SLENYTO 5 mg, comprimé à libération prolongée, boîte de 30
Dernière révision : 26/08/2024
Taux de TVA : 2.1%
Prix de vente : 99,93 €
Taux remboursement SS : 65%
Base remboursement SS : 99,93 €
Laboratoire exploitant : BIOCODEX
Source :
Slenyto est indiqué pour le traitement de l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou des troubles neurogénétiques avec une sécrétion diurne atypique de mélatonine et/ou des réveils nocturnes, lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Somnolence
La mélatonine peut entraîner une somnolence. Par conséquent, le médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).
Maladies auto-immunes
Aucune donnée clinique n'existe concernant l'utilisation de la mélatonine chez les personnes atteintes de maladies auto-immunes. De ce fait, la mélatonine n'est pas recommandée chez les patients atteints de maladies auto-immunes.
Interactions avec d'autres médicaments et avec l'alcool
L'utilisation concomitante avec la fluvoxamine, l'alcool, les benzodiazépines et hypnotiques autres que les benzodiazépines, la thioridazine et l'imipramine est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Lactose
Slenyto contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, une carence absolue en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Slenyto lors d'études cliniques étaient : somnolence, fatigue, sautes d'humeur, céphalée, irritabilité, agressivité et obnubilation survenant chez 1/100-1/10 enfants.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont énumérés selon la catégorie de fréquence et la classe de système ou d'organe MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10 ); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.
| Classe de système ou d'organe | Fréquent |
| Affections psychiatriques | Sautes d'humeur, agressivité, irritabilité |
| Affections du système nerveux | Somnolence, céphalée, endormissement soudain |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Sinusite |
| Troubles généraux et anomalies du site d'administration | Fatigue, obnubilation |
Les effets indésirables suivants (fréquence indéterminée) ont été signalés lors d'utilisation en dehors de l'AMM de la formulation pour adultes, en comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée : épilepsie, déficit visuel, dyspnée, épistaxis, constipation, perte d'appétit, gonflement du visage, lésions cutanées, sensation d'état anormal, anomalie du comportement et neutropénie.
En outre, chez des
enfants présentant un TSA et des troubles neurogénétiques traités avec
2–6 mg de la formulation pour adultes dans le cadre d’un programme de
recommandation temporaire d’utilisation (RTU) en France (N = 926), les
effets indésirables supplémentaires suivants (fréquence « peu fréquent
») ont été rapportés : dépression, cauchemars, agitation et douleurs
abdominales.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. En France les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
SURVEILLANCE :
- après au moins 3 mois de
traitement, le médecin doit évaluer son effet et envisager son arrêt
s'il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent. Si un effet
amoindri du traitement est constaté après la prescription d'une dose
plus élevée, le prescripteur doit d'abord envisager une diminution de
la dose avant de décider d'un arrêt complet du traitement.
- à intervalles réguliers (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier
que le médicament est toujours le traitement le plus approprié.
INFORMER le médecin en cas de :
- Début ou arrêt de consommation de tabac.
- Modifications du comportement telles que de l'agressivité.
EVITER la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool pendant le traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré de toxicité pour la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la mélatonine pendant la grossesse.
Allaitement
De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait maternel humain. Des données obtenues de modèles animaux indiquent que la mélatonine passe de la mère au fœtus par voie placentaire ou lors de l'allaitement. L'effet de la mélatonine sur les nouveau-nés/nourrissons est inconnu.
Une décision doit être prise: soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par la mélatonine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Dans le cadre d'études menées sur des animaux adultes et jeunes, la mélatonine n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions médicamenteuses avec la mélatonine sont celles connues chez l'adulte.
La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d'autres substances actives sont possibles en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A.
Associations déconseillées
L’utilisation concomitante des médicaments suivants et la consommation d’alcool ne sont pas recommandées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) :
Fluvoxamine
La
fluvoxamine augmente les concentrations de mélatonine
(augmentation de 17 fois de l'AUC et de 12 fois de la Cmax
sérique) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes
CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association est à
éviter.
Alcool
La
consommation d'alcool doit être proscrite pendant le traitement avec la
mélatonine, en raison d'une diminution de l'efficacité de la mélatonine sur le
sommeil.
Benzodiazépines
et hypnotiques autres que les benzodiazépines
La mélatonine
peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines et hypnotiques
autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon,
le zolpidem et la zopiclone.
Dans un essai clinique, des preuves d'une interaction pharmacodynamique
transitoire entre la mélatonine et le zolpidem ont
été clairement observées une heure après l'administration concomitante de ces
deux produits. Leur administration concomitante s'est traduite par une
altération accrue de l'attention, de la mémoire et de la coordination, par
rapport au zolpidem utilisé seul. L'association des
benzodiazépines et hypnotiques autres que les benzodiazépines est à éviter.
Thioridazine et imipramine
Dans des
études, la mélatonine a été administrée de façon concomitante avec la thioridazine et l'imipramine, deux substances actives qui
agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative n'a été observée avec l'une ou l'autre de ces
substances. Toutefois, l'administration concomitante de mélatonine a majoré la
sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, en
comparaison avec l'imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations vertigineuses
plus marquées en comparaison avec la thioridazine
utilisée seule. L'association avec la thioridazine et
l'imipramine est à éviter.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
L'utilisation concomitante des médicaments suivants doit être considérée avec précaution :
5- ou
8-méthoxypsoralène
La prudence
s'impose chez les patients traités par le 5- ou 8-méthoxypsoralène (5 ou
8-MOP), qui entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de
mélatonine en inhibant son métabolisme.
Cimétidine
La
prudence s'impose chez les patients traités par la cimétidine, un puissant
inhibiteur de certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP450), notamment le
CYP1A2, qui augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant
son métabolisme.
Œstrogènes
La prudence
s'impose chez les patientes sous œstrogénothérapie
(par ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), qui accroît les
concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme par les
CYP1A1 et CYP1A2.
Inhibiteurs
du CYP1A2
Les
inhibiteurs du CYP1A2 tels que les quinolones (ciprofloxacine et norfloxacine) sont susceptibles d'accroître l'exposition à
la mélatonine.
Inducteurs
du CYP1A2
Les inducteurs
du CYP1A2 tels que la carbamazépine et la rifampicine sont susceptibles de
réduire les concentrations plasmatiques de la mélatonine. Par conséquent,
lorsque les inducteurs du CYP1A2 et la mélatonine sont administrés
simultanément, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.
Tabagisme
Le tabagisme provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence la consommation de tabac pendant un traitement par mélatonine, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.
AINS
Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS) tels que l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène, administrés le soir, peuvent réduire jusqu'à 75 % les concentrations endogènes de mélatonine au début de la nuit. Si possible, l'administration d'AINS doit être évitée le soir.
Bêta-bloquants
Les bêta-bloquants peuvent supprimer la sécrétion nocturne de mélatonine endogène et doivent donc être administrés le matin.
Posologie
La dose initiale recommandée est de 2 mg de Slenyto. Si une réponse inadéquate a été observée, la dose doit être augmentée à 5 mg, avec une dose maximale de 10 mg.
Slenyto doit être pris une fois par jour, 30 min-1 heure avant le coucher, pendant ou après le repas.
Des données sont disponibles pour un traitement allant jusqu'à 2 ans. Le patient doit être surveillé à intervalles réguliers (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier que Slenyto est toujours le traitement le plus approprié. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer son effet et envisager l'arrêt du traitement s'il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent. Si un effet amoindri du traitement est constaté après la prescription d'une dose plus élevée, le prescripteur doit d'abord envisager une diminution de la dose avant de décider d'un arrêt complet du traitement.
En cas d'oubli d'un comprimé, il peut être pris avant le coucher du patient le soir même. Toutefois, après ce délai, aucun autre comprimé ne doit être administré avant la prochaine dose prévue.
Populations particulières
Insuffisance
rénale
L'effet d'une
insuffisance rénale, quel que soit son degré, sur la pharmacocinétique de la
mélatonine n'a pas été étudié. La prudence s'impose lors de l'administration de
la mélatonine chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance
hépatique
Aucune donnée
n'est actuellement disponible quant à l'utilisation de mélatonine chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. La mélatonine n'est donc pas
recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population
pédiatrique (moins de 2 ans)
Il n'existe
pas d'utilisation justifiée de la mélatonine chez les enfants âgés de 0 à 2 ans
pour le traitement de l'insomnie.
Mode d'administration
Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Le comprimé ne doit pas être cassé, écrasé ou mâché, car il perdrait ses propriétés de libération prolongée.
Les comprimés peuvent être mis dans la nourriture (yaourt, jus d'orange ou glace, par exemple) pour faciliter la déglutition et améliorer l'observance. Si les comprimés sont mélangés à de la nourriture ou à des boissons, le mélange doit être pris immédiatement et ne doit pas être conservé.
Durée de conservation :
3 ans
Précautions particulières de conservation :
À conserver à une température inférieure à 30°C.
Sans objet.
En cas de surdosage, une somnolence est probable. La clairance de la substance active est attendue dans les 12 heures suivant l'ingestion. Aucun traitement particulier n'est requis.
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine, Code ATC : N05CH01
Mécanisme d'action
L'activité de la mélatonine sur les récepteurs de la mélatonine (MT1, MT2 et MT3) est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
Efficacité et sécurité cliniques dans la population pédiatrique
L'efficacité et l'innocuité ont été évaluées dans une étude randomisée contrôlée versus placebo chez des enfants présentant des TSA et des troubles neuro-développementaux causés par le syndrome de Smith-Magenis qui n'avaient pas montré d'amélioration après une intervention comportementale standard sur le sommeil. Le traitement a été administré pendant une période de deux ans.
L'étude comprenait 5 périodes : 1) période de pré-inclusion (4 semaines), 2) période initiale en simple insu avec un placebo (2 semaines), 3) période de traitement randomisé contrôlé par placebo (13 semaines), 4) période de traitement en ouvert (91 semaines), et 5) période de sevrage en simple insu (2 semaines de placebo).
Un total de 125 enfants (de 2 à 17 ans, âge moyen 8,7 +/- 4,15 ; 96,8 % TSA, 3,2 % syndrome de Smith-Magenis [SMS]) dont le sommeil n'a pas été amélioré par une intervention comportementale, ont été répartis de façon aléatoire et 112 semaines de résultats sont disponibles. Un trouble déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) a été diagnostiqué chez 28,8 % des patients avant le début de l'étude et 77 % présentaient un score anormal d'hyperactivité/inattention SDQ (>= 7) lors de la période initiale.
Résultats de la période de traitement randomisée contrôlée versus placebo (13 semaines)
L'étude
a atteint le critère d'évaluation principal, démontrant les effets
statistiquement significatifs de Slenyto 2/5 mg versus placebo par
rapport à la valeur initiale moyenne du Temps de sommeil total (TST)
mesurée à l'aide de l'Agenda de sieste et de sommeil (ASS) après 13
semaines de traitement en double insu. Au départ, le TST moyen était de
457,2 minutes au sein du groupe Slenyto et de 459,9 minutes au sein du
groupe placebo. Après 13 semaines de traitement en double insu, les
participants ont dormi en moyenne 57,5 minutes de plus la nuit avec
Slenyto, comparé à 9,1 minutes avec le placebo, avec une différence de
traitement moyenne ajustée Slenyto-placebo de 33,1 minutes sur
l'ensemble randomisé ; Imputation multiple (IM) (p = 0,026).
Au départ, la Latence d'endormissement (LE) moyenne était de 95,2 minutes au sein du groupe Slenyto et de 98,8 minutes au sein du groupe placebo. À la fin de la période de traitement de 13 semaines, les enfants s'endormaient en moyenne 39,6 minutes plus rapidement avec Slenyto et 12,5 minutes plus rapidement avec le placebo, avec une différence de traitement moyenne ajustée de -25,3 minutes dans l'ensemble randomisé ; IM (p = 0,012) sans entraîner de réveil précoce. Le taux de réponses cliniquement significatives au niveau du TST (augmentation de 45 minutes par rapport à la période initiale) et/ou de la LE (diminution de 15 minutes par rapport à la période initiale) s'est avéré significativement plus élevé avec Slenyto qu'avec le placebo (68,9 % contre 39,3 % respectivement ; p = 0,001).
Outre le raccourcissement de la LE, une augmentation de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) par rapport au placebo a été observée. À la fin de la période en double insu de 13 semaines, la valeur moyenne de la DMSI a augmenté en moyenne de 77,9 minutes au sein du groupe traité au Slenyto, comparativement à 25,5 minutes au sein du groupe traité au placebo. Les différences de traitement estimées ajustées ont été de 43,2 minutes dans l'ensemble randomisé (IM, p = 0,039). L'heure du réveil n'a pas été affectée ; après 13 semaines, l'heure du réveil des patients a été retardée de façon non significative de 0,09 heure (0,215) (5,4 minutes) avec Slenyto par rapport au traitement par placebo.
Le traitement par Slenyto 2 mg/5 mg a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo en ce qui concerne les comportements d'extériorisation de l'enfant (scores d'hyperactivité/inattention + conduite) évalués à travers le questionnaire sur les points forts et les points faibles (SDQ) après 13 semaines de traitement en double insu (p = 0,021). Pour le score SDQ total après 13 semaines de traitement en double insu, Slenyto a semblé donner de meilleurs résultats (p = 0,077). En ce qui concerne le comportement social (CGAS), les différences entre Slenyto et le placebo ont été faibles et non significatives sur le plan statistique (Tableau 1).
| Tableau 1 : COMPORTEMENT DES ENFANTS (13 semaines en double insu) | |||||
| Variable | Groupe | Moyennes du traitement ajustées (ES) [IC à 95 %] | Différence de traitement (ES) | IC à 95 % | Valeur p* |
| SDQ | |||||
| Comportements d'extériorisation | Slenyto | -0,70 (0,244) [-1,19;-0,22] | -0,83 (0,355) | -1,54,-0,13 | 0,021 |
| Placebo | 0,13 (0,258) [-0,38; 0,64] | ||||
| Score total | Slenyto | -0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] | -1,01 (0,563) | -2,12, 0,11 | 0,077 |
| Placebo | 0,17 (0,409) [-0,64; 0,98] | ||||
| CGAS | |||||
| Slenyto Placebo | 1,96 (1,328) [-0,67, 4,60] 1,84 (1,355) [-0,84; 4,52] | 0,13 (1,901) | -3,64, 3,89 | ns | |
*
Analyse MMRM IC = intervalle de confiance ; SDQ = questionnaire sur les
points forts et les points faibles ; CGAS = échelle d'évaluation globale
de l'enfant ; ES = erreur standard
Les effets du traitement sur les variables du sommeil étaient associés à l'amélioration du bien-être des parents. Une amélioration significative a été constatée avec Slenyto par rapport au placebo à travers l'évaluation reposant sur l'indice composite de perturbation du sommeil (CSDI) en ce qui concerne la satisfaction des parents quant aux habitudes de sommeil de l'enfant (p = 0,005) et en ce qui concerne le bien-être des parents/soignants évalué à travers le WHO-5 après 13 semaines de traitement en double insu (p = 0,01) (Tableau 2).
| Tableau 2 : BIEN-ÊTRE DES PARENTS (13 semaines en double insu) | |||||
| Variable | Groupe | Moyennes du traitement ajustées (ES) [IC à 95 %] | Différence de traitement (ES) | IC à 95 % | Valeur p* |
| WHO-5 | Slenyto | 1,43 (0,565) [0,31; 2,55] | 2,17 (0,831) | 0,53, 3,82 | 0,01 |
| Placebo | -0,75 (0,608) [-1,95; 0,46] | ||||
| Satisfaction CSDI | Slenyto | 1,43 (0,175) [1,08; 1,78] | 0,72 (0,254) | 0,22, 1,23 | 0,005 |
| Placebo | 0,71 (0,184) [0,34; 1,07] | ||||
*
Analyse MMRM IC = intervalle de confiance ; WHO-5 = indice de bien-être
de l'Organisation Mondiale de la Santé ; CSDI = indice composite de
perturbation du sommeil ; ES = erreur standard
Résultats de la période de traitement en ouvert (91 semaines)
Les patients (51 du groupe Slenyto et 44 du groupe placebo, âge moyen 9 + 4,24 ans, intervalle 2-17
ans) ont reçu Slenyto 2 mg/5 mg en ouvert selon la dose utilisée lors
de la phase en double insu, pendant 91 semaines avec ajustement
posologique en option à 2, 5 ou 10 mg/jour après lapériode de suivi des
13 premières semaines. 74 patients ont terminé 104 semaines de
traitement, 39 ont atteint 2 ans et 35 ont suivi un traitement de 21
mois avec Slenyto. Les améliorations du temps de sommeil total (TST),
de la latence d'endormissement (LE) et de la durée maximale de sommeil
ininterrompu (DMSI) ont été maintenues durant la période de suivi de 39
semaines.
Après 2 semaines de sevrage sous placebo, une réduction descriptive de la plupart des scores a été observée, mais les niveaux étaient toujours significativement meilleurs que ceux de référence sans aucun signe d'effet rebond.
Absorption
Au sein de la population pédiatrique comprenant 16 enfants entre 7 et 15 ans présentant un TSA et souffrant d'insomnie, suite à l'administration de Slenyto 2 mg (2 mini-comprimés de 1 mg) après un petit-déjeuner standardisé, les concentrations de mélatonine ont culminé dans les 2 heures suivant l'administration et sont restées élevées pendant les 6 heures suivantes avec une Cmax (SD) de 410 pg/ml (210) dans la salive.
Chez les adultes, suite à l'administration de Slenyto 5 mg (1 mini-comprimé de 5 mg) après un repas, les concentrations de mélatonine ont culminé dans les 3 heures après l'administration ; la Cmax (SD) étant de 3,57 ng/ml (3,64) dans le plasma. À jeun, la Cmax était inférieure (1,73 ng/ml) et le tmax était plus précoce (dans les 2 heures) avec un effet mineur sur l'ASC-∞ qui était légèrement réduite (-14 %) par rapport à la prise après repas.
L'absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez les adultes et peut être réduite jusqu'à 50 % chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l'intervalle de doses de 2 à 8 mg.
Les données avec les comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée et avec les mini- comprimés de 1 mg et de 5 mg indiquent l'absence d'accumulation de mélatonine après administration répétée. Cette observation est compatible avec la courte demi-vie de la mélatonine chez l'homme.
La biodisponibilité est de l'ordre de 15 %. Il se produit un effet important de premier passage avec un taux de métabolisme de premier passage estimé à 85 %.
Distribution
La liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d'environ 60 %. La mélatonine est principalement liée à l'albumine, à la glycoprotéine α1-acide et aux lipoprotéines de haute densité.
Biotransformation
La mélatonine subit un premier métabolisme hépatique rapide et est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A, et éventuellement CYP2C19 du système cytochrome P450 avec une demi-vie d'élimination d'environ 40 minutes. Les enfants prépubères et les jeunes adultes métabolisent la mélatonine plus rapidement que les adultes. Dans l'ensemble, le métabolisme de la mélatonine diminue avec l'âge, le métabolisme pré-pubertaire et pubertaire étant plus rapide que celui à un âge avancé. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactif. Le site de biotransformation est le foie. L'excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l'ingestion.
La mélatonine n'induit pas les enzymes CYP1A2 ou CYP3A in vitro à des concentrations dépassant le seuil thérapeutique.
Élimination
La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Deux voies métaboliques à médiation hépatique représentent environ 90 % du métabolisme de la mélatonine. Le flux métabolique prédominant passe par l'hydroxylation à C6 via le système du microsome hépatique P-450 pour donner de la 6-hydroxymélatonine. La seconde voie, moins significative, est la 5-déméthylation pour donner un précurseur physiologique de la mélatonine, la N-acétylsérotonine. La 6-hydroxymélatonine et la N-acétylsérotonine sont finalement conjuguées au sulfate et à l'acide glucoronique, et excrétées dans l'urine sous la forme de leurs dérivés 6-sulfatoxy et 6-glucoronide correspondants.
L'élimination se fait par l'excrétion rénale des métabolites, 89 % sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine (plus de 80 % sous forme de 6-sulfatoxy mélatonine), et 2 % sont excrétés sous forme de mélatonine (substance active inchangée).
Sexe
Chez les femmes, une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée, comparé aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents membres du même sexe. Cependant, aucune différence pharmacodynamique n'est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences observées dans les niveaux sanguins.
Populations particulières
Insuffisance
rénale
Aucune donnée
n'est actuellement disponible quant à l'utilisation de mélatonine chez les
patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie
et mode d'administration). Toutefois, étant donné que la mélatonine est
principalement éliminée par le métabolisme hépatique, et que le métabolite
6-S-MT est inactif, l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'influence sur
la clairance de la mélatonine.
Insuffisance
hépatique
Le foie est le
site principal du métabolisme de la mélatonine et, par conséquent, une
insuffisance hépatique entraîne des concentrations de mélatonine endogène plus
élevées.
Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant les heures diurnes. L'excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, comparé aux témoins.
Aucune donnée n'est actuellement disponible quant à l'utilisation de mélatonine chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique. Les données publiées montrent des concentrations de mélatonine endogène nettement plus élevées en journée en raison d'une diminution de la clairance chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
La mélatonine a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La mélatonine peut induire une somnolence. Par conséquent, elle doit être utilisée avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
Un léger effet sur la croissance et la viabilité postnatales n'a été observé que chez le rat à des doses très élevées, équivalant à environ 2 000 mg/jour chez l'Homme.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liste I
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 01/04/2020) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la
prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont :
Traitement de l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
Traitement de l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
Comprimé à libération prolongée.
Comprimés jaunes, pelliculés, ronds, biconvexes, de 3 mm de diamètre, sans gravure.
Plaquette thermoformée opaque en PVC/PVDC avec film en aluminium. Présentation : 30 comprimés.
Chaque comprimé à libération prolongée contient 5 mg de mélatonine.
Excipient à effet notoire
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé à libération prolongée contient du lactose monohydraté équivalent à 8,86 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
Noyau du comprimé :
Copolymère d'ammonio-méthacrylate, type A
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
Lactose monohydraté
Silice anhydre colloïdale
Stéarate de magnésium
Copolymère d'ammonio-méthacrylate, type A
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
Lactose monohydraté
Silice anhydre colloïdale
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Carmellose sodique (E466)
Maltodextrine
Glucose monohydraté
Lécithine (E322)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)