KYMRIAH 1,2 x 1 000 000 - 6 x 100 000 000 cellules, dispersion pour perfusion, poche ( set perfusion) de 50 ml

Kymriah est indiqué pour le traitement des :

• Enfants et jeunes adultes jusqu'à 25 ans inclus atteints de leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après la deuxième rechute ou plus.
• Adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d'un traitement systémique.
• Adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne
• u plus d'un traitement systémique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Les contre-indications aux chimiothérapies lymphodéplétives doivent être prises en compte.

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du médicament, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pour une durée de 30 ans après l'expiration du médicament.

Usage autologue

Kymriah est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Kymriah ne doit pas être administré si les informations figurant sur les étiquettes du produit et dans la documentation spécifique à chaque lot ne correspondent pas à l'identité du patient.

Raisons de retarder le traitement

En raison des risques associés au traitement par tisagenlecleucel, la perfusion doit être retardée si un patient présente les conditions suivantes :

• Effets indésirables graves non résolus (en particulier atteintes pulmonaires, cardiaques ou hypotension artérielle) dus aux précédentes chimiothérapies.
• Infection active non contrôlée.
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVH) active.
• Aggravation clinique significative de la leucémie ou progression rapide du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive.

Transmission d'un agent infectieux

Bien que Kymriah soit soumis à des tests de stérilité et de recherche de mycoplasmes, il existe un risque de transmission d'agents infectieux. Les professionnels de la santé qui administrent Kymriah doivent par conséquent surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme d'infection après le traitement et les traiter de façon adéquate, si nécessaire.

Dons de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Kymriah ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe. Ces informations figurent sur la carte d'alerte patient qui doit être remise au patient après le traitement.

Leucémie ou lymphome avec atteinte active du système nerveux central (SNC)

Il existe une expérience limitée de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.

Syndrome de relargage des cytokines

Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements fatals ou ayant engagé le pronostic vital, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, le développement du syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, entre 1 et 9 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les adultes atteints de LDGCB et entre 1 et 14 jours (délai d'apparition médian de 4 jours) après la perfusion de Kymriah chez les adultes atteints de LF. Le délai de résolution médian du syndrome de relargage des cytokines était de 8 jours chez les patients atteints de LAL à cellules B, de 7 jours chez les patients atteints de LDGCB et de 4 jours chez les patients atteints de LF.

Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une dyspnée, une tachypnée, une hypoxie, et une tachycardie. Un dysfonctionnement des organes, incluant une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale et une lésion hépatique avec un taux élevé d'aspartate aminotransférase (ASAT), un taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT) ou un taux élevé de bilirubine totale peut également être observé. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome de fuite capillaire (SFC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) peuvent survenir dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements chez les patients, y compris la fièvre.

Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont : une masse tumorale élevée avant la perfusion, une masse tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de la fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Une masse tumorale élevée avant la perfusion de Kymriah a été identifiée comme un facteur de risque de développement d'un syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB.

Avant l'administration de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des efforts doivent être faits pour réduire et contrôler la masse tumorale du patient.

Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié doit être administré contre les infections, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un syndrome de relargage des cytokines et augmenter le risque d'évolution fatale.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah

La prise en charge du syndrome de relargage des cytokines devrait uniquement reposer sur la symptomatologie clinique du patient et conformément à l'algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le Tableau 1. Un traitement anti-IL-6, tels que tocilizumab, a été administré pour le syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah. Une dose de tocilizumab par patient doit être sur le site et disponible pour administration, avant la perfusion du Kymriah. Le centre de traitement doit avoir accès à des doses supplémentaires de tocilizumab dans les 8 heures. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, le centre de traitement doit avoir accès à des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab.

Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgences vitales. Tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes. Les patients avec un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif doivent être pris en charge conformément aux procédures de soins d'urgence et des mesures telles que l'échocardiographie doivent être considérées. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah.

Tableau 1 Algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines

D'autres stratégies de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines peuvent être mises en œuvre en fonction des recommandations institutionnelles ou académiques.

Effets indésirables neurologiques

Les évènements neurotoxiques, en particulier l'encéphalopathie, l'état confusionnel ou le délire, surviennent fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Les autres manifestations incluaient une diminution du niveau de conscience, des crises convulsives, une aphasie et un trouble de la parole. La majorité des évènements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et étaient transitoires. Le délai médian d'apparition des premiers évènements neurologiques survenus à tout moment après la perfusion de Kymriah était 9 jours pour la LAL à cellules B, 6 jours pour le LDGCB, et 9 jours pour le LF. Le délai médian de résolution était de 7 jours pour la LAL à cellules B, 13 jours pour le LDGCB, et 2 jours pour le LF. Les évènements neurologiques peuvent être concomitants avec le syndrome de relargage des cytokines, apparaître après la résolution du syndrome de relargage des cytokines ou en l'absence de syndrome de relargage des cytokines.

L'apparition d'évènements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'évènements neurologiques, les patients doivent effectuer un bilan diagnostic et être surveillés en fonction de leur physiopathologie sous-jacente et conformément aux pratiques de soins locales.

Infections et neutropénie fébrile

Les patients présentant une infection active non contrôlée ne doivent pas démarrer le traitement par Kymriah tant que l'infection n'est pas résolue. Avant la perfusion de Kymriah, une prophylaxie antiinfectieuse doit être administrée conformément aux recommandations locales, basée sur le degré d'immunosuppression antérieure.

Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, dans certains cas d'appartition tardive, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des tests de surveillance avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant. Le risque d'infections opportunistes au niveau du système nerveux central doit être pris en compte chez les patients présentant des événements indésirables neurologiques et les évaluations du diagnostic approprié doivent être réalisées.

Une neutropénie fébrile pouvant être concomitante avec le syndrome de relargage des cytokines a été observée fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah (voir rubrique Effets indésirables). En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée de manière appropriée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage, et d'autres traitements symptomatiques selon les indications médicales.

Chez les patients obtenant une rémission complète après Kymriah, les faibles taux d'immunoglobulines résultants peuvent accroître le risque d'infections. Une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes d'infection, en tenant compte de l'âge et des recommandations spécifiques locales.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent être traités conformément aux recommandations locales. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie a regressé à un Grade 2 ou moins dans les trois mois suivant le traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL et les patients atteints de LDGCB, et dans les six mois pour les patients atteints de LF. La neutropénie prolongée a été associée à un risque accru d'infection. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah ou jusqu'à résolution du syndrome de relargage des cytokines.

Tumeurs malignes secondaires, notamment issues de lymphocytes T

Les patients traités par Kymriah sont susceptibles de développer des tumeurs malignes secondaires ou de voir leur cancer récidiver. Des tumeurs malignes à lymphocytes T ont été signalées à la suite du traitement d'hémopathies malignes par thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique («CAR-T») anti-CD19 ou anti-BCMA, y compris Kymriah. Des tumeurs malignes à lymphocytes T, notamment des tumeurs malignes CAR-positives, ont été rapportées dans les semaines et jusqu'à plusieurs années après l'administration d'une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique («CAR-T») anti-CD19 ou anti-BCMA. Des décès ont été enregistrés. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance tout au long de la vie en ce qui concerne les tumeurs malignes secondaires. Dans le cas où une tumeur maligne secondaire survient, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie et une agammaglobulinémie peuvent se produire chez les patients après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent faire l'objet d'une surveillance après le traitement avec Kymriah. Chez les patients avec un niveau faible d'immunoglobuline, des mesures préventives telles que des précautions vis-à-vis des infections, une antibioprophylaxie et la substitution des immunoglobulines doivent être prises en tenant compte de l'âge du patient et conformément aux recommandations locales.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT, pouvant être sévère, a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une masse tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux recommandations locales.

Pathologies concomitantes

Les patients avec des antécédents de troubles actifs du SNC ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque inadéquate étaient exclus des études. Ces patients sont probablement plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière.

Antécédent de greffe de cellules souches

L'administration de Kymriah n'est pas recommandée dans les 4 mois suivant une greffe de cellules souches (GCS) allogéniques, car il existe un risque potentiel que Kymriah aggrave une maladie du greffon contre l'hôte (GVH). La leucaphérèse pour la fabrication de Kymriah devra être réalisée au moins 12 semaines après une GCS allogénique.

Tests sérologiques

Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VHB, au VHC et au VIH.

Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doivent être réalisés conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication. Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B et pourrait entrainer une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.

Traitement antérieur par une thérapie anti-CD19

Il existe une expérience limitée de l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19. Bien qu'une activité de tisagenlecleucel ait été observée, les données sont actuelement trop limitées pour permettre une évaluation adéquate du profil bénéfice/risque chez ces patients. Kymriah n'est pas recommandé si le patient a rechuté avec une leucémie CD19-négative après un traitement antérieur par une thérapie anti-CD19.

Interférence avec les tests virologiques

En raison de segments courts et limités d'information génétique identiques entre le vecteur lentiviral utilisé pour créer Kymriah et le VIH, certains tests diagnostiques commerciaux contre les acides nucléiques du VIH (NAT) peuvent donner un résultat de faux positif.

Réactions d'hypersensibilité

De graves réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) et au dextran 40 présents dans Kymriah. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pendant la période de perfusion.

Suivi à long terme

Il est attendu des patients qu'ils soient inscrits dans un registre afin de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme de Kymriah.

Teneur en sodium et en potassium

Ce médicament contient 24,3 à 121,5 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 1 à 6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans potassium ».

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation de la sécurité a été réalisée sur un total de 424 patients (atteints de LAL à cellules B pédiatrique et du jeune adulte, de LDGCB et de LF) qui ont reçu Kymriah dans trois études cliniques pivots multicentriques.

LAL à cellules B

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont ceux mis en évidence dans l'étude clinique pivot CCTL019B2202 et dans les études complémentaires CCTL019B2205J et CCTL019B2001X parmi les 212 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient le syndrome de relargage des cytokines (75%), les infections (70%), l'hypogammaglobulinémie (49%), la pyrexie (43%) et la diminution de l'appétit (28%).

Les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes étaient la diminution des globules blancs (100%), la diminution de l'hémoglobine (99%), la diminution des neutrophiles (98%), la diminution des lymphocytes (98%) et la diminution des plaquettes (95%).

Des effets indésirables de Grade 3 et 4 ont été décrits chez 86% des patients. L'effet indésirable non hématologique de Grade 3 ou 4 le plus fréquent était le syndrome de relargage des cytokines (37%).

Les anomalies biologiques hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquentes étaient la diminution des globules blancs (97%), la diminution des lymphocytes (94%), la diminution des neutrophiles (96%), la diminution des plaquettes (70%) et la diminution de l'hémoglobine (46%).

Les effets indésirables de Grade 3 et 4 étaient plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (78% des patients) en comparaison avec la période commençant 8 semaines après la perfusion (49% des patients).

LDGCB

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été mis en évidence parmi les 115 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans une étude multicentrique internationale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient le syndrome de relargage des cytokines (57%), les infections (58%), la pyrexie (35%), les diarrhées (31%), les nausées (29%), la fatigue (27%) et l'hypotension (25%).

Les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes étaient la diminution des lymphocytes (100%), la diminution des globules blancs (99%), la diminution de l'hémoglobine (99%), la diminution des neutrophiles (97%) et la diminution des plaquettes (95%).

Des effets indésirables de Grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquents étaient les infections (34%) et le syndrome de relargage des cytokines (23%).

Les anomalies biologiques hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquentes (>25%) étaient la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (82%), la diminution du taux de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution du taux de plaquettes (56%).

Les effets indésirables de Grade 3 et 4 étaient plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (82%) en comparaison avec la période commençant 8 semaines après la perfusion (48%).

LF

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été mis en évidence parmi les 97 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans une étude multicentrique internationale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019E2202.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (>25%) étaient le syndrome de relargage des cytokines (50%), les infections (50%) et les céphalées (26%).

Les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes étaient la diminution de l'hémoglobine (94%), la diminution des lymphocytes (92%), la diminution des globules blancs (91%), la diminution des neutrophiles (89%) et la diminution des plaquettes (89%).

Des effets indésirables de Grade 3 et 4 ont été décrits chez 75% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquents étaient les infections (16%).

Les anomalies biologiques hématologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquentes (>25%) étaient la diminution du taux de lymphocytes (87%), la diminution du taux de globules blancs (74%), la diminution du taux de neutrophiles (71%), la diminution du taux de plaquettes (26%) et la diminution de l'hémoglobine (25%).

Les effets indésirables de Grade 3 et 4 étaient plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (70%) en comparaison avec la période commençant 8 semaines après la perfusion (40%).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans cette section ont été identifiés chez 79, 115 et 97 patients participant à des études cliniques pivotales multicentriques en cours (CCTL019B2202,

CCTL019C2201 et CCTL019E2202), chez 64 et 69 patients participant à des études complémentaires (CCTL019B2205J et CCTL019B2001X), ainsi que dans des rapports postérieurs à la mise sur le marché. Les effets indésirables (Tableau 2) sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2 Effets indésirables

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome de relargage des cytokines

Dans les études cliniques portant sur les enfants et les jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N=212), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 75% des patients (37% de Grade 3 ou 4 ; 0,5% [1 patient] avec une issue fatale).

Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N=115), des syndromes de relargage des cytokines ont été décrits chez 57% des patients (23% de Grade 3 ou 4).

Dans l'étude clinique en cours portant sur le LF (N=97), des syndromes de relargage des cytokines ont été décrits chez 50% des patients. Aucun événement de Grade 3 ou 4 n'a été rapporté.

Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon les critères de Penn dans les études réalisées dans la LAL à cellules B chez l'enfant et jeune adulte et dans le LDGCB, comme suit : Grade 1 : réactions légères, réactions nécessitant des traitements symptomatiques ; Grade 2 : réactions modérées, réactions nécessitant des thérapies par voie intraveineuse ; Grade 3 : réactions sévères, réactions nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène ; Grade 4 : réactions potentiellement mortelles, celles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation ; Grade 5 : le décès.

Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon les critères de Lee dans l'étude réalisée dans le LF, comme suit : Grade 1 : symptômes généraux légers nécessitant un traitement symptomatique ; Grade 2 : symptômes nécessitant une intervention modérée telle qu'une supplémentation en oxygène à faible débit ou des doses faibles de vasopresseurs ; Grade 3 : symptômes nécessitant une intervention agressive telle qu'une supplémentation en oxygène à haut débit et des vasopresseurs à fortes doses ; Grade 4 : symptômes potentiellement mortels nécessitant une intubation ; Grade 5 : le décès.

Pour la prise en charge clinique du syndrome de relargage des cytokines, se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et au Tableau 1.

Infections et neutropénie fébrile

Chez les patients présentant une LAL à cellules B, des infections sévères (Grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 36% des patients après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 70% (non précisées 55%, virales 31%, bactériennes 24% et fongiques 12%) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). 41% des patients ont présenté une infection quel que soit le type dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.

Chez les patients présentant un LDGCB, des infections sévères (Grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 34% des patients. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). 37% des patients ont présenté une infection, quel que soit le type, dans les 8 semaines.

Chez les patients présentant un LF, des infections sévères (Grade 3 ou 4) sont survenues chez 16% des patients. L'incidence globale (tous grades) était de 50% (non précisées 36%, virales 17%, bactériennes 6% et fongiques 2%) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). 19% des patients ont présenté une infection, quel que soit le type, dans les 8 semaines.

Une neutropénie fébrile sévère (Grade 3 ou 4) a été observée chez 26% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, chez 17% des patients atteints de LDGCB et chez 12% des patients atteints de LF. Se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour la prise en charge de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.

Cytopénies prolongées

Les cytopénies sont très fréquentes en fonction des chimiothérapies antérieures et du traitement par Kymriah.

Tous les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ont présenté une cytopénie de Grade 3 ou 4 à un moment donné après la perfusion par Kymriah. Des cytopénies de Grade 3 et 4 non résolues au jour 28 après la perfusion par Kymriah d'après les analyses biologiques incluaient une diminution du taux de globules blancs (50%), de neutrophiles (56%), de lymphocytes (43%) et de thrombocytes (32%) et une diminution de l'hémoglobine (11%).

Tous les adultes atteints de LDGCB ont présenté des cytopénies de Grade 3 et 4 à un moment donné après la perfusion de Kymriah. Des cytopénies de Grade 3 et 4 non résolues au jour 28 d'après les analyses biologiques incluaient une diminution du taux de thrombocytes (39%), de lymphocytes (29%), de neutrophiles (25%) et de globules blancs (21%) et une diminution de l'hémoglobine (14%).

Chez les adultes atteints de LF, 99% ont présenté des cytopénies de Grade 3 et 4 à tout moment après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de Grade 3 et 4 non résolues au jour 28 après la perfusion de Kymriah d'après les analyses biologiques incluaient une diminution du taux de lymphocytes (23%), de thrombocytes (17%), de neutrophiles (16%) et de globules blancs (13%) et une diminution de l'hémoglobine (3%).

Effets indésirables neurologiques

La majorité des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion et étaient transitoires.

Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des effets indésirables neurologiques graves dont des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 32% des patients (10% étaient de Grade 3 ou 4) dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah. Chez les patients atteints de LDGCB, des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 20% des patients (11% étaient de Grade 3 ou 4) dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah. Chez les patients atteints de LF, ces manifestations sont survenues chez 9% des patients (1% de Grade 3 ou 4) dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah. Parmi les événements neurotoxiques chez les patients atteints de LF, des cas de syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) sont survenus chez 4% des patients (1% de Grade 3 ou 4), tous dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 49% des patients traités par Kymriah pour une LAL r/r, 17% des patients avec un LDGCB r/r et 17% des patients avec un LF r/r.

Les femmes enceintes qui reçoivent Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Le taux d'immunoglobulines doit être évalué chez les nouveau-nés des mères traitées par Kymriah.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale de tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL (B2202, B2205J, B2001X, 84,0%), chez les patients adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%) et chez les patients adultes atteints de LF (E2202, 66,0%).

Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été retrouvés chez 40,5% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL (B2202), chez 8,7% des patients adultes atteints de LDGCB et chez 28,7% des patients adultes atteints de LF. Les anticorps préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance de tisagenlecleucel. Il n'y a aucune preuve que la présence d'anticorps anti-CAR19m induits par le traitement préexistant impacte la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.

Des réponses d'immunogénicité des lymphocytes T n'ont été observées ni chez les enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, ni chez les patients adultes atteints de LDGCB r/r ou de LF.

Population pédiatrique

La sécurité du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d'une LAL à cellules B r/r a été évaluée chez 212 patients dans l'étude pivot B2202 et les études supportives B2205J et B2001X dans lesquelles la majorité des patients (81%) étaient âgés de moins de 18 ans (65/79 pour B2202, 54/64 pour B2205J et 52/69 pour B2001X). La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques sont présentés dans la rubrique « Résumé du profil de sécurité » et dans le tableau 2 ci-dessus.

La sécurité du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans atteints d'une LAL à cellules B r/r a été évaluée dans l'étude observationnelle B2401 (n=43) dans laquelle les données globales de sécurité étaient généralement cohérentes avec le profil de sécurité connu du tisagenlecleucel.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

PRÉMÉDICATION :
Avant la perfusion, du tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles par patient pour les utiliser en cas de syndrome de relargage des cytokines. Le centre de traitement doit avoir accès à des doses supplémentaires de tocilizumab dans les 8 heures
Afin de réduire le risque potentiel lié aux réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication par paracétamol et diphenhydramine ou un autre antihistaminique H1 dans les 30 à 60 minutes environ avant la perfusion. Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés, à aucun moment, sauf en cas d'urgence engageant le pronostic vital.
SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :
- Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants figurant sur la poche de perfusion et la cassette de Kymriah. Ne pas perfuser Kymriah si les informations sur l'étiquette du patient ne correspondent pas au patient prévu.
- Une hospitalisation des patients est requise lors de l'administration et pendant au moins les 10 premiers jours après l'administration. Ils doivent être suivis en consultation hospitalière tous les jours jusqu'à 21 jours après la perfusion. Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à moins de 2 heures) du centre hospitalier pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
La surveillance des signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, d'évènements neurologiques ou autres toxicités doit inclure un examen physique complet et neurologique, la température corporelle, la pression sanguine et le pouls.
- Les taux d'immunoglobulines doivent faire l'objet d'une surveillance après le traitement. Chez les patients avec un niveau faible d'immunoglobuline, des mesures préventives telles que des précautions vis-à-vis des infections, une antibioprophylaxie et la substitution des immunoglobulines doivent être prises en tenant compte de l'âge du patient et conformément aux recommandations locales.
- Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doivent être réalisés conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication.
- Un test de grossesse doit être réalisé avant le premier traitement chez les femmes en âge de procréer.
INTERACTIONS AVEC LES EXAMENS DE LABORATOIRE : 
En raison d'un certain niveau de similarité des informations génétiques du vecteur lentiviral utilisé pour créer le traitement et le VIH, certains tests diagnostiques commerciaux contre les acides nucléiques du VIH (NAT) peuvent donner un résultat de faux positif.

GROSSESSE et SURVEILLANCE DU NOUVEAU-NE DE MÈRE TRAITÉE : les femmes enceintes traitée peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. ÉVALUER les taux d'immunoglobulines chez le nouveau-né.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par Kymriah.

Pour les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive, voir le résumé des caractéristiques du produit de la chimiothérapie lymphodéplétive pour les informations concernant la nécessité de contraception efficace.

Les données d'expositions sont insuffisantes pour permettre une recommandation sur la durée de contraception après un traitement par Kymriah.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tisagenlecleucel chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal permettant d'évaluer si le tisagenlecleucel a un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque de transmission du tisagenlecleucel au fœtus par le placenta pouvant causer une potentielle toxicité fœtale, notamment une lymphopénie à lymphocytes B n'est pas connu. Kymriah n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Les femmes enceintes doivent être prévenues des risques potentiels pour le fœtus. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit être discutée avec le médecin traitant. Les femmes enceintes qui reçoivent Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.

Allaitement

On ne sait pas si les cellules de tisagenlecleucel sont excrétées dans le lait maternel humain. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Les femmes qui allaitent doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant allaité.

Après l'administration de Kymriah, l'allaitement doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité. Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.

Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec le tisagenlecleucel n'a été réalisée dans la population pédiatrique ou adulte. L'administration concomitante d'agents connus pour inhiber les fonctions des lymphocytes T n'a pas été formellement étudiée. L'administration de faibles doses de corticostéroïdes dans le cadre de l'algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines n'impacte pas l'expansion et la persistance des cellules CAR-T. L'administration concomitante d'agents connus pour stimuler les fonctions des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets ne sont pas connus.

Vaccins vivants

La sécurité de la vaccination par des vaccins vivants pendant ou après le traitement par Kymriah n'a pas été étudiée. Par mesure de précaution, la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Kymriah et jusqu'à la restauration immunitaire après le traitement.

Kymriah doit être administré dans un établissement de santé qualifié pour l'utilisation des cellules CAR-T. Le traitement doit être initié sous la direction et la supervision d'un professionnel de santé ayant de l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par le médicament.

En cas de syndrome de relargage des cytokines (SRC), au moins une dose de tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles par patient avant la perfusion. L'établissement de santé doit avoir accès à des doses supplémentaires de tocilizumab dans les 8 heures. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.

La fabrication et la libération de Kymriah prend habituellement 3-4 semaines.

Posologie

Kymriah est destiné à un usage autologue exclusivement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement consiste en une seule dose pour perfusion contenant une dispersion pour perfusion de lymphocytes T viables CAR-positifs dans une ou plusieurs poches pour perfusion.

Posologie chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B

La concentration en lymphocytes T viables CAR-positifs dépend de l'indication et du poids corporel du patient.

• Pour les patients de 50 kg et moins : la dose se situe dans un intervalle de 0,2 à 5 × 10⁶ lymphocytes T viables porteurs d'un CAR par kg de poids corporel.
• Pour les patients de plus de 50 kg : la dose se situe dans un intervalle de 0,1 à 2,5 × 10⁸ lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids).

Posologie chez les adultes atteints de LDGCB et LF

• La dose se situe dans un intervalle de 0,6 à 6 × 10⁸ lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids).

Se reporter à la documentation spécifique jointe à chaque lot pour toute information supplémentaire concernant la dose.

Prétraitement (chimiothérapie lymphodéplétive)

La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.

Pour les indications LAL à cellules B et LDGCB, il est recommandé d'administrer Kymriah de 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. Pour le LF, il est recommandé d'administrer Kymriah de 2 à 6 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive.

La chimiothérapie lymphodéplétive n'est pas indispensable si le patient présente une cytopénie significative, par exemple un taux de globules blancs (GB) ≤1 000 cellules/µL au cours de la semaine précédant la perfusion.

Si l'intervalle est supérieur à 4 semaines entre la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion, et si le taux de GB est >1 000 cellules/µL, il convient de retraiter le patient par une chimiothérapie lymphodéplétive avant l'administration de Kymriah.

LAL à cellules B

Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant :

• Fludarabine (30 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 4 jours) et cyclophosphamide (500 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours en commençant avec la première dose de fludarabine).

Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant :

• Cytarabine (500 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours) et étoposide (150 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de cytarabine).

LDGCB et LF

Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant :

• Fludarabine (25 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours) et cyclophosphamide (250 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de fludarabine).

Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant :

• Bendamustine (90 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours).

Prémédication

Afin de réduire le risque potentiel lié aux réactions aiguës à la perfusion, une prémédication par paracétamol et diphénhydramine ou un autre antihistaminique H1 est recommandée dans les 30 à 60 minutes environ avant la perfusion de Kymriah. Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés, à aucun moment, sauf en cas d'urgence engageant le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Evaluation clinique avant la perfusion

Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Surveillance après la perfusion

• Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des évènements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation les 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes/symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'évènements neurologiques.
• Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, la surveillance du patient doit être réalisée à la discrétion du médecin.
• Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à moins de 2 heures de transport) d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.

Populations particulières

Sujets âgés

LAL à cellules B

La sécurité et l'efficacité de Kymriah dans cette population n'ont pas été établies.

LDGCB et LF

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Patients séropositifs pour le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs pour le VIH, ou une infection active par le VHB ou le VHC. Un produit de leucaphérèse provenant de ces patients ne sera pas accepté pour la fabrication de Kymriah. Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doit être réalisé conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication.

Population pédiatrique

LAL à cellules B

L'expérience de Kymriah chez les enfants de moins de 3 ans est limitée. Les données actuellement disponibles pour cette tranche d'âge sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques.

LDGCB

La sécurité et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

LF

La sécurité et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Kymriah est réservé à l'usage par voie intraveineuse exclusivement.

Préparation pour la perfusion

Kymriah est destiné à un usage autologue exclusivement. Avant l'administration, il convient de confirmer que l'identité du patient correspond aux identifiants uniques du patient figurant sur les poches pour perfusion de Kymriah et les documents qui l'accompagnent. Le nombre total de poches pour perfusion à administrer doit également être confirmé au regard des informations spécifiques au patient sur la documentation spécifique à chaque lot (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées (veuillez-vous référer à la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Administration

Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre à déleucocytation, à un débit d'environ 10 à 20 mL par minute avec écoulement par gravité.

Une injection intraveineuse en bolus peut être utilisée comme méthode alternative d'administration si le volume de Kymriah à administrer est ≤20 mL.

Pour des consignes détaillées sur la préparation, l'administration, les mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle et l'élimination de Kymriah, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

9 mois.

Après décongélation, le médicament doit être administré immédiatement. Après décongélation, le produit doit être gardé à température ambiante (20°C-25°C) et perfusé dans les 30 minutes, afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en tenant compte de toute interruption au cours de la perfusion.

Précautions particulières de conservation :

Kymriah doit être conservé et transporté ≤ -120°C, par exemple dans un conteneur pour conservation cryogénique dans la phase vapeur de l'azote liquide, et être maintenu congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement, afin de garantir que des cellules viables sont disponibles pour l'administration au patient. Ne pas recongeler après décongélation.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucun surdosage n'a été signalé.

En cas de surdosage, le risque potentiel est une probabilité accrue de développer un SRC, y compris un SRC sévère. Pour une surveillance étroite, voir rubrique Posologie et mode d'administration ; pour les symptômes et la prise en charge du SRC, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XL04.

Mécanisme d'action

Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB favorise l'expansion et la persistance de tisagenlecleucel. Lors de la liaison aux cellules exprimant le CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T et la persistance de tisagenlecleucel.

Efficacité et sécurité cliniques

Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)

La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes jusqu'à 25 ans inclus, atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées sur un total de 203 patients dans une étude pivot (B2202, N=79) et deux études supports (B2205J, N=64, et B2101J, N=60) de phase I/II à un seul bras menées en ouvert. Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.

L'étude pivot B2202 (ELIANA) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r. Sur les 97 patients inclus dans la cohorte principale, 79 ont reçu une perfusion de Kymriah ; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 8 patients (8%) ; les raisons de suspension du traitement avant la perfusion de Kymriah incluaient le décès (n=7 ; 7%) ou les événements indésirables (n=3 ; 3%) survenus en attendant la fabrication de Kymriah dans les études cliniques. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données était de 28,5 mois (intervalle : 0,4-65,5). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données était de 79,4 mois (intervalle : 59,7-90,3).

Les principales caractéristiques des patients inclus et perfusés sont présentées dans le tableau 3. La majorité des patients (69/79, 87%) ont reçu un traitement d'attente en attendant Kymriah. Un total de 76 sur 79 patients (96%) ayant reçu une perfusion de Kymriah ont également reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion et avant la perfusion d'une dose unique de Kymriah (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les conditions de la chimiothérapie lymphodéplétive).

Tableau 3 Étude B2202 : principales caractéristiques de la population de patients inclus et perfusés

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère primaire d'évaluation du taux de rémission global (TRG), qui comprend la rémission complète (RC) ou la rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) comme meilleures réponses globales, dans les 3 mois suivant la perfusion, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant (IRC), ainsi que les critères de jugement secondaires qui incluent la durée de rémission (DDR) et la proportion de patients ayant obtenu une RC ou une RCi avec une maladie résiduelle minimale (MRM) <0,01% par cytométrie de flux (MRM négatif). Les résultats d'efficacité de cette étude sont fournis dans le Tableau 4. Le TRG était similaire dans les différents sous-groupes. Huit patients (10,1%) ayant obtenu une RC/RCi après la perfusion de Kymriah ont bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques pendant la rémission dont 6 des patients (7,6%) ont reçu la greffe au cours des 6 premiers mois suivant la perfusion pendant la rémission. Kymriah a été administré dans un centre qualifié pour le traitement par Kymriah en secteur ambulatoire et hospitalier.

Tableau 4 Étude B2202 : Résultats d'efficacité chez des enfants et des jeunes adultes atteints d'une leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire

L'étude support B2205J (ENSIGN) était une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r. L'étude avait une méthodologie similaire et incluait des populations de patients comparables à l'étude pivot B2202. La principale différence entre les deux études était la définition du critère principal d'évaluation de l'efficacité TRG, qui a été mesuré dans les 6 mois suivant la perfusion de Kymriah dans l'étude B2205J comparé à 3 mois dans l'étude pivot. Sur 75 patients inclus, 64 ont reçu une perfusion de Kymriah; pour 5 patients (6,7%), Kymriah n'a pas pu être fabriqué et 6 patients (8,0%) sont décédés en attendant la fabrication de Kymriah dans l'étude clinique. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données dans les analyses finales était de 12,2 mois (intervalle : 0,4-49,3). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données était de 31,7 mois (intervalle : 17,6-56,0).

Parmi les patients perfusés, l'âge médian était de 12,5 ans (intervalle : 3 à 25), 34 (53,1%) étaient de sexe féminin et 30 (46,9%) étaient de sexe masculin, 10,9% avaient une maladie réfractaire primaire, 89,1% avaient une maladie récidivante et 43,8% des patients avaient reçu antérieurement au moins une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires chez les patients inclus en ce qui concerne l'âge (âge médian 13,0 ans, intervalle : 3 à 25), le sexe (46,7% féminin et 53,3% masculin), la maladie réfractaire primaire (10,7%) et les antécédents de greffe (42,7%). La majorité des patients perfusés (57/64, 89,1%) ont reçu une chimiothérapie d'attente en attendant Kymriah. Un total de 60 sur 64 patients (93,8%) ayant reçu une perfusion de Kymriah ont également reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion et avant la perfusion d'une dose unique de Kymriah.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère primaire d'évaluation du TRG, qui comprenait la RC ou la RCi comme meilleures réponses globales maintenues pendant au moins 28 jours dans les 6 mois suivant la perfusion, selon l'évaluation du IRC, ainsi que les critères de jugement secondaires qui incluent la DDR, la proportion de patients ayant obtenu une RC ou une RCi avec un statut de MRM négatif, et la SG. Parmi les patients perfusés, le TRG a été confirmée chez 45 patients (70,3% ; 59,4% RC et 10,9% RCi). La RC/RCi avec MRM négative dans la moelle osseuse a été rapporté chez 43 patients (67,2%). La DDR médiane n'a pas été atteinte et la probabilité sans événement à 12 mois était de 70,5%. La probabilité de survie à 24 mois était de 54,7% et la SG médiane a été estimée à 29,9 mois (IC 95% : 15,1, 42,4). Les résultats de la SG ont été confirmés dans une analyse actualisée de la SG (c.-à-d. SG médiane 29,9 mois [IC 95% : 15,2, NE] avec une probabilité de survie de 57,6% à 24 mois ; avec un suivi médian pour la SG de 25,9 mois), qui prenait en compte des patients inclus dans une étude de suivi à long terme distincte. Sept patients (10,9%) ayant obtenu une RC/RCi après la perfusion de Kymriah ont bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques pendant la rémission au cours de l'étude, dont 5 des patients (7,8%) ont reçu la greffe au cours des 6 premiers mois suivant la perfusion. Les résultats d'efficacité rapportés pour les patients inclus (n=75) démontrent un TRG de 60,0% (50,7% RC et 9,3% RCi ; 57,3% avec MRM négative dans la moelle osseuse). La survie globale rapportée dans la population incluse est conforme à la population perfusée.

Populations particulières Aucune différence d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre les différents sous-groupes d'âge.

Patient ayant une leucémie avec atteinte active du SNC

Parmi les quatre patients ayant une leucémie avec atteinte active du SNC (c-à-d SNC-3) inclus dans l'étude B2101J, trois ont présenté un syndrome de relargage des cytokines (Grade 2-4) et des anomalies neurologiques transitoires (Grade 1-3) qui se sont résolus dans les 1-3 mois après la perfusion. Un patient est décédé de la progression de sa maladie et les trois autres patients ont obtenu une RC ou RCi et sont encore en vie 1,5 à 2 ans après la perfusion.

Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)

La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues, ont été évaluées dans l'étude pivot C2201 (JULIET) de phase II multicentrique à un seul bras menée en ouvert. Les patients atteints de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt n'ont pas été inclus dans l'étude C2201.

Parmi les 167 patients inclus dans l'étude C2201, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah.

Environ 31% des patients sont sortis de l'étude avant l'administration de Kymriah. Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 13 patients (8%). Les autres raisons de non administration de la perfusion de Kymriah incluaient le décès (n=16 ; 10%), la décision du médecin/l'évolution primaire de la maladie (n=16 ; 10%), la décision du patient (n=2 ; 1%), la déviation au protocole (n=1 ; 1%) ou les événements indésirables (n=4 ; 2%) survenus en attendant la fabrication de Kymriah dans les études cliniques. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données dans l'analyse finale était de 7,7 mois (intervalle : 0,4-61,0). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données dans l'analyse finale était de 74,3 mois (intervalle : 58,186,6).

Les principales caractéristiques des patients inclus et perfusés sont présentées dans le tableau 5. Tous les patients ont eu leur produit de leucaphérèse recueilli et cryoconservé avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients (103/115, 90%) ont reçu un traitement d'attente pour la stabilisation de la maladie. Le type et la durée du traitement d'attente ont été laissés à la discrétion du médecin. 107/115 patients (93%) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.

Kymriah a été administré en dose unique (0,6-6,0 × 10⁸ lymphocytes T viables porteurs d'un CAR) par perfusion intraveineuse dans un centre qualifié pour le traitement par Kymriah en secteur ambulatoire et hospitalier.

Tableau 5 Étude C2201 : principales caractéristiques de la population de patients inclus et perfusés

L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal du meilleur taux de réponse globale (TRG), qui inclut la réponse complète (RC) et la réponse partielle (RP) selon l'évaluation du comité de revue indépendant (IRC), ainsi que les critères secondaires d'évaluation incluant la durée de réponse (Tableau 6).

Tableau 6 Étude C2201 : Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique

Parmi les 41 patients qui ont atteint la RC, 16 patients avaient initialement une réponse globale de la maladie en RP qui s'est améliorée en RC avec le temps ; la plupart des patients (13/16) ont obtenu la conversion RP vers RC dans les 6 mois suivant la perfusion de tisagenlecleucel. Le TRG était homogène dans les sous-groupes.

Lymphome folliculaire (LF)

La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude de phase II (E2202, N=97) en ouvert, multicentrique, à un seul bras.

L'étude pivot E2202 (ELARA) a inclus des patients réfractaires ou en rechute dans les 6 mois suivant la fin d'une deuxième ligne ou plus d'un traitement systémique (incluant un anticorps anti-CD20 et un agent alkylant), en rechute dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement d'entretien par anticorps antiCD20 après au moins deux lignes de traitement, ou en rechute après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Cette étude a exclu les patients qui présentaient des infections actives ou graves, un lymphome transformé ou d'autres lymphomes agressifs, y compris les patients atteints d'un LF de Grade 3b, ceux ayant précédemment reçu une allo-GCSH ou qui souffraient d'une maladie avec atteinte active du SNC.

Parmi les 98 patients inclus et ayant fait l'objet d'une leucaphérèse, 97 patients ont reçu une perfusion de Kymriah. Un patient a obtenu une réponse complète avant la perfusion, laquelle a été attribuée à la précédente ligne de traitement, et a été sorti de l'étude avant la perfusion sur décision du médecin. Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude. Kymriah a été fourni à tous les patients inclus. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données était de 18,6 mois (intervalle : 1,8-29,9). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données était de 20,8 mois (intervalle : 14,4-29,9). L'étude est toujours en cours.

Parmi les 97 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah, 94 patients avaient une maladie mesurable à l'inclusion d'après le comité de revue indépendant (IRC) et sont inclus dans la population d'analyse de l'efficacité (EAS).

Les principales caractéristiques de la population incluse et de la population EAS à l'inclusion dans l'étude sont présentées dans le Tableau 7. Environ la moitié des patients (44/94 ; 47%) ont reçu un traitement d'attente pour la stabilisation de la maladie entre la leucaphérèse et l'administration de Kymriah et tous les patients ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Pour tous les patients perfusés, Kymriah a été administré en dose unique par perfusion intraveineuse dans un centre qualifié pour le traitement en secteur hospitalier ou en ambulatoire (18%).

Tableau 7 Étude E2202 : Principales caractéristiques de la population de patients inclus et EAS

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal du taux de réponse complète (TRC), enregistré à partir de la perfusion jusqu'à la progression de la maladie ou au démarrage d'un nouveau traitement. Le TRC a été déterminé par l'IRC d'après les critères de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les critères d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse globale (TRG), la durée de réponse (DDR), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Le délai médian entre l'inclusion et la perfusion était de 46 jours (intervalle : 23 à 127). La première évaluation de la maladie devait être réalisée 3 mois après la perfusion.

Tableau 8 Étude E2202 : Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement

Tous les répondeurs avaient obtenu leur première réponse (RC ou RP) lors de la première évaluation de la maladie réalisée après la perfusion, à 3 mois. Parmi les 65 patients qui ont finalement obtenu une RC, 15 patients (16%) avaient initialement eu une RP. La majorité de ces patients sont passés de la RP à la RC dans les 6 mois suivant la perfusion. Aucun patient ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a eu de greffe pendant qu'il était en réponse (RC ou RP).

La probabilité pour qu'un patient reste en réponse (DDR) ≥9 mois était de 76% (IC 95% : 64,9 ; 84,3), alors que la probabilité pour qu'un patient ayant obtenu une RC reste en réponse ≥9 mois était de 87% (IC 95% : 75,6 ; 93,3).

Les analyses de sous-groupes ont démontré un TRC globalement homogène dans l'ensemble des sousgroupes, y compris les sous-groupes de pronostic à haut risque suivant : score FLIPI élevé (TRC de 63%), antécédents de GCSH (TRC de 66%), POD24 (TRC de 59%) et maladie double réfractaire (TRC de 66%).

Populations particulières

Bien que le bénéfice clinique et la sécurité observés chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints de LDGCB et de LF (23% et 24,7% de la population de l'étude respectivement pour le LDGCB et le LF) aient été comparables aux résultats de la population globale, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour déterminer s'il y a une différence d'efficacité et de sécurité entre les différents sousgroupes d'âge.

Population pédiatrique

Étude B2401Une étude observationnelle (B2401) a été menée pour recueillir des données de sécurité et d'efficacité à long terme chez des patients traités par tisagenlecleucel issues des registres du Centre de Recherche

Internationale sur la Transplantation de Sang et de Moelle Osseuse (CIBMTR) et de la Société

Européenne de Transplantation de Sang et de Moelle Osseuse (EBMT). L'étude a inclus 617 (CIBMTR : 570 ; EBMT : 47) patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r au moment de l'arrêt du recueil des données. La production de Kymriah pour les patients de moins de 3 ans et de faible poids était possible ; 43 patients (CIBMTR : 40, EBMT : 3) avaient moins de 3 ans au moment de l'injection. Le suivi médian entre la perfusion de Kymriah et la fin du recueil des données chez ces patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r était de 11,8 mois dans le registre CIBMTR et de 9,0 mois dans celui de l'EBMT.

Parmi les patients âgés de moins de 3 ans inclus dans la population de l'analyse de l'efficacité (n=33), une RC (y compris RCi) en tant que MRG a été rapportée pour 26 patients (78,8%) (IC à 95% : 61,1 ; 91,0) et les 15 patients en RC (y compris RCi) ayant des données de MRM disponibles ont atteint une MRM- négative pendant le suivi. Le taux de DDR estimé à 12 mois était de 62,7% (IC à 95% : 35,0 ; 81,3).

Le profil global de sécurité chez les patients âgés de moins de 3 ans atteints de LAL à cellules B r/r était généralement cohérent avec le profil de sécurité connu du tisagenlecleucel.

Étude C2202

Une étude de phase II du tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) a été menée chez 33 patients traités atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B matures, en rechute ou réfractaire, chez des enfants et des jeunes adultes. Sur les 33 patients ayant reçu le tisagenlecleucel, 28 patients (24 patients âgés de 3 à 17 ans et 4 patients âgés de 20 à 22 ans) présentaient une maladie mesurable avant la perfusion et étaient inclus dans la population d'analyse de l'efficacité.

La population d'analyse de l'efficacité incluait des patients atteints de lymphome de Burkitt (n=15), de lymphome diffus à grandes cellules B (n=8), de lymphome B médiastinal primitif (n=3), de lymphome de la zone grise (n=1) et de lymphome de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 (n=1). Parmi ces patients, l'âge médian était de 14,0 ans (intervalle : 3 à 22), 9 (32,1%) étaient de sexe féminin et 19 (67,9%) étaient de sexe masculin. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1 (intervalle : 1-3), 17,9 % des patients avaient préalablement reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Tous les patients sauf un (96,4%) ont reçu une chimiothérapie d'attente en attendant le tisagenlecleucel. Les patients ont reçu la dose de tisagenlecleucel approuvée pour l'indication pédiatrique LAL.

Les résultats de la population d'analyse de l'efficacité ont montré un TRG de 32,1% (IC 95% : 15,9, 52,4), avec un RC de 7,1%. L'analyse en sous-groupe a indiqué un TRG plus faible chez les patients atteints de lymphome de Burkitt (20 %, IC 95 % : 4,3, 48,1) par rapport aux patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (37,5 %, IC 95 % : 8,5, 75,5) ou d'autres types de lymphome inclus dans l'étude (60,0 %, IC 95 % : 14,7, 94,7).

Le profil global de sécurité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LNH à cellules B matures CD19+ r/r ayant reçu le tisagenlecleucel dans l'étude C2202 était cohérent avec le profil de sécurité connu du tisagenlecleucel. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kymriah dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des lymphomes lymphoblastiques à cellules B (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après la perfusion de Kymriah à des enfants et de jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r, d'un LDGCB r/r et d'un LF r/r, tisagenlecleucel présentait généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente. Une importante variabilité inter-sujets a été associée aux paramètres d'exposition in vivo (ASC_0-28j et C_max) dans l'ensemble des indications.

Cinétique cellulaire chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B

Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B est présenté dans le Tableau 9 ci-dessous. L'expansion maximale (C_max), mesurée par PCRq, était environ 1,5 fois supérieure chez les patients RC/RCi (n=114) comparativement aux patients non répondeurs (NR) (n=10). Une expansion inférieure et retardée a été observée chez les patients NR comparée aux patients CRC/CRCi.

Tableau 9 Paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (Études B2202 et B2205J)

Cinétique cellulaire chez les patients adultes présentant un LDGCB

Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le Tableau 10 ci-dessous.

Tableau 10 Paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r

Cinétique cellulaire chez les patients atteints d'un LF

Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints d'un LF selon la MRG est présenté dans le Tableau 11 ci-dessous.

La moyenne géométrique de l'ASC_0-28j des répondeurs était 2,9 fois supérieure à celle des nonrépondeurs, alors que la moyenne géométrique de la C_max était 2,1 fois plus élevée chez les répondeurs que chez les non-répondeurs.

Tableau 11 Paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints de LF r/r

Biodistribution

Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que tisagenlecleucel est présent dans le sang et la moelle osseuse respectivement jusqu'à 5 ans et 6 mois. Au jour 28, la répartition sanguine et médullaire de tisagenlecleucel montre que la répartition de tisagenlecleucel dans la moelle osseuse était de 50% par rapport à celle présente dans le sang, alors qu'elle était de 67% aux mois 3 et 6 (Études B2202 et B2205J). Tisagenlecleucel atteint également le liquide céphalorachidien et y persiste chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (Étude B2101J) jusqu'à 1 an.

Chez les patients adultes atteints de LDGCB (Étude C2201), tisagenlecleucel a été détecté jusqu'à 5 ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse pour les patients ayant obtenu une réponse complète. Le taux de répartition dans la moelle osseuse par rapport au sang était proche de 70% au jour 28 et de 50% au mois 3 aussi bien chez les patients répondeurs que non répondeurs.

Chez les patients adultes atteints de LF (Étude E2202), tisagenlecleucel a été détecté jusqu'à 18 mois dans le sang périphérique et jusqu'à 3 mois dans la moelle osseuse chez les patients ayant obtenu une réponse complète. Le taux de répartition dans la moelle osseuse par rapport à celui du sang était proche de 54% à 3 mois aussi bien chez les patients répondeurs que non répondeurs.

Élimination

Le profil d'élimination de Kymriah inclut une décroissance bi-exponentielle dans le sang périphérique et la moelle osseuse.

Linéarité/non-linéarité

Il n'y a pas de relation apparente entre la dose et l'ASC_0-28j ou la C_max.

Populations particulières

Personnes âgées

Les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires en fonction de l'âge (22 à 76 ans chez les patients atteints de LDGCB et 29 à 73 ans chez les patients atteints de LF) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres cinétiques cellulaires (ASC_0-28j et C_max) et l'âge.

Sexe

Le sexe n'a pas été identifié comme une caractéristique influant significativement l'expansion du tisagenlecleucel chez les patients présentant une LAL à cellules B, et un LDGCB et un LF. Dans l'Étude B2202, il y avait 43% de patientes de sexe féminin et 57% de patients de sexe masculin, dans l'Étude C2201, 38% de patientes de sexe féminin et 62% de patients de sexe masculin, et dans l'Étude E2202, 34% de patientes de sexe féminin et 66% de patients de sexe masculin qui ont reçu Kymriah. En outre, dans l'Étude E2202, les moyennes géométriques des paramètres d'exposition (C_max et ASC₀28_j) étaient respectivement 111% et 106% plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Il est cependant difficile d'interpréter l'expansion par rapport au sexe en raison du chevauchement de certaines valeurs et de l'importante variabilité inter-sujets.

Particularité ethnique

Les données sont limitées pour déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL, chez les patients atteints de LDGCB et de LF. Dans l'Étude B2202 il y avait 73,4% de patients caucasiens, 12,7% de patients asiatiques et 13,9% de patients d'autres origines ethniques. Dans l'Étude C2201 il y avait 85% de patients caucasiens, 9% de patients asiatiques, 4% de patients noirs ou afro-américains, et 3 patients (3%) d'origine ethnique inconnue. Dans l'Étude E2202, il y avait 75% de patients caucasiens, 13% de patients asiatiques, 1% de patients noirs ou afro-américains, et 10% d'origine ethnique inconnue.

Poids corporel

Chez les patients atteints de LAL, de LDGCB et de LF, sur l'ensemble des catégories de poids (LAL : de 14,4 à 137 kg ; LDGCB : de 38,3 à 186,7 kg ; LF : de 44,3 à 127,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.

Greffe antérieure

Une greffe antérieure n'a eu aucun impact sur l'expansion/la persistance de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, les patients adultes atteints de LDGCB ou de LF.

Kymriah a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de l'état mental ou des crises épileptiques, les patients recevant Kymriah présentent un risque d'altération ou de détérioration de la conscience ou de la coordination et doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.

L'évaluation de sécurité non clinique de Kymriah a essentiellement consisté en l'analyse du risque de croissance cellulaire non contrôlée des lymphocytes T transduits in vitro et in vivo, ainsi que du risque de toxicité liée à la dose, la biodistribution et la persistance. Aucun risque de ce type n'a été identifié sur la base de ces études.

Potentiel carcinogène et mutagène

Les études de génotoxicité et les études de cancérogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptées pour évaluer le risque de mutagenèse par insertion des produits de thérapie cellulaire génétiquement modifiée. Aucun autre modèle animal pertinent n'est disponible.

Les études d'expansion in vitro avec des lymphocytes T porteurs d'un CAR positif (Kymriah) provenant de donneurs sains et de patients n'ont pas montré de signes de transformation et/ou d'immortalisation des lymphocytes T. Les études in vivo chez les souris immunodéprimées n'ont pas montré de signes d'anomalie de la croissance cellulaire ni de signes d'expansion des cellules clonales jusqu'à 7 mois, ce qui représente la période d'observation significative la plus longue pour des modèles de souris immunodéprimées. Une analyse du site d'insertion du vecteur lentiviral au sein du génome cellulaire a été réalisée sur les produits Kymriah de 14 donneurs individuels (12 patients et 2 volontaires sains). Aucun élément n'a indiqué une insertion préférentielle proche des gènes susceptibles d'induire des mutations avec un risque cancérogène ou un développement préférentiel des cellules comportant des sites d'insertion susceptibles d'induire des mutations avec un risque cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude non clinique de sécurité de la reproduction n'a été réalisée, car aucun modèle animal pertinent n'est disponible.

Études sur de jeunes animaux

Aucune étude de toxicité juvénile n'a été réalisée.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Kymriah doit être transporté dans l'établissement de santé dans des conteneurs fermés, résistants et étanches.

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de la santé qui manipulent Kymriah doivent prendre des précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation avant l'administration

Avant l'administration, il convient de confirmer que l'identité du patient correspond aux identifiants uniques du patient figurant sur les poches pour perfusion de Kymriah et les documents qui l'accompagnent. Le nombre total de poches de perfusion à administrer doit également être confirmé au regard des informations spécifiques au patient sur la documentation spécifique à chaque lot accompagnant le médicament.

La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance et ajustée pour la décongélation afin que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah a été décongélé et est à température ambiante (20°C - 25°C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir une viabilité maximale du produit, y compris toute interruption durant la perfusion.

Contrôle et décongélation de la ou des poche(s) à perfusion

Ne pas décongeler le produit avant qu'il ne soit prêt à être utilisé.

La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les embouts/ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où le sac se percerait. Kymriah doit être décongelé à 37°C au bain-marie ou à sec jusqu'à ce que la poche pour perfusion ne contienne plus de glace visible. La poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation, et doit être conservée à température ambiante (20°C-25°C) jusqu'à la perfusion. Si plus d'une poche pour perfusion a été reçue pour la dose de traitement (se référer au certificat de lot pour le nombre de poches constituant une dose), la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.

Kymriah ne doit pas être manipulé. Par exemple, Kymriah ne doit pas être lavé (centrifugé et remis en suspension dans un nouveau milieu) avant la perfusion.

La ou les poche(s) pour perfusion doivent être examinées pour vérifier l'absence de déchirures ou d'entailles avant décongélation. Si la poche pour perfusion semble avoir été endommagée ou fuir, elle ne doit pas être administrée et doit être éliminée conformément aux procédures locales de traitement des déchets biologiques.

Administration

La perfusion intraveineuse de Kymriah doit être administrée par un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement des patients immunodéprimés et préparé à faire face à une réaction anaphylactique. En cas de syndrome de relargage des cytokines (SRC), veillez à ce qu'au moins une dose de tocilizumab par patient et un équipement d'urgence soient disponibles avant la perfusion. Les hôpitaux doivent avoir accès à des doses supplémentaires de tocilizumab dans les 8 heures. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, s'assurer que des alternatives appropriées pour prendre en charge un syndrome de relargage des cytokines soient disponibles sur site.

Il convient de confirmer que l'identité du patient correspond aux identifiants uniques du patient figurant sur la poche de perfusion. Kymriah est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit, en aucun cas, être administré à d'autres patients.

Kymriah doit être administré en perfusion intraveineuse avec une tubulure intraveineuse sans latex et sans filtre à déleucocytation, à un débit d'environ 10 à 20 mL par minute avec écoulement par gravité. Tout le contenu de la ou des poche(s) de perfusion doit être perfusé. Une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion et pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume total de Kymriah a été perfusé, la poche de perfusion doit être rincée avec 10 à 30 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) par réamorçage pour s'assurer que le plus grand nombre de cellules possibles sont perfusées au patient.

Une injection intraveineuse en bolus peut être utilisée comme méthode alternative d'administration si le volume de Kymriah à administrer est ≤20 mL.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptible d'avoir été en contact avec Kymriah doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Kymriah (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Dispersion pour perfusion

Dispersion incolore à jaune pâle

Poche pour perfusion en éthylène acétate de vinyle (EVA) avec tubulure en chlorure de polyvinyle (PVC) et un interconnecteur à luer/perforateur fermé par un capuchon de type luer-lock contenant soit 10-30 mL (poches de 50 mL), soit 30-50 mL (poches de 250 mL) de dispersion cellulaire.

Chaque poche pour perfusion est placée dans une couche de protection

Une dose individuelle de traitement comprend 1 ou plusieurs poches pour perfusion.

2.1 Description générale

Kymriah (tisagenlecleucel) est un produit à base de cellules autologues génétiquement modifiées contenant des lymphocytes T transduits ex vivo au moyen d'un vecteur lentiviral exprimant un récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19 comprenant un fragment variable à chaîne unique anti-CD19 murin (scFV) lié par une région transmembranaire charnière CD8 humain à une chaîne de signalisation intracellulaire du domaine co-stimulateur 4-1BB (CD137) humain et au domaine de signalisation CD3-zêta.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Chaque poche de perfusion de Kymriah, spécifique à un patient donné, contient du tisagenlecleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur antigénique chimérique anti-CD19 (lymphocytes T viables CAR-positifs). Le médicament est conditionné dans une ou plusieurs poches pour perfusion contenant au total une dispersion cellulaire de 1,2 × 10⁶ à 6 × 10⁸ lymphocytes T viables CAR-positifs formulés dans une solution de cryoconservation.

La composition cellulaire et le nombre final de cellules varient entre les lots de chaque patient. En plus des lymphocytes T, des cellules natural killer (NK) peuvent être présents.

Chaque poche pour perfusion contient 10 - 30 mL ou 30 - 50 mL de cellules en dispersion.

L'information quantitative concernant le médicament, y compris le nombre de poches pour perfusion (voir rubrique 6) à administrer, est présentée dans la documentation spécifique à chaque lot qui accompagne le médicament pour le traitement.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient 2,43 mg de sodium par mL et 24,3 à 121,5 mg de sodium par dose.

Chaque poche contient 11 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients

Glucose

Chlorure de sodium

Solution d'albumine humaine

Dextran 40 pour injection

Diméthylsulfoxyde

Gluconate de sodium

Acétate de sodium

Chlorure de potassium

Chlorure de magnésium

N-acétyltryptophanate de sodium

Caprylate de sodium

Aluminium

Eau pour préparation injectable