LIBTAYO 350 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre) de 350 mg
Retiré du marché le : 10/10/2019
Dernière révision : 11/01/2019
Taux de TVA : 0%
Laboratoire exploitant : SANOFI AVENTIS FRANCE
Source :
LIBTAYO (cemiplimab) est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes non éligibles à un essai clinique, considérés en impasse thérapeutique, atteints d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé ou métastatique, non éligible à la chirurgie et non éligible à la radiothérapie, présentant un score ECOG de 0 ou 1 :
- à partir de la deuxième ligne de traitement
- ou inéligibles aux sels de platine.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traitement antérieur par idélalisib (ZYDELIG®) Allergie connue au tétracycline ou doxycycline
Les patients dans les situations cliniques suivantes n'étaient pas inclus dans les essais cliniques menés avec cémiplimab dans cette indication, en conséquence dans ces situations les données actuellement disponibles sur cemiplimab ne permettent pas de présumer de l'efficacité et de la tolérance de ce médicament.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement dans les situations suivantes :
1. Antécédents de réactions allergiques documentées ou de réactions d'hypersensibilité aiguë attribuées à un traitement par des anticorps thérapeutiques en général,
2. Maladie auto-immune antérieure ou active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (à l'exception des diabètes de type 1, des hypothyroïdies asymptomatiques ou stables sous traitement),
3. Greffe d'organe antérieure, y compris l'allogreffe de cellules souches,
4. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou actives avec ou sans traitement et/ou méningite carcinomateuse,
5. Vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la demande d'ATU,
6. Infection active non contrôlée nécessitant un traitement, incluant l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ou tuberculose active,
7. Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse (« pneumonitis
») au cours des 5 dernières années,
8. Corticothérapie systémique en cours > 10 mg par jour per os de prednisone ou équivalent ou autre traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant la demande d'ATU,
9. Grossesse et allaitement.
Pseudoprogressions et hyperprogressions
Une hétérogénéité de réponse est apparue chez des patients recevant des inhibiteurs de point de contrôle (famille pharmacologique du cémiplimab) incluant des pseudoprogressions où la taille tumorale ou le nombre de lésions tumorales augmente initialement avant de diminuer. Un autre type de réponse observée est l'hyperprogression, phénomène reflétant une progression tumorale très rapide, suggérant que les traitements par inhibiteurs de points de contrôle pourraient avoir un impact préjudiciable pour un petit nombre de patients.
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des pneumopathies inflammatoires d'origine immunologique, définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes sans étiologie alternative claire, dont des cas fatals, ont été observées chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. En cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire, les patients doivent être évalués par radiographie et traités par des modifications du traitement et des corticoïdes. Les patients doivent recevoir des corticoïdes à une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour (grade 2) ou 2 à 4 mg/kg/jour (grade 3 ou supérieur, grade 2 modéré récurrent) de prednisone ou équivalent, avec diminution progressive. LIBTAYO doit être suspendu en cas de pneumopathie inflammatoire modérée (grade 2). LIBTAYO doit être repris si la pneumopathie inflammatoire s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à moins de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Arrêter définitivement le traitement chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire sévère (grade 3), menaçant le pronostic vital (grade 4) ou modérée (grade 2) récurrente (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Colite d'origine immunologique
Des diarrhées ou colites d'origine immunologique, définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes sans étiologie alternative identifiée ont été observées chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de diarrhée ou de colite et traités par des modifications du traitement, des antidiarrhéiques et des corticoïdes. Les patients doivent recevoir des corticoïdes à une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, avec une diminution progressive, pour les diarrhées ou colites de grade 2 ou supérieur. En cas de diarrhée ou colite modérée ou sévère (grade 2 ou 3), LIBTAYO doit être suspendu jusqu'à résolution du cas. LIBTAYO doit être repris si la diarrhée ou colite s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à moins de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. LIBTAYO doit être arrêté définitivement en cas de diarrhée ou colite menaçant le pronostic vital (grade 4) ou de diarrhée ou colite sévère (grade 3) récurrente (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Hépatite d'origine immunologique
Des hépatites d'origine immunologique, définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes sans étiologie alternative identifiée, dont des cas fatals, ont été observées chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter des tests hépatiques anormaux avant le traitement et périodiquement par la suite, et traités par des modifications du traitement et des corticoïdes. Les patients doivent recevoir des corticoïdes à une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, avec une diminution progressive, pour les hépatites de grade 2 (ASAT ou ALAT > 3 et ≤ 5 x LSN ou bilirubine totale > 1,5 et ≤ 3 x LSN) ou supérieur. En cas d'hépatite modérée (grade 2), LIBTAYO doit être suspendu jusqu'à résolution du cas. LIBTAYO doit être repris si l'hépatite s'améliore et demeure au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou revient à l'ASAT ou ALAT initiale après diminution progressive des corticoïdes. Arrêter définitivement l'administration en cas d'hépatite d'origine immunologique sévère (grade 3, ASAT ou ALAT > 5 x LSN ou bilirubine totale > 3 x LSN) ou menaçant le pronostic vital (grade 4) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des endocrinopathies d'origine immunologique ont été observées chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables).
Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)
Des troubles thyroïdiens d'origine immunologique ont été observés chez les patients recevant LIBTAYO. Les troubles thyroïdiens peuvent apparaître à n'importe quel moment pendant le traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter les changements dans la fonction thyroïdienne au début du traitement, périodiquement pendant le traitement et selon indication sur la base de l'évaluation clinique (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être traités par substitution hormonale (si cette thérapie est indiquée) et des modifications du traitement. Il faut initier un traitement médical pour contrôler l'hyperthyroïdie. Suspendre LIBTAYO pour les troubles thyroïdiens sévères (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4). LIBTAYO doit être repris une fois les troubles thyroïdiens revenus au grade 0 ou 1 ou cliniquement stables (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Hypophysite
Des hypophysites d'origine immunologique ont été observées chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hypophysite et traités par des modifications du traitement, des corticoïdes à une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une diminution progressive, et une substitution hormonale, selon l'indication clinique. LIBTAYO doit être suspendu en cas d'hypophysite modérée (grade 2), sévère (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4). LIBTAYO doit être repris si l'hypophysite s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou devient cliniquement stable (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance surrénalienne
Des insuffisances surrénaliennes ont été observées chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une insuffisance surrénalienne et traités par des modifications du traitement, des corticoïdes à une dose initiale de 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent, suivie d'une diminution progressive, et une substitution hormonale, selon l'indication clinique. LIBTAYO doit être suspendu en cas d'insuffisance surrénalienne modérée (grade 2), sévère (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4). LIBTAYO doit être repris si l'insuffisance surrénalienne s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou devient cliniquement stable (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Diabète de type 1
Des cas de diabète de type 1, pouvant inclure des cas d'acidocétose diabétique, ont été observés chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les hyperglycémies et les signes et symptômes de diabète et traités par des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline et des modifications du traitement. LIBTAYO doit être suspendu et des hypoglycémiants ou de l'insuline doivent être administrés aux patients atteints d'hyperglycémie sévère ou menaçant le pronostic vital (grade ≥ 3). LIBTAYO doit être repris une fois le contrôle métabolique rétabli sous substitution d'insuline ou hypoglycémiants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, définis comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes sans étiologie alternative identifiée, notamment des éruptions cutanées, un érythème polymorphe, un pemphigus et un syndrome de Stevens-Johnson (SJS)/nécrolyse épidermique toxique (NET) (dont des cas d'issue fatale) ont été observés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes faisant suspecter des réactions cutanées sévères et exclure d'autres causes. Les patients doivent être traités selon les adaptations de dose et des corticoïdes à une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une diminution progressive, pour les effets indésirables cutanés de grade 2 durant plus d'une semaine, sévères (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4). LIBTAYO doit être suspendu en cas d'effets indésirables cutanés de grade 2 durant plus de 1 semaine ou sévères (grade 3). LIBTAYO doit être repris si l'effet indésirable cutané s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à moins de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. En cas de symptômes ou de signes de SJS ou de NET, LIBTAYO doit être suspendu et le patient adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement. LIBTAYO doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable cutané menaçant le pronostic vital (grade 4) ou si un SJS ou une NET est confirmé. (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des cas de SJS/NET/stomatites, dont des NET fatales, sont survenus après 1 dose de LIBTAYO chez des patients précédemment exposés à l'idélalisib qui participaient à un essai clinique évaluant LIBTAYO dans le lymphome non Hodgkinien (LNH) et avaient récemment été exposés à des antibiotiques sulfamidés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être traités selon les adaptations de dose et des corticoïdes comme décrit ci-dessus (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Néphrite d'origine immunologique
Des néphrites d'origine immunologique, définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes sans étiologie alternative claire, ont été observées chez les patients recevant LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être traités selon les adaptations de dose et des corticoïdes à une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une diminution progressive. LIBTAYO doit être suspendu pour les cas de grade 2. LIBTAYO doit être repris si la néphrite s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à moins de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Arrêter définitivement le traitement chez les patients présentant une néphrite sévère (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Des effets indésirables d'origine immunologique sévères et fatals ont été observés sous LIBTAYO (voir rubrique Effets indésirables). Ces effets peuvent toucher n'importe quel système d'organes. La plupart des effets d'origine immunologique se manifestent pour la première fois lors du traitement par LIBTAYO ; toutefois, ces réactions peuvent aussi apparaître après l'arrêt du traitement par LIBTAYO.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, évaluer pour confirmer un effet indésirable d'origine immunologique et exclure d'autres causes. Traiter selon les adaptations de dose, une substitution hormonale (si cliniquement indiquée) et des corticoïdes. Selon la toxicité et le grade de l'effet indésirable, suspendre ou arrêter définitivement LIBTAYO, administrer des corticoïdes à dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent et, le cas échéant, initier une substitution hormonale. En cas d'amélioration au grade 1 ou inférieur, initier une diminution progressive des corticoïdes. LIBTAYO doit être repris si l'effet indésirable d'origine immunologique s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à moins de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. LIBTAYO doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable d'origine immunologique menaçant le pronostic vital (sauf endocrinopathies), sévère (grade 3) récurrent, de grade 2 ou 3 persistant pendant 12 semaines ou plus (sauf endocrinopathies) ou d'incapacité à réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ou moins en 12 semaines (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Réactions à la perfusion
LIBTAYO peut causer des réactions à la perfusion graves ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de réactions à la perfusion et traités selon les adaptations de dose et des corticoïdes. LIBTAYO doit être interrompu ou le débit de perfusion ralenti en cas de réactions à la perfusion légères ou modérées. La perfusion doit être stoppée et LIBTAYO arrêté définitivement en cas de réactions à la perfusion sévères (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant l'un quelconque des critères suivants étaient exclus : maladie auto-immune nécessitant un traitement par immunosuppresseurs dans les 5 ans précédents ; antécédents de greffe d'organe solide ; traitement précédent par anti-PD-1/PD-L1 ou un autre traitement inhibiteur du point de contrôle immunologique ; infection par VIH, hépatite B ou hépatite C, patients atteints de LLC ; score de performance ECOG ≥ 2.
En l'absence de données, le cemiplimab doit être utilisé avec précaution chez ces populations après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque pour le patient.
Résumé du profil de sécurité
Le cemiplimab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart d'entre eux, y compris des effets indésirables graves, se sont résolus suite à l'initiation d'un traitement médical adapté ou à l'arrêt du cemiplimab (voir « Description de certains effets indésirables » ci-dessous).
La sécurité du cemiplimab a été évaluée chez 534 patients participant aux études cliniques non contrôlées, incluant 98 patients atteints de cancer épidermoïde cutané métastatique (régional ou à distance) (CEC métastatique), 65 patients atteints d'un cancer épidermoïde cutané localement avancé (CEC localement avancé) et 371 patients atteints d'autres tumeurs solides malignes au stade avancé.
Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge médian de 71,0 ans (extrêmes : 38 à 96), 84,7 % d'hommes, 96,3 % de blancs, score de performance ECOG de 0 (44,2 %) ou 1 (55,8 %) ; 42,9 % des patients avaient précédemment suivi au moins 1 traitement anti-cancéreux précédemment et 73,0 % d'entre eux avaient suivi une radiothérapie.
Tableau des effets indésirables
Les données présentées ci-dessous reflètent l'exposition au cemiplimab de 163 patients atteints de CEC avancé (CEC métastatique et CEC localement avancé) dans les essais R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540. Les patients des deux études ont reçu LIBTAYO à 3 mg/kg par perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression avérée de la maladie, toxicité inacceptable ou achèvement du traitement prévu. L'essai R2810-ONC-1423 était une étude multicentrique en ouvert avec 397 patients atteints d'une variété de tumeurs solides au stade avancé. Elle a inclus 16 patients atteints d'un CEC métastatique et 10 patients atteints d'un CEC localement avancé. L'essai R2810-ONC-1540 était une étude multicentrique en ouvert qui avait inclus 137 patients atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé au cut-off. Chez les patients à CEC avancé, la durée médiane de l'exposition à LIBTAYO était de 20 semaines (extrêmes : 3 jours à 71 semaines).
Le cemiplimab a été arrêté définitivement pour cause d'effets indésirables chez 8 patients (4,9 %) ; le seul effet indésirable ayant entraîné un arrêt définitif chez plus d'un patient était la pneumopathie inflammatoire. Des effets indésirables graves sont survenus chez 13 patients (8 %). Le seul effet indésirable grave survenu chez plus d'un patient était la pneumopathie inflammatoire. Il n'y a eu aucun effet indésirable de grade 4. Les seuls effets indésirables de grade 3 signalés chez plus d'un patient étaient l'hépatite, les éruptions, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase et la pneumopathie inflammatoire. L'effet indésirable le plus fréquent signalé chez au moins 20 % des patients était la fatigue.
Les effets indésirables sont listés dans le Tableau 2 ci-dessous groupés par classe de système d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Tableau des effets indésirables chez les patients atteints de CEC métastatique et localement avancé traités par le cemiplimab
| Affections du système immunologique | |
| Fréquent | réaction à la perfusion |
| Peu fréquent | syndrome de Sjögren |
| Affections endocriniennes | |
| Fréquent | hypothyroïdie, hyperthyroïdie |
| Peu fréquent | insuffisance surrénalienne, hypophysite |
| Affections du système nerveux | |
| Peu fréquent | polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique, méningite |
| Affections cardiaques | |
| Peu fréquent | myocardite auto-immune |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Fréquent | Pneumopathie inflammatoire |
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent | diarrhéea |
| Affections hépatobiliaires | |
| Fréquent | Hépatite |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent | éruptionb, pruritc |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
| Fréquent | arthrite, myalgie |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Peu fréquent | néphrite |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Très fréquent | fatigued |
| Investigations | |
|
Fréquent | élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation de la créatinine sanguine |
a La diarrhée est un terme composite qui comprend la diarrhée et la colite.
b Eruption est un terme composite qui comprend l'éruption maculo-papuleuse, le rash, la dermatite, l'éruption généralisée, la dermatite bulleuse, la toxidermie, l'érythème, l'éruption érythémateuse, le rash maculaire, l'éruption prurigineuse et les réactions cutanées.
c Le prurit est un terme composite qui comprend le prurit et le prurit allergique.
d La fatigue est un terme composite qui comprend la fatigue et l'asthénie. Description de certains effets indésirables
La sélection des effets indésirables décrits ci-dessous est basée sur la sécurité du cemiplimab chez 534 patients dans des études cliniques non contrôlées, incluant 98 patients atteints de cancer épidermoïde cutané métastatique (régional ou à distance) (CEC métastatique), 65 patients atteints d'un cancer épidermoïde cutané localement avancé (CEC localement avancé) et 371 patients atteints d'autres tumeurs solides malignes au stade avancé.
Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des pneumopathies inflammatoires d'origine immunologique sont survenues chez 13 patients (2,4 %) sur 534 ayant reçu LIBTAYO, dont 1 cas (0,2 %) de pneumopathies inflammatoires de grade 5 et 4 cas (0,7 %) de grade 3. Les pneumopathies inflammatoires d'origine immunologique ont entraîné l'arrêt définitif de LIBTAYO chez 7 patients (1,3 %) sur 534. Parmi les 13 patients avec des pneumopathies inflammatoires d'origine immunologique, le délai médian d'apparition de la pneumopathie inflammatoire était de 1,8 mois (extrêmes : 7 jours à 7,4 mois) et sa durée médiane de 25 jours (extrêmes : 5 jours à 14,9 mois). Onze patients (2,1 %) ont reçu des corticoïdes à haute dose pendant 7 jours en médiane (extrêmes : 1 jour à 4,7 mois). La pneumopathie inflammatoire était résolue chez 9 patients (69,2 %) sur 13 au cut-off.
Colite d'origine immunologique
Des diarrhées ou colites d'origine immunologique sont survenues chez 5 patients (0,9 %) sur 534 ayant reçu LIBTAYO, dont 2 cas (0,4 %) de diarrhée ou colite d'origine immunologique de grade 3. Les diarrhées ou colites d'origine immunologique ont entraîné l'arrêt définitif de LIBTAYO chez 1 patient (0,2 %). Parmi les 5 patients avec des diarrhées ou colites d'origine immunologique, le délai médian d'apparition des diarrhées ou colites d'origine immunologique était de 3,8 mois (extrêmes : 15 jours à 4,5 mois) et leur durée médiane était de 23 jours (extrêmes : 4 jours à 3,0 mois). Trois patients (0,6 %) avec des diarrhées ou colites d'origine immunologique ont reçu des corticoïdes à haute dose pendant 28 jours en médiane (extrêmes : 12 jours à 2,0 mois). Les diarrhées ou colites d'origine immunologique étaient résolues chez 3 patients (60 %) sur 5 au cut-off.
Hépatite d'origine immunologique
Des hépatites d'origine immunologique sont survenues chez 11 patients (2,1 %) sur 534 ayant reçu LIBTAYO, dont 1 cas (0,2 %) d'hépatite d'origine immunologique de grade 5, 1 cas (0,2 %) de grade 4 et 9 cas (1,7 %) de grade 3. Les hépatites d'origine immunologique ont entraîné l'arrêt définitif de LIBTAYO chez 0,9 % des patients (5/534). Parmi les 11 patients ayant des hépatites d'origine immunologique, le délai médian d'apparition des hépatites était de 1,0 mois (extrêmes : 7 jours à 4,2 mois) et leur durée médiane de 15 jours (extrêmes : 8 jours à 2,7 mois). Dix patients (1,9 %) avec des hépatites d'origine immunologique ont reçu des corticoïdes à haute dose pendant 10,5 jours en médiane (plage : 2 jours à 1,9 mois). L'hépatite était résolue chez 8 patients (72,7 %) sur 11 au cut- off.
Endocrinopathies d'origine immunologique Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie) Hypothyroïdie
Des hypothyroïdies sont survenues chez 32 patients (6,0 %) sur 534 ayant reçu LIBTAYO, dont 1 cas (0,2 %) d'hypothyroïdie d'origine immunologique de grade 3. Aucun patient n'a arrêté LIBTAYO pour cause d'hypothyroïdie. Parmi les 32 patients ayant des hypothyroïdies d'origine immunologique, le délai médian d'apparition était de 4,0 mois (extrêmes : 15 jours à 13,7 mois) et la durée médiane de 5,2 mois (extrêmes : 1 jour à plusieurs mois). L'hypothyroïdie d'origine immunologique était résolue chez 3 patients (9,4 %) sur 32.
Hyperthyroïdie
Des hyperthyroïdies sont survenues chez 8 patients (1,5 %) sur 534 ayant reçu LIBTAYO, dont 1 cas (0,2 %) d'hyperthyroïdie de grade 3. Aucun patient n'a arrêté LIBTAYO pour cause d'hyperthyroïdie. Parmi les 8 patients présentant des hyperthyroïdies, le délai médian d'apparition était de 1,6 mois (extrêmes : 28 jours à 5,7 mois) et la durée médiane de 1,4 mois (extrêmes : 8 jours à 4,7 mois). L'hyperthyroïdie était résolue chez 3 patients (37,5 %) sur 8.
Insuffisance surrénalienne
Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 2 patients (0,4 %) sur 534 ayant reçu LIBTAYO, dont 1 cas (0,2 %) d'insuffisance surrénalienne de grade 3. L'insuffisance surrénalienne n'a entraîné l'arrêt définitif de LIBTAYO chez aucun patient. Parmi les 2 patients ayant une insuffisance surrénalienne, le délai médian d'apparition était de 10,9 mois (extrêmes : 10,4 mois à 11,5 mois) et la durée médiane de 3,4 mois (extrêmes : 1,8 mois à 5,1 mois). Un des 2 patients a été traité par des corticoïdes systémiques. Le patient a reçu des corticoïdes à dose élevée pendant 1 jour.
Hypophysite
Une hypophysite d'origine immunologique est survenue chez 0,2 % (1/534) des patients ayant reçu LIBTAYO. L'événement était une hypophysite de grade 3.
Diabète de type 1
Un diabète de type 1 sans étiologie alternative est survenu chez 4 patients (0,7 %) sur 534, dont 2 cas (0,4 %) de diabète de type 1 de grade 4 et 2 cas (0,4 %) de grade 3.
Le diabète de type 1 a entraîné l'arrêt définitif de LIBTAYO chez 1 patient. Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des effets indésirables cutanés d'origine immunologique sont survenus chez 9 patients (1,7 %) sur 534 ayant reçu LIBTAYO, dont 6 cas (1,1 %) de grade 3. Les effets indésirables cutanés d'origine immunologique n'ont entraîné l'arrêt définitif de LIBTAYO chez aucun patient. Parmi les 9 patients
avec des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, le délai médian d'apparition était de 1,1 mois (extrêmes : 2 jours à 3,7 mois) et la durée médiane de 2,3 mois (extrêmes : 29 jours à 9,2 mois). Huit patients (1,5 %) avec des effets indésirables cutanés d'origine immunologique ont reçu des corticoïdes à forte dose pendant 13,5 jours en médiane (extrêmes : 7 jours à 2,5 mois). Les cas étaient résolus chez 6 patients (66,7 %) sur 9 au moment de la collecte des données.
Néphrite d'origine immunologique
Des néphrites d'origine immunologique sont survenues chez 0,6 % (3/534) des patients ayant reçu LIBTAYO, dont 2 cas (0,4 %) de néphrites d'origine immunologique de grade 3. Les néphrites d'origine immunologique ont entraîné l'arrêt définitif de LIBTAYO chez 1 patient (0,2 %). Parmi les 3 patients présentant des néphrites d'origine immunologique, le délai médian d'apparition de la néphrite était de 1,8 mois (extrêmes : 29 jours à 4,1 mois) et sa durée médiane de 18 jours (extrêmes : 9 jours à 29 jours). Deux patients (0,4 %) présentant des néphrites d'origine immunologique ont reçu des corticoïdes à forte dose pendant 1,5 mois en médiane (plage : 16 jours à 2,6 mois). Les néphrites étaient résolues chez tous les patients au moment de la collecte des données.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants sont survenus à une incidence inférieure à 1 % chez les 534 patients traités par LIBTAYO : 2 (0,4 %) méningites (1 de grade 4 et 1 de grade 3), 1
(0,2 %) encéphalomyélite paranéoplasique (grade 5), 1 (0,2 %) arthrite (grade 3), 1 (0,2 %) syndrome
de Guillain-Barré (grade 3), 1 (0,2 %) encéphalite (grade 3), 1 (0,2 %) polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (grade 2), 1 (0,2 %) inflammation du système nerveux central (grade 2), 1 (0,2 %) myocardite auto-immune (grade 3), 1 (0,2 %) purpura thrombopénique
immunologique (grade 2), 2 (0,4 %) myalgies (grade 3), 1 (0,2 %) syndrome de Sjögren (grade 2), 1 (0,2 %) vascularite (grade 2) et 1 (0,2 %) myasthénie (grade 2). Un autre cas de myasthénie de grade 4 est survenu chez un patient précédemment exposé à l'idélalisib qui participait à un essai clinique évaluant LIBTAYO pour un lymphome non Hodgkinien (LNH). Ce patient a aussi présenté une myosite.
Réactions à la perfusion
Des réactions à la perfusion graves (grade 3) sont survenues chez 1 patient (0,2 %) sur 534 patients traités par LIBTAYO. Le patient a cessé le traitement et a récupéré de la réaction à la perfusion.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité avec LIBTAYO. Environ 1,3 % des 398 patients ont développé des anticorps liés au traitement contre le cemiplimab. Les titres d'anticorps étaient faibles à modérés et aucun patient n'a développé d'anticorps neutralisants. Aucun des patients atteints de CEC n'a développé d'anticorps anti-médicament (AAM).
Environ 0,3 % des 398 patients avaient des réponses anticorps persistantes, définies par 2 échantillons positifs consécutifs après le début du traitement à au moins 16 semaines d'intervalle.
Chez les rares patients ayant développé des anticorps anti-cemiplimab, il n'y a eu aucun signe d'altération du profil pharmacocinétique. La présence d'AAM n'était pas associée à des effets indésirables ou des EIOI (effets indésirables d'origine immunologique) significatifs.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponibles dans le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexes D du PUT).
SURVEILLANCE PENDANT LE TRAITEMENT :
- Signes et symptômes de réactions liées à la perfusion.
- Signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique.
- Signes et symptômes de colite d'origine immunologique.
- Signes et symptômes cliniques d'endocrinopathies d'origine immunologique.
- Signes et symptômes d'hépatite d'origine immunologique.
- Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu'un suivi est indiqué en fonction de l'évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens.
- Les signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne doivent être surveillés chez les patients pendant et après le traitement.
- Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète.
Il est recommandé de NE PAS INITIER le traitement en cas d'administration de vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la demande d'ATU.
CONSULTER D'URGENCE UN MEDECIN en cas de :
- Problèmes de peau tels qu'éruptions ou démangeaisons, cloques sur la peau et ulcères dans
la bouche ou sur d'autres muqueuses.
- Problèmes de poumons tels qu'une toux nouvelle ou
aggravation d'une toux, souffle court et douleurs dans la poitrine.
- Problèmes de ventre tels que diarrhée fréquente, souvent accompagnée de sang ou
de mucus, plus de selles que d'habitude, selles noires ou goudronneuses, douleurs ou
sensibilité importantes du ventre.
- Problèmes de foie tels que jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,
nausée ou vomissements graves, douleurs du côté droit du ventre, fatigue, urines
foncées (couleur thé), le fait de saigner ou d'avoir des bleus plus facilement que normalement
et d'avoir moins d'appétit que normalement.
- Problèmes de glandes hormonales tels que mal de tête qui ne veut pas partir ou inhabituel,
cœur qui bat vite, transpiration accrue, sensation de froid, grande fatigue, vertige ou
évanouissements, prise ou perte de poids, avoir plus faim ou soif que d'habitude, perte de
cheveux, constipation, voix qui devient plus profonde, tension artérielle très basse, urines
plus fréquentes que d'habitude, nausées ou vomissements, douleurs au ventre,
changements de l'humeur ou du comportement (par exemple diminution du désir sexuel,
irritabilité, distraction).
- Problèmes rénaux tels que le fait d'uriner moins souvent
que d'habitude, présence de sang dans les urines, chevilles enflées et le fait d'avoir moins
faim que d'habitude.
- Réactions à la perfusion telles que frissons,
grelottements ou fièvre, démangeaisons ou éruptions, rougissement ou gonflement du visage,
souffle court ou respiration sifflante, étourdissement ou sensation que d'évanouissement, maux de dos ou de la nuque.
- Problèmes dans d'autres parties du corps tels que maux de tête ou torticolis, fièvre,
sensation de fatigue ou de faiblesse, confusion, problèmes de mémoire ou somnolence,
attaques (crises), voir ou entendre des choses qui ne sont pas là (hallucinations),
changements dans la vue, yeux douloureux ou rougis, faiblesse musculaire importante ,
modifications du rythme cardiaque, par exemple battements rapides, impression que le cœur
saute un temps ou sensation de pulsations, bleus sur la peau ou saignements.
Les femmes en âge de procréer DOIVENT UTILISER UNE CONTRACEPTION
efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la
dernière prise.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le cemiplimab et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du cemiplimab.
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du cemiplimab chez la femme enceinte. Des études chez les animaux ont montré que l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut augmenter le risque d'un rejet immunologique du foetus, entraînant le décès de celui-ci (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et le cemiplimab est une IgG4 ; en conséquence, le cemiplimab peut potentiellement être transmis de la mère au foetus. L'utilisation du cemiplimab est déconseillée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique ne dépasse le risque potentiel.
Allaitement
On ne sait pas si le cemiplimab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où il est connu que les anticorps (dont les IgG4) sont excrétés dans le lait maternel, un risque chez les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Libtayo et jusqu'à 4 mois après la dernière administration de Libtayo.
La décision d'interrompre l'allaitement ou le traitement par le cemiplimab doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets possibles de l'utilisation du cemiplimab sur la fertilité. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres d'évaluation de la fertilité ou les organes reproducteurs mâles et femelles au cours d'une étude d'évaluation de la fertilité sous administration répétée de 3 mois chez des singes sexuellement matures (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Aucune étude pharmacocinétique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée pour le cemiplimab.
Avant l'initiation d'un traitement par Libtayo, l'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de Libtayo. Cependant, les corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation d'un traitement par Libtayo pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique.
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins qualifiés et expérimentés dans le traitement du cancer.
Posologie
La posologie recommandée est de 3 mg/kg toutes les 2 semaines administrés par perfusion IV, jusqu'à progression ou toxicité inacceptable :
Adaptations de doses
Aucune réduction de dose n'est recommandée. Il peut être nécessaire de reporter ou interrompre le traitement en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance de chaque patient. Les adaptations de dose recommandées pour gérer les effets indésirables sont présentées dans le tableau 1.
Des instructions détaillées sur la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Tableau 1 : Adaptations recommandées du traitement
| Effet indésirable | Toxicité - Gradea | Modification de la posologie | Intervention supplémentaire |
|
Pneumopathie inflammatoire |
Grade 2 |
Suspendre LIBTAYO | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, diminution progressive |
| Reprendre LIBTAYO si la pneumopathie inflammatoire s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent | |||
| Grade 3 ou 4 ou grade 2 récurrent |
Arrêt définitif | Dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive | |
|
Colite |
Grade 2 ou 3 |
Suspendre LIBTAYO | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive |
| Reprendre LIBTAYO si la colite ou diarrhée s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent | |||
| Grade 4 ou grade 3 récurrent |
Arrêt définitif | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive | |
|
Hépatite |
Grade 2 avec ASAT ou ALAT > 3 et ≤ 5 x LSN ou bilirubine totale > 1,5 et ≤ 3 x LSN |
Suspendre LIBTAYO | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, diminution progressive |
| Reprendre LIBTAYO si l'hépatite s'améliore et demeure au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou si les ASAT ou ALAT reviennent à leur valeur initiale à la fin de la diminution progressive des corticoïdes | |||
| Grade ≥ 3 avec ASAT ou ALAT > 5 x LSN ou bilirubine totale > 3 x LSN |
Arrêt définitif | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive | |
|
Hypothyroïdie |
Grade 3 ou 4 |
Suspendre LIBTAYO | Initier une substitution en hormones thyroïdiennes selon l'indication clinique |
| Reprendre LIBTAYO une fois l'hypothyroïdie retournée au grade 0 à 1 ou devenue cliniquement stable | |||
|
Hyperthyroïdie |
Grade 3 ou 4 | Suspendre LIBTAYO | Initier un traitement symptomatique |
| Reprendre LIBTAYO une fois l'hyperthyroïdie retournée au grade 0 à 1 ou devenue cliniquement stable | |||
| Hypophysite |
Grade 2 à 4 |
Suspendre LIBTAYO | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent puis diminution progressive ou une substitution hormonale selon l'indication clinique |
| Reprendre LIBTAYO si l'hypophysite s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou devient | |||
|
Insuffisance surrénalienne |
Grade 2 à 4 |
Suspendre LIBTAYO | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, diminution progressive |
| Reprendre LIBTAYO si l'insuffisance surrénalienne s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou devient cliniquement stable | |||
|
Diabète de type 1 | Grade 3 ou 4 (hyperglycémie) |
Suspendre LIBTAYO | Initier un traitement par hypoglycémiants selon l'indication clinique |
| Reprendre LIBTAYO une fois le diabète retourné au grade 0 à 1 ou devenu cliniquement stable | |||
|
Effets indésirables cutanés | Grade 2 durant plus de 1 semaine, grade 3 ou suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) |
Suspendre LIBTAYO | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive |
| Reprendre LIBTAYO si la réaction cutanée s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent | |||
| Grade 4 ou SJS ou NET confirmé |
Arrêt définitif | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive | |
|
Néphrite |
Grade 2 |
Suspendre LIBTAYO | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive |
| Reprendre LIBTAYO si la néphrite s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent | |||
|
Grade 3 ou 4 |
Arrêt définitif | Dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive | |
|
Autres effets indésirables d'origine immunologique (notamment méningite, encéphalomyélite paranéoplasique, arthrite, syndrome de Guillain-Barré, encéphalite, polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique, inflammation du système nerveux central, myocardite auto-immune, purpura thrombopénique immunologique, myalgie, syndrome de Sjögren, vascularite, myasthénie grave)b |
Signes ou symptômes cliniques modérés ou sévères d'un effet indésirable d'origine immunologique non décrit ci-dessus |
Suspendre LIBTAYO | Initier un traitement symptomatique |
| Reprendre LIBTAYO si l'effet indésirable d'origine immunologique s'améliore et reste au grade 0 à 1 après diminution des corticoïdes à ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent | |||
| Effet indésirable menaçant le pronostic vital (sauf endocrinopathies) Effet indésirable d'origine immunologique sévère de grade 3 récurrent Effet indésirable d'origine immunologique de grade 2 ou 3 persistant pendant 12 semaines ou plus (sauf endocrinopathies) Incapacité à réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ou moins en 12 semaines |
Arrêt définitif |
Dose initiale de 1 à 2mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive | |
| Myocardite | Grade 3 | Arrêt définitif |
|
| Encéphalite | Grade 3 | Arrêt définitif |
|
|
Réaction à la perfusion | Grade 1 ou 2 | Interrompre la perfusion ou ralentir le débit |
Initier un traitement symptomatique |
| Grade 3 ou 4 | Arrêt définitif |
ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale.
a La toxicité était classée selon les National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0, NCI CTCAE v4.
b Observé avec LIBTAYO ou d'autres anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de LIBTAYO n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Il n'a pas été observé de différence majeure de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés de 75 ans ou plus et les patients plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique de LIBTAYO n'est recommandée pour les patients insuffisants rénaux sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de la population étudiée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Libtayo n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine inférieure à 30mL/min).
Insuffisants hépatiques
Aucune adaptation posologique de LIBTAYO n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de la population étudiée. LIBTAYO n'a pas été étudié chez des patients insuffisants hépatiques modérés ou sévères (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Mode d'administration
LIBTAYO doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en utilisant une tubulure intraveineuse intégrant un filtre ou avec un filtre stérile additionnel (diamètre pore 0,2 à 5 microns).
Ne pas administrer d'autres médicaments dans la même tubulure.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Durée de conservation :
18 mois
Après ouverture
Le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.
Après préparation de la perfusion (solution diluée) :
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant :
· 8 heures à température ambiante (25 °C maximum). Ceci comprend la conservation à température ambiante de la solution pour perfusion et le temps nécessaire à l'administration de la perfusion.
ou
· 24 heures entre 2 °C-8 °C (au réfrigérateur). Avant l'administration, laisser la solution diluée revenir à température ambiante.
D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture et de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
En cas d'administration non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Ne pas congeler.
Précautions particulières de conservation :
Flacon avant ouverture :
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
Après ouverture et préparation de la perfusion
Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture ou la dilution, voir la rubrique Durée de conservation.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Aucun cas de surdosage au LIBTAYO n'a été signalé. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes ou symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : non encore attribué.
Mécanisme d'action
La liaison des ligands PD-L1 et PD-L2 à PD-1 sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. Cette voie peut contribuer à l'inhibition de la surveillance active des tumeurs par les lymphocytes T.
Le cemiplimab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type immunoglobuline G4 (IgG4) qui se lie au PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, contrecarrant l'inhibition de la réponse immunologique due au PD-1, dont la réponse immunologique anti tumorale. Dans les modèles tumoraux murins syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 a réduit la croissance tumorale.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de LIBTAYO chez les patients atteints de cancer épidermoïde cutané métastatique (régional ou à distance) ou de cancer épidermoïde cutané localement avancé qui n'étaient pas éligibles à la chirurgie ont été étudiées dans deux essais cliniques prospectifs, R2810- ONC-1423 et R2810-ONC-1540. R2810-ONC-1423 était une étude multicentrique en ouvert avec 397 patients atteints d'une variété de tumeurs solides au stade avancé. Elle a inclus 16 patients atteints d'un CEC métastatique et 10 patients atteints d'un CEC localement avancé, traités par le cemiplimab en monothérapie. R2810-ONC-1540 était une étude multicentrique en ouvert qui avait inclus 137 patients atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé au moment de la collecte des données. Les deux études ont exclu les patients avec les critères suivants : maladie auto- immune nécessitant un traitement par immunosuppresseurs dans les 5 ans précédents ; antécédents de greffe d'organe solide ; traitement précédent par anti-PD-1/PD-L1 ou un autre traitement inhibiteur du point de contrôle immunologique ; infection par VIH, hépatite B ou hépatite C ; score de performance ECOG ≥ 2 ; métastase cérébrale.
Dans les deux études, les patients ont reçu LIBTAYO en perfusion intraveineuse sur 30 minutes jusqu'à progression avérée de la maladie, toxicité inacceptable ou achèvement du traitement prévu (3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 48 semaines pour R2810-ONC-1423 ou 96 semaines [groupes 1 et 2] pour R2810-ONC-1540 ou 350 mg toutes les 3 semaines pendant 54 semaines [groupe 3] dans R2810-ONC-1540). Les patients pouvaient poursuivre le traitement au-delà de la première progression à l'appréciation de l'investigateur. Si les patients atteints d'une maladie localement avancée répondaient suffisamment au traitement, une chirurgie à visée curative était autorisée. Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines. Le critère d'évaluation primaire était le taux de réponse objective (ORR) confirmé, évalué par un comité de relecture indépendant (CRI). Pour les patients atteints d'un CEC métastatique sans lésion cible externe visible, l'ORR a été déterminé au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1). Pour les patients avec des lésions cibles externes visibles (CEC localement avancé et métastatique), l'ORR était déterminé par un critère composite qui combinait les évaluations RCI des données radiologiques (RECIST 1.1) et la photographie médicale numérique (critères OMS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la durée de la réponse (DDR). Les autres critères secondaires étaient la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), le taux de réponse complète (CRR) et le score EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire 30 questions, questionnaire en 30 questions sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer).
Les résultats sont présentés sous forme d'analyse combinée des 26 patients atteints d'un CEC de l'essai R2810-ONC-1423 et des 82 patients de l'essai R2810-ONC-1540. Sur ces 108 patients, 75 avaient un CEC métastatique et 33 un CEC localement avancé, l'âge médian étant de 71 ans (extrêmes : 38 à 96). Trente-huit patients (35,2 %) avaient 75 ans ou plus. Quatre-vingt-quinze patients (85,2 %) étaient des hommes, 105 (97,2 %) étaient blancs ; le score de performance ECOG était de 0 (42,6 %) ou 1 (57,4 %). Cinquante pour cent (50 %) des patients avaient suivi au moins 1 traitement anti-cancéreux systémique précédemment, 96,6 % des patients avaient déjà subi une chirurgie liée au cancer et 78,7 % des patients avaient déjà suivi une radiothérapie. Parmi les patients atteints d'un CEC métastatique, 69,3 % avaient des métastases à distance et 30,7 % n'avaient que des métastases régionales.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 3 et les Figures 1, 2, 3 et 4. Les taux de réponse objective (ORR) observés étaient comparables chez les patients atteints d'un CEC métastatique (46,7 %) et ceux atteints d'un CEC localement avancé (48,5 %). Au moment de la collecte des données, les patients atteints d'un CEC avancé avaient été suivis pendant 8,9 mois en médiane ; la durée de réponse (DDR) médiane n'avait pas encore été atteinte. Un contrôle durable de la maladie a été observé après une augmentation initiale des lésions. En outre, 1 patient atteint d'une maladie progressive confirmée par revue centralisée a par la suite rempli les critères d'une réponse partielle. Cinquante et un patients (47,2 %) avaient une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP). Au moment de la collecte des données, 4 de ces patients répondeurs avaient eu une progression subséquente.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité - CEC métastatique, CEC localement avancé, CEC combiné
| Critères d'efficacitéa | CEC métastatique (N = 75) | CEC localement avancé (N = 33) | CEC combiné (N = 108) |
| Taux de réponse objective (ORR) confirmé | |||
| ORR % | 46,7 % | 48,5 % | 47,2 % |
| IC à 95 % | (35,1 %-58,6 %) | (30,8 %-66,5 %) | (37,5 %-57,1 %) |
| Taux de réponse complète (RC)b | 5,3 % | 0 % | 3,7 % |
| Taux de réponse partielle (RP) | 41,3 % | 48,5 % | 43,5 % |
| Durée de la réponse (DDR)c | |||
| Médiane (mois) | NA | NA | NA |
| Extrêmes (mois) | 2,8-15,2+ | 1,0-12,9+ | 1,0-15,2+ |
| Patients avec DDR ≥ 6 mois, % | 60,0 % | 62,5 % | 60,8 % |
| Délai de réponse (mois) | |||
| Médiane | 1,9 | 3,7 | 1,9 |
| Extrêmes (mois) | (1,7-6,0) | (1,8-7,6) | (1,7-7,6) |
| Taux de contrôle durable de la maladie (DCR durable) à 16 semaines | |||
| DCR durable | 61,3 % | 69,7 % | 63,9 % |
| % (IC à 95 %) | (49,4 %-72,4 %) | (51,3 %-84,4 %) | (54,1 %-72,9 %) |
IC : intervalle de confiance ; NA : non atteint ; + : encore en cours lors de la dernière évaluation.
a Durée médiane du suivi : métastatique : 8,1 mois ; localement avancé : 10,2 mois ; combiné : 8,9 mois
b N'inclut que les patients dont l'atteinte cutanée précédente a complètement guéri ; les patients atteints de CEC localement avancé dans R2810-ONC-1540 nécessitaient une biopsie pour confirmer la réponse complète.
c 41 réponses sur 51 étaient encore en cours lors de la dernière évaluation
Population âgée
Parmi les 163 patients atteints de CEC métastatique et de CEC localement avancé traités par le cemiplimab, 72,4 % (118/163) avaient 65 ans ou plus et 36,8 % (60/163) avaient 75 ans ou plus. Des effets indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 sont survenus chez 14,4 % (17/118) des patients de 65 ans ou plus et 18,3 % (11/60) des patients de 75 ans ou plus.
Chez les 108 patients pour lesquels l'efficacité était évaluable, le taux de réponse objective était de 46,1 % (35/76) pour les patients âgés de 65 ans ou plus et de 44,7 % (17/38) chez ceux âgés de 75 ans ou plus.
Des données de concentration ont été recueillies chez 505 patients atteints d'une variété de tumeurs solides, dont 135 patients atteints d'un CEC qui ont reçu du cemiplimab. Sur la base du mécanisme d'action décrit et de la cible membranaire (PD-1), une cinétique non linéaire et dépendante de la cible pour le cemiplimab était attendue. À des posologies de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et 350 mg toutes les 3 semaines, la cinétique du cemiplimab s'est avérée linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui suggère une saturation de la voie dépendante de la cible au cours de l'intervalle d'administration.
Absorption
Le cemiplimab étant administré par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est complète.
Distribution
Le cemiplimab est principalement distribué via le système vasculaire, avec un volume de distribution à l'état d'équilibre de 5,2 l.
Biotransformation
Aucune étude spécifique du métabolisme n'a été menée car le cemiplimab est une protéine. Il est anticipé que le cemiplimab se dégrade en petits peptides et acides aminés individuels.
Élimination
La clairance du cemiplimab est linéaire à des posologies comprises entre 1 mg/kg et 10 mg/kg toutes les deux semaines. La clairance du cemiplimab après la première administration est d'environ 0,33 l/jour. La clairance totale semble diminuer d'environ 35 % au fil du temps, aboutissant à une clairance à l'état d'équilibre (Cleq) de 0,21 l/jour ; la diminution de clairance n'est pas considérée comme cliniquement significative. La demi-vie d'élimination entre les administrations est de 19,2 jours à l'état d'équilibre.
Linéarité/non-linéarité
À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, la cinétique du cemiplimab s'est avérée linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui suggère une saturation de la voie dépendante de la cible.
Populations particulières
Une analyse de PK de population suggère que les facteurs suivants n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au cemiplimab : âge, sexe, poids, origine ethnique, type de cancer, charge tumorale, taux d'albumine, insuffisance hépatique légère et insuffisance rénale.
Insuffisants rénaux
L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition au cemiplimab a été évalué par une analyse de PK de population chez des patients insuffisants rénaux légers (CLcr 60 à 89 ml/min ; n = 177), modérés (CLcr 30 à < 60 ml/min ; n = 83) et sévères (CLcr < 30 ml/min ; n = 4). Aucune différence cliniquement significative au niveau de l'exposition au cemiplimab n'a été observée entre les patients insuffisants rénaux et les patients à fonction rénale normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisants hépatiques
L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au cemiplimab a été évalué par une analyse de PK de population chez des patients (n = 5) insuffisants rénaux légers (bilirubine totale [BT] supérieure à 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et quel que soit le taux d'ASAT) ; aucune différence cliniquement significative au niveau de l'exposition au cemiplimab n'a été observée entre les patients insuffisants hépatiques légers et les patients à fonction hépatique normale. Le cemiplimab n'a pas été étudié chez des patients insuffisants hépatiques modérés ou sévères (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
On ignore si le cemiplimab a une influence sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été signalés suite au traitement par le cemiplimab (voir rubrique Effets indésirables).
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou génotoxique du cemiplimab.
La sécurité du cemiplimab a été évaluée dans des études de toxicologie en administration répétée pendant 1 et 6 mois chez le singe. La dose sans effet toxique observé (no observed adverse effect level, NOAEL) était la dose maximale administrée dans ces études (50 mg/kg/semaine).
L'incidence des ADA (Anticorps anti-médicaments) était élevée et dépendante de la dose avec des réponses positives dans 100 %, 70 % et 60 % des singes dans les groupes recevant 2, 10 et 50 mg/kg, respectivement.
Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le cemiplimab (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Dans une étude évaluant la fertilité en administration répétée pendant 3 mois chez des singes sexuellement matures à la dose maximale testée (50 mg/kg/semaine), aucun effet lié au cemiplimab sur les paramètres d'évaluation de la fertilité (cycle menstruel, analyse de sperme ou mesures des testicules) ou les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Préparation
· Inspecter visuellement le médicament pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale avant l'administration.
LIBTAYO est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, qui peut contenir des traces de particules translucides à blanches.
· Éliminer le flacon si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou si elle contient des particules étrangères autres que quelques particules translucidesà blanches.
· Ne pas secouer le flacon.
· Chaque flacon est à usage unique.
Dilution
· Pour une posologie de 3 mg/kg, prélever le volume (en ml) requis de LIBTAYO 350 mg/7 ml, calculé en fonction du poids du patient selon la formule suivante :
3 x 7 x Poids du patient = 0,06 x Poids du patient 350
· Diluer le volume requis dans une poche de perfusion (en polyoléfine, PVC sans DEHP ou en verre) intraveineuse (IV) contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution injectable de glucose à 5 %.
· Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la solution.
· La concentration finale de la solution diluée devrait être comprise entre 1 mg/ml et 20 mg/ml.
Administration
· La solution diluée doit être administrée tous les 15 jours en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en utilisant une tubulure intraveineuse intégrant un filtre (en PES) ou avec un filtre stérile additionnel (filtre stérile en PES, apyrogène, à faible rétention protéique, diamètre pore 0,2 à 5 microns).
· Ne pas administrer d'autres médicaments dans la même tubulure.
Ne conservez pas les solutions pour perfusion non utilisées pour une nouvelle administration. Toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.
L'administration intraveineuse de la solution diluée de LIBTAYO doit utiliser une des pompes à perfusion IV et un des sets de perfusion IV indiqués dans les tableaux ci-dessous :
| Pompes à perfusion recommandées | Exemples |
| Pompe à perfusion | Alaris, Gemini PC-1 ou équivalent Baxter, Flo-Gard 6201 ou équivalent B Braun, Infusomat Space ou équivalent Hospira, Lifecare 5000 ou équivalent |
| Sets de perfusion recommandés | Exemples |
| Set de perfusion sans DEHP avec une tubulure en PVC revêtue de polyéthylène (PVC - revêtue de PE) avec un filtre ou un filtre additionnel en PES (diamètre 0,2 à 0,5 µm) | Alaris, Product No. 11532269 ou équivalent Hospira, Product No. 14255-28 ou équivalent |
| Set de perfusion sans DEHP en PVC avec une tubulure en PVC contenant du TOTM (PVC + TOTM) avec un filtre ou un filtre additionnel en PES (diamètre 0,2 à 0,5 µm) | Baxter, Product Code 2H6480 ou équivalent Hospira, Product No. 12336-05 ou équivalent |
| Set de perfusion sans PVC avec une tubulure en PU avec un filtre ou un filtre additionnel en PES (diamètre 0,2 à 0,5 µm) | B Braun, Product No. 8700095SP ou équivalent |
| Définitions : PVC=polychlorure de vinyle, DEHP=Di-52-éthylhexyl)-phtalate, PES=polyéther sulfone, TOTM=TriOctyl-TriMéllitate, PU=polyuréthane | |
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Réservé à l'usage hospitalier.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle. Le flacon à usage unique peut contenir une solution avec des traces de particules translucides à blanches.
Boîte de 1 flacon de 10 ml (rempli à 7 mL) en verre de type 1 avec un bouchon gris en chlorobutyle revêtu de FluroTec© et scellé par un opercule de 20 mm à bride amovible.
Flacon à usage unique.