ADYNOVI 2 000 UI-5 mL, poudre et solvant pour solution injectable IV, boîte de 1 flacon de poudre flacon de solvant ( disp préa) de 5 ml

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

Hypersensibilité à la substance active, à la molécule mère (octocog alfa) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Réaction allergique connue aux protéines de souris ou de hamster.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec ADYNOVI. Le médicament contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement la prise du médicament et de consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels que : éruption urticarienne, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, un traitement médical classique adapté doit être mis en œuvre.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients précédemment traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement de produit.

La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu'un titre élevé d'inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Induction de tolérance immunitaire (ITI)

Aucune donnée clinique relative à l'utilisation d'ADYNOVI en ITI n'est disponible.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, un traitement par substitution par facteur VIII peut augmenter le risque d'événements cardiovasculaires.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, telles que des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées aux excipients

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10 mg) de sodium par flacon. Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.

Nom et numéro de lot du médicament

Il est fortement recommandé, à chaque administration d'ADYNOVI à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aux adultes comme aux enfants.

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure : angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site d'injection, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalée, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissement, sibilances) ont été observées dans de rares cas et peuvent parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ADYNOVI. Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité d'ADYNOVI a été évaluée chez 243 patients précédemment traités, présentant une hémophilie A sévère (taux de facteur VIII inférieur à 1 % de la normale) et ayant reçu au moins une dose d'ADYNOVI dans le cadre de 3 études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert, terminées et de 2 études cliniques en cours. Le nombre médian de jours d'exposition à ADYNOVI par patient était de 103,5 (min-max : 1-278).

Le tableau ci-dessous est présenté conformément à la classification des systèmes d'organes MedDRA (classes de systèmes d'organes et termes préconisés).

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,

<1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

L'événement d'hypersensibilité observé était un rash non grave, d'intensité légère et transitoire, survenu chez un patient âgé de 2 ans ayant précédemment présenté un rash pendant un traitement par ADYNOVI.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant devraient être les mêmes que chez l'adulte. La sécurité d'ADYNOVI a été évaluée chez 38 patients de moins de 6 ans et 34 patients de 6 à moins de 12 ans ayant accumulé un total de 2 880 et 2 975 jours d'exposition respectivement. L'âge moyen (É-T) était de 3,3 ans (1,55) et de 8,1 ans (1,92), respectivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés afin de dépister le développement d'inhibiteurs.

CONTACTER un MEDECIN en cas de :

- rash, éruption urticarienne, urticaire, démangeaison généralisée,

- gonflement des lèvres et de la langue,

- difficultés respiratoires, respiration sifflante, oppression thoracique,

- sensation générale d’être malade,

- sensation vertigineuse et perte de conscience.

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été menée avec le facteur VIII. Étant donné la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement. Le facteur VIII ne doit donc être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Aucune interaction entre les produits de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) et d'autres médicaments n'a été signalée.

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie.

Patients non traités précédemment

La sécurité et l'efficacité d'ADYNOVI chez les patients non traités précédemment n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Surveillance du traitement

Pendant le traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié des taux de facteur VIII afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur VIII est susceptible de varier d'un patient à l'autre, en raison d'une demi-vie du produit et d'une récupération différentes. La dose, déterminée en fonction du poids corporel, peut nécessiter un ajustement chez les patients en surcharge ou en insuffisance pondérale. En cas d'intervention chirurgicale majeure en particulier, un contrôle précis du traitement par substitution via des tests de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Une étude de terrain a mis en évidence que les taux plasmatiques de facteur VIII peuvent être mesurés par dosage chromogénique ou par test de coagulation en une étape, techniques habituellement utilisées par les laboratoires d'analyses médicales.

Posologie

La posologie et la durée du traitement par substitution varient en fonction de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance du saignement et de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités administrées du facteur VIII est exprimé en « unités internationales » (UI), conformément aux normes actuelles de l'OMS sur la solution à diluer pour les produits à base de facteur VIII. L'activité plasmatique du facteur VIII est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit, de préférence, en unités internationales (par rapport à une norme internationale pour le facteur VIII dans le plasma).

Une unité internationale (UI) d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose requise est calculée selon la formule suivante :

Nombre d'unités internationales requises (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5

La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours dépendre de l'efficacité clinique dans chaque cas.

Pour les événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en dessous du taux d'activité plasmatique donné (en % de l'activité normale ou en UI/dl) pour la période correspondante.

Le tableau 1 ci-dessous peut être utilisé pour déterminer la posologie en cas d'épisode de saignement et de chirurgie :

Prophylaxie

La dose recommandée pour une prophylaxie à long terme est de 40 à 50 UI d'ADYNOVI par kg de poids corporel deux fois par semaine, à 3 ou 4 jours d'intervalle. Des ajustements posologiques et des intervalles d'administration différents peuvent être envisagés en fonction des taux de FVIII obtenus et du syndrome hémorragique de chaque patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La posologie du traitement à la demande est la même chez les patients pédiatriques (de 12 à 18 ans) et chez les patients adultes. La posologie du traitement prophylactique est la même chez les patients âgés de 12 ans à 18 ans et chez les patients adultes. La sécurité à long terme d'ADYNOVI chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'a pas encore été établie. Des ajustements posologiques et des intervalles d'administration différents peuvent être envisagés en fonction des taux de FVIII obtenus et du syndrome hémorragique de chaque patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

ADYNOVI est réservé à une utilisation par voie intraveineuse.

La vitesse d'administration doit être déterminée de façon à garantir le confort du patient (vitesse maximale de 10 ml/min).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert 2 ans.

Avant ouverture, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) pendant 3 mois au maximum. La date de fin des 3 mois de conservation à température ambiante doit être notée sur l'emballage du produit. Cette date ne doit jamais dépasser celle initialement indiquée sur l'emballage extérieur. À la fin de cette période, le produit ne doit pas être replacé au réfrigérateur, mais doit être utilisé ou jeté.

Après reconstitution

La stabilité physico-chimique de la solution après reconstitution a été démontrée pendant 3 heures à une température ne dépassant pas 30 °C. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution n'exclue tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Ne pas mettre au réfrigérateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.

ADYNOVI dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette thermosoudée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec le facteur VIII de coagulation recombinant.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique, facteur VIII de coagulation, Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lorsqu'il est administré en perfusion à un patient hémophile, le facteur VIII se lie au facteur von Willebrand dans la circulation

sanguine. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L'hémophilie A est une anomalie héréditaire de la coagulation sanguine liée au chromosome X. Elle est due à un taux insuffisant de facteur VIII:C et entraîne des saignements dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanés ou consécutifs à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement substitutif permet d'augmenter les taux plasmatiques de facteur VIII et ainsi de corriger temporairement la déficience et les syndromes hémorragiques.

Le rurioctocog alfa pégol est un facteur VIII humain recombinant pégylé présentant une demi-vie allongée. Le rurioctocog alfa pégol est un conjugué covalent d'octocog alfa, consistant en 2 332 acides aminés, avec un réactif à base de polyéthylène glycol (PEG) (poids moléculaire médian de 20 kDA). L'activité thérapeutique du rurioctocog alfa pégol provient de l'octocog alfa, qui est produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois. L'octocog alfa est ensuite conjugué par liaison covalente au réactif PEG. La fraction PEG est conjuguée à l'octocog alfa pour augmenter sa demi-vie.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'ADYNOVI ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique pivotale prospective, multicentrique, en ouvert. Cette étude a comparé l'efficacité d'un traitement prophylactique en deux administrations hebdomadaires à un traitement à la demande, et a déterminé leur efficacité hémostatique dans le traitement des épisodes hémorragiques. Au total, 137 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 65 ans) atteints d'hémophilie A sévère et précédemment traités ont reçu au moins une perfusion d'ADYNOVI. Sur ces 137 patients, 25 étaient des adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans).

Traitement prophylactique

Les patients ont reçu le traitement prophylactique (n = 120) par ADYNOVI à une dose comprise entre 40 et 50 UI par kg, deux fois par semaine, ou le traitement à la demande (n = 17) par ADYNOVI à une dose comprise entre 10 et 60 UI par kg pendant 6 mois. L'intervalle médian entre les administrations était de 3,6 jours, et la dose moyenne (É-T) de 48,7 (4,4) UI/kg. Sur les 120 patients ayant reçu la prophylaxie, 118 (98 %) sont restés à la posologie initiale recommandée sans ajustement de dose, et la dose a été augmentée à 60 UI/kg chez 2 patients en raison de saignement au niveau des articulations cibles.

Dans la population per protocole (traitée conformément au schéma posologique prévu par le protocole), 101 patients au total ont reçu le schéma bihebdomadaire (groupe prophylaxie), et 17 patients ont été traités de façon ponctuelle (groupe de traitement à la demande). Le taux annualisé d'hémorragies (TAH) médian était de 41,5 dans le groupe de traitement à la demande, contre 1,9 avec le traitement prophylactique avec deux administrations par semaine. Le TAH articulaires médian (Q1 ; Q3) était de 38,1 (24,5 ; 44,6) dans le groupe de traitement à la demande, contre 0,0 (0,0 ; 2,0) dans le groupe prophylaxie, et le TAH spontanées médian était de 21,6 (11,2 ; 33,2) dans le groupe de traitement à la demande, contre 0,0 (0,0 ; 2,2) dans le groupe prophylaxie. Les résultats pour la population prise en compte dans l'analyse complète étaient comparables à ceux obtenus dans la population per protocole. Il convient toutefois de noter que le TAH n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur de coagulation et entre les différentes études cliniques.

Sur les 101 patients, 40 (40 %) n'ont présenté aucun épisode de saignement, 58 (57 %) n'ont présenté aucun saignement articulaire et 58 (57 %) n'ont présenté aucun saignement spontané dans le groupe prophylaxie. Tous les patients du groupe de traitement à la demande ont présenté un épisode de saignement (articulaire ou spontané).

Traitement des épisodes de saignement

Au total, 518 épisodes de saignement ont été traités par ADYNOVI dans la population per protocole.

Parmi eux, 361 (n = 17 patients) ont été observés dans le groupe de traitement à la demande, et 157 (n = 61 patients) dans le groupe prophylaxie. La dose médiane par perfusion nécessaire pour traiter les épisodes de saignement dans la population per protocole était de 32,0 (écart interquartile [EI] :

21,5) UI par kg. Au total, 95,9 % des épisodes de saignement ont été contrôlés avec 1 ou 2 perfusions, et 85,5 % ont été contrôlés avec une perfusion seulement. La réponse au traitement par ADYNOVI a été jugée excellente (disparition complète de la douleur et des signes objectifs de saignement après une seule perfusion) ou bonne (soulagement marqué de la douleur et/ou amélioration des signes de saignement après une seule perfusion) dans 96,1 % des 518 épisodes de saignement.

Population pédiatrique < 12 ans

Au total, 66 patients atteints d'hémophilie A sévère précédemment traités ont reçu le produit dans l'étude pédiatrique (32 patients âgés de moins de 6 ans et 34 patients âgés de 6 à moins de 12 ans). La posologie du schéma prophylactique était de 40 à 60 UI/kg d'ADYNOVI deux fois par semaine. La dose moyenne (É-T) était de 54,3 (6,3) UI/kg, et la fréquence médiane des perfusions de 1,87 par semaine. Le TAH médian global était de 2,0 (EI : 3,9) pour les 65 patients de la population per protocole, et les TAH spontanées et articulaires médians étaient tous deux de 0 (EI : 1,9). Sur ces 65 patients, 24 (37 %) n'ont présenté aucun épisode de saignement, 47 (72 %) n'ont présenté aucun épisode de saignement articulaire et 43 (66 %) n'ont présenté aucun épisode de saignement spontané au cours du traitement prophylactique.

Sur les 70 épisodes de saignement observés au cours de l'étude pédiatrique, 82,9 % ont été contrôlés avec 1 perfusion et 91,4 % avec 1 ou 2 perfusions. Le contrôle du saignement a été jugé excellent (disparition complète de la douleur et des signes objectifs de saignement après une seule perfusion) ou bon (soulagement marqué de la douleur et/ou amélioration des signes de saignement après une seule perfusion) dans 63 des 70 (90,0 %) cas.

Prise en charge peropératoire (prophylaxie chirurgicale)

Au total, 21 interventions chirurgicales majeures et 5 interventions chirurgicales mineures supplémentaires ont été réalisées et évaluées chez 21 patients uniques dans le cadre de l'étude menée chez les patients en chirurgie. Concernant les interventions majeures, la dose de charge préopératoire était comprise entre 36 UI/kg et 109 UI/kg (médiane : 63 UI/kg), et la dose postopératoire totale était comprise entre 186 UI/kg et 1 320 UI/kg (médiane : 490 UI/kg). La dose totale médiane était de 553 UI/kg (intervalle : 248-1 394 UI/kg) pour les interventions majeures, et de 106 UI/kg (intervalle : 76-132 UI/kg) pour les interventions mineures.

L'efficacité hémostatique peropératoire a été jugée excellente (pertes sanguines inférieures ou égales aux pertes prévisibles avec le même type d'intervention dans la population non hémophile, et volumes de dérivés sanguins nécessaires pour les transfusions inférieurs ou comparables aux volumes prévisibles dans la population non hémophile) pour l'ensemble des 26 interventions (21 majeures et 5 mineures). Les pertes sanguines intraopératoires médianes (EI) observées (n = 14) étaient de 10,0 (20,0) ml, contre des pertes sanguines moyennes prévisibles (n = 14) de 150,0 (140,0) ml pour les interventions orthopédiques majeures.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ADYNOVI dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la déficit congénital en facteur VIII (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique (PK) d'ADYNOVI a été évaluée dans le cadre d'une étude croisée avec l'octocog alfa chez 26 patients (18 adultes et 8 adolescents) et chez 22 patients (16 adultes et 6 adolescents) après 6 mois de traitement par ADYNOVI. L'activité plasmatique du facteur VIII était mesurée par le test de coagulation en une étape et par dosage chromogénique.

ADYNOVI a présenté une demi-vie 1,4 à 1,5 fois plus longue que la demi-vie du facteur VIII de coagulation humain recombinant (octocog alfa) chez les adolescents et les adultes, aussi bien dans les tests de coagulation en une étape que dans les dosages chromogéniques. Une augmentation de l'ASC et une diminution de la clairance, par rapport à la molécule mère l'octocog alfa, ont également été observées. La récupération progressive était comparable entre les deux produits. La variation des paramètres pharmacocinétiques était similaire dans les populations adulte et adolescente, et entre le test de coagulation en une étape et le dosage chromogénique.

Pharmacocinétique pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés chez 39 patients de moins de 18 ans (analyse en intention de traiter) : 14 enfants (âge compris entre 2 et moins de 6 ans), 17 enfants plus âgés (âge compris entre 6 et moins de 12 ans) et 8 adolescents (âge compris entre 12 et moins de 18 ans). Les tests de coagulation en une étape et les dosages chromogéniques ont mis en évidence une demi-vie 1,3 à 1,5 plus longue dans la population pédiatrique. La clairance moyenne (basée sur le poids corporel) d'ADYNOVI était supérieure et la demi-vie moyenne était inférieure chez les enfants de moins de 12 ans, en comparaison aux adultes.

L'administration d'une dose plus forte peut s'avérer nécessaire chez les enfants de moins de 12 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques mesurés par le dosage chromogénique (moyenne arithmétique ± É-T)

Abréviations : Cmax : activité maximale observée ; ASC : aire sous la courbe ; TRM : temps de résidence moyen ; Cl : clairance ; Vss : Volume de distribution à l'état d'équilibre ajusté au poids corporel.

a PK individuelle mesurée à partir de 12 échantillons prélevés post-perfusion.

b Modèle de PK de population mesurée à partir de 3 échantillons prélevés post-perfusion selon un calendrier de prélèvements aléatoire.

c s.o : sans objet, car la récupération progressive et la Cmax chez les enfants reposent sur la PK individuelle. Pour la récupération progressive et la Cmax, les résultats reposent sur la PK individuelle indiquée entre parenthèses.

d La valeur de clairance de 12,18 ml (kg h) du patient 122001 dans le groupe d'âge compris entre 12 et < 18 ans n'a pas été incluse dans l'analyse de clairance.

ADYNOVI n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans l'étude de toxicologie en administration répétée conduite chez le singe Cynomologous, deux animaux ont présenté une vacuolisation rénale dans le groupe de dose moyenne (350 UI/kg). Les vacuolisations n'avaient pas disparu après 2 semaines. La pertinence pour l'homme de la vacuolisation rénale observée dans l'étude préclinique est inconnue.

Les données non cliniques se limitent à une exposition d'un mois et aucune étude n'a été conduite avec ADYNOVI chez de jeunes animaux. Il n'est par conséquent pas possible de conclure sur les

risques potentiels d'une accumulation de PEG dans divers tissus/organes en cas d'utilisation à long terme d'ADYNOVI dans la population pédiatrique.

Aucune étude de génotoxicité, de carcinogénicité ni de toxicité pour la reproduction n'a été conduite avec ADYNOVI.

Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de vérifier l'absence de particules et d'altération de la couleur. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou présente des dépôts.

Après reconstitution, le pH de la solution est compris entre 6,7 et 7,3. L'osmolalité est ≥ 380 mOsmol/kg.

Préparation et reconstitution avec le dispositif BAXJECT II Hi-Flow:

Pour la reconstitution, utiliser uniquement le flacon de solvant et le dispositif de reconstitution fournis dans l'emballage.

1. Utiliser une technique antiseptique (nettoyage et désinfection) et une surface de travail plane pendant la procédure de reconstitution.

2. Laisser les flacons de poudre et de solvant revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) avant utilisation.

3. Retirer les capuchons en plastique des flacons de poudre et de solvant.

4. Nettoyer les bouchons en caoutchouc avec une lingette imbibée d'alcool et laisser sécher avant utilisation.

5. Ouvrir l'emballage du dispositif BAXJECT II Hi-Flow en retirant l'opercule, sans toucher l'intérieur (Figure A). Ne pas sortir le dispositif de son emballage.

6. Retourner l'emballage. Appuyer dessus de façon à enfoncer complètement le perforateur en plastique transparent à travers le bouchon du flacon de solvant (Figure B).

7. Retirer l'emballage du dispositif BAXJECT II Hi-Flow en le tenant par les bords (Figure C). Laisser le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II Hi-Flow en place. Ne pas toucher le perforateur en plastique violet exposé.

8. Retourner le système de façon à placer le flacon de solvant sur le dessus. En un geste rapide, enfoncer le perforateur en plastique violet complètement dans le bouchon du flacon de poudre (Figure D). Le vide aspirera le solvant dans le flacon de poudre.

9. Agiter doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Ne pas réfrigérer la solution après reconstitution 

Administration

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : poudre friable blanche à blanc cassé. Solvant : solution limpide et incolore.

Flacon en verre de type I fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, contenant 2 000 UI de poudre.

Flacon en verre de type I fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, contenant 5 ml d'eau stérilisée pour préparations injectables.

Le médicament est présenté dans la configuration suivante :

ADYNOVI dans le système BAXJECT III : chaque boîte comprend un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette thermosoudée, avec  le flacon de poudre et le flacon de solvant préassemblés pour la reconstitution.