WAYLIVRA sur les paramètres lipidiques

Dans l’étude APPROACH, l’étude clinique de phase 3 sur WAYLIVRA menée chez des patients atteints de SHCF, WAYLIVRA a réduit les taux de triglycérides à jeun, de cholestérol total, de cholestérol nonHDL, d’apoC-III, d’apoB-48 et de triglycérides sous forme de chylomicrons, et a augmenté les taux de LDL-C, d’HDL-C et d’apoB(voir tableau4).

Tableau 4 : Valeurs de référence moyennes et variation en pourcentage des paramètres lipidiques entre le point de départ et la mesure d'évaluation principale (mois 3)

Électrophysiologie cardiaque

À une concentration en médicament égale à 4,1 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) du médicament à la dose maximale recommandée (300 mg par injection sous-cutanée), WAYLIVRA n'a pas prolongé l'intervalle QT corrigé (QTc) pour la fréquence cardiaque.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude APPROACH chez des patients atteints de SHCF

L'étude APPROACH est un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée  de  52 semaines, mené auprès de patients  atteints  de  SHCF.  Il a porté sur  66 patients atteints de SHCF et a évalué WAYLIVRA à la dose de 300 mg administrée par injection sous-cutanée (33 patients traités par WAYLIVRA et 33 patients sousplacebo).

Absorption

Après injection sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales de WAYLIVRA sont généralement atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue du WAYLIVRA après une administration sous-cutanée unique est d'environ 80 % (probablement plus élevée car une ASC de 0 à 24 heures a été utilisée et que la demi-vie du WAYLIVRA est supérieure à 2 semaines).

Après l’administration d’une dose de 300 mg une fois par semaine à des patients atteints de SHCF, la moyenne géométrique estimée de la Cmax à l’état d’équilibre est de 8,92 µg/ml, l’ASC0-168h est de 136 µg*h/ml et le Cmin est de 127 ng/ml. Un autre schéma posologique de 300 mg de WAYLIVRA toutes les deux semaines donne une Cmin,éé d’environ 58,0 ng/ml, avec une Cmax et une ASC semblables par rapport au schéma posologique à raison d’une fois par semaine

Distribution

Le WAYLIVRA était rapidement et largement distribué aux tissus après administration SC ou IV chez toutes les espèces évaluées. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Véé) estimé chez des patients atteints de SHCF est de 330 l. Le WAYLIVRA est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 98 %) et la liaison est indépendante de la concentration.

WAYLIVRA n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de toxicité des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des réductions du nombre de plaquettes en fonction de la dose et du temps ont été observées dans les études à doses répétées chez le singe Cynomolgus. La diminution a été graduelle et autonome, et n’a pas atteint des taux défavorables. Chez le singe, une thrombocytopénie grave a été observée chez des groupes traités par le médicament à une dose ≥ 6 mg/kg/semaine (environ l’équivalent de l’exposition chez l’homme) au cours d’une étude de 9 mois et a également été observée dans les études cliniques. La diminution du nombre de plaquettes n’était pas marquée et la numération plaquettaire a baissé à moins de 50 000 cellules/µl. La numération plaquettaire s’est rétablie après l’arrêt du traitement, mais a de nouveau diminué en deçà de 50 000 cellules/µl après la reprise du traitement chez certains singes. On a également observé une diminution du nombre de plaquettes dans des études à doses répétées chez les rongeurs. Les autres effets indésirables observés dans les études de toxicité à doses répétées ne sont pas considérés comme étant pertinents pour l’homme. On ne connaît pas encore le mode d’action pour la thrombocytopénie observée.

Dans les études non cliniques, les concentrations de WAYLIVRA dans le lait étaient très faibles chez des souris en lactation. Les concentrations dans le lait maternel des souris étaient plus de 800 fois plus faibles que les concentrations effectives dans les tissus du foie maternel. En raison de la faible biodisponibilité orale du Waylivra 285 mg, on considère qu’il est peu probable que ces faibles concentrations dans le lait entraînent une exposition systémique due à l’allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

WAYLIVRAdoitêtreinspectévisuellementavantl'administration.Lasolutiondoitêtrelimpideetincolore ou jaunâtre. Si la solution est trouble ou contient des particules visibles, ne pas injecter le contenu et rapporter le produit à lapharmacie.

N'utiliser chaque seringue préremplie qu'une seule fois, puis la placer dans un récipient pour objets pointus ou tranchants en vue de son élimination conformément aux directives communautaires.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en endocrinologie diabètologie-nutrition, hépato-gastro-entérologie, ou cardiologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Solution injectable (injection).

Solution limpide, incolore ou jaunâtre.

WAYLIVRA (volanesorsen) est fourni dans une seringue unidose préremplie en verre de type I, de 2,25 ml, munie d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle siliconé et d'une aiguille fixe avec protection, remplie pour administrer 1,5 ml de solution.

Présentation individuelle d'une seringue préremplie (1 boite de 1 seringue)