PREVYMIS 480 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28 plaquettes de 1

Surveillance de l'ADN du CMV chez les receveurs de GCSH

Lors d'un essai de phase 3 (P001), la sécurité et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients GCSH présentant un résultat négatif au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Risque d'effets indésirables ou d'effet thérapeutique diminué en raison d'interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de PREVYMIS avec certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent entraîner :

• de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou au letermovir.
• une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut entraîner un efet thérapeutique moindre du traitement concomitant.

Se reporter au Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations posologiques (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions médicamenteuses

PREVYMIS doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l'administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est recommandé (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée les 2 premières semaines après l'initiation et l'arrêt du letermovir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir.

Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. L'induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran.

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Tableau 1).

Excipients

PREVYMIS contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du letermovir :

· L'exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé (voir tableau en rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses pour le letermovir dépendront donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de l'association ou non du letermovir avec la ciclosporine.

· L'association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 1).

Effets d'autres médicaments sur le letermovir

In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par les transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs

La co-administration de PREVYMIS (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 1).

· La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericumperforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.

· La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.

L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine (voir tableau 1).

Ef ets additionnels d'autres produits sur le letermovir en cas d'association avec la ciclosporine

Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3

L'administration concomitante de PREVYMIS avec des médicaments inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si PREVYMIS est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de PREVYMIS est de 240 mg une fois par jour (voir Tableau 1 et rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir associé à la ciclosporine.

· Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.

Inhibiteurs de la P-gp/BCRP

Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes.

Effet du letermovir sur d'autres médicaments

Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif

In vivo, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue. Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer l'exposition plasmatique et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.

L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine. L'effet maximal de l'induction peut être attendu après 10 à 14 jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.

In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci- dessous.

On ne sait pas si le letermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. L'interaction potentielle entre le letermovir et ces médicaments n'a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d'exposition réduite en raison de l'induction mais l'amplitude de l'effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue.

Médicaments métabolisés par le CYP3A

In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de PREVYMIS avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration concomitante de PREVYMIS peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

· Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase, et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.

En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. A la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît après 10-14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les 2 premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ainsi qu'après chaque changement de voie d'administration de letermovir.

Médicaments transportés par les OATP1B1/3

Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'administration de PREVYMIS peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.

· Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration intraveineuse de letermovir qu'après administration orale.
Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19

L'administration concomitante de PREVYMIS avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le letermovir est un inducteur du CYP2C19. Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le letermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques.

· La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1).

Il est attendu que l'effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du letermovir par voie intraveineuse avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou CYP2C19. Voir également les informations générales ci-dessus sur l'induction concernant les durées de cette interaction.

Médicaments métabolisés par le CYP2C8

In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo l'effet net est inconnu.

· Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.

Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins

Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de PREVYMIS peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co- administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.

Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1

In vivo, le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments.

· Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.

· Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.

· La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.

· Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l'OATP2B1.

Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3

Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l'OAT3 ; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.

· La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.

Informations générales

En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par PREVYMIS, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par PREVYMIS. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur.

Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées avec PREVYMIS ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir avec PREVYMIS (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 1 : Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments. Il convient de noter que ce tableau n'est pas exhaustif mais fournit des exemples d'interactions cliniquement pertinentes. Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions médicamenteuses.

Sauf indication contraire, les études d'interaction ont été réalisées avec le letermovir par voie orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l'interaction potentielle et les conséquences cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale ou intraveineuse, et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur, la recommandation concernant la co- administration doit être révisée.

Population pédiatrique

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX18

Mécanisme d'action

Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV, indispensable au clivage et à l'assemblage de l'ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d'unités génomiquesde bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.

Activité antivirale

La valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique dans un modèle de culture cellulaire de l'infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ; n = 74).

Résistance virale

En culture cellulaire

Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à < 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).

Dans les essais cliniques

Lors d'un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région sélectionnée de l'UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).

Lors d'un essai de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de l'UL56 et de l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients traités par letermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l'autre patient a présenté la substitution E237G.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56,détectées après arrêt du letermovir.

Lors d'un essai de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 patients (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l'ont arrêtée prématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

Lors d'un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients traités par letermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui l'ont arrêté prématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

Résistance croisée

Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d'action différent.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au gancicloviràl'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrés par voie intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes, menée chez 38 sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie intraveineuse.

Efficacité et sécurité clinique

Adultes séropositifs au CMVreceveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

P001 : Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours) post-GCSH
Afin d'évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été évaluée lors d'un essai de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site d'investigation et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV au moment de l'inclusion dans l'étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-GCSH) et poursuivi jusqu'à la Semaine 14 post-GCSH. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ; la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d'administration. Les patients étaient suivis jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait jusqu'à la Semaine 48 post-GCSH.

Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l'ADN du CMV jusqu'à la Semaine 14 post- GCSH, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH, avec l'initiation d'un traitement préemptif standard anti-CMV si l'ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu'à la Semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe àl'inclusion. L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. Al'inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome(13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l'ADN du CMV, à l'inclusion.

À l'inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants : donneur HLA (Human Leucocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA : donneur HLA-A, -B ou - DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétéesex vivo ; réaction greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant des corticoïdes systémiques.

Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'efficacité dans l'étude P001 était l'infection au CMV cliniquement significative définie par l'incidence de l'ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptifanti-CMV (PET) ou la survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible. L'approche « Non-Completer=Failure » (NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l'étude avant la Semaine 24 post-GCSH ou avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient comptabilisés comme des échecs, a été utilisée.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l'analyse du critère principal, comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).

Tableau 3 : P001 : Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC = F, Population FAS)

Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-GCSH parmi les patients traités par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l'inclusion, la GVHD, l'utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.

Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'initiation d'un PET anti-CMV ou de survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)

Il n'y avait pas de différence entre les groupes PREVYMIS et placebo en termes d'incidence ou de délai de prise de greffe.

L'efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous-groupes, y compris risque faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).

Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou développant une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH, par sous- groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)

P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH

L'efficacité de la prolongation de la prophylaxie par letermovir de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d'infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d'une GCSH allogénique. Les patients éligibles qui ont suivi une prophylaxie par letermovir jusqu'à ~ 100 jours post-GCSH ont été randomisés (2:1) pour recevoir du letermovir ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post- GCSH. Les patients ont été surveillés jusqu'à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d'évaluation principal d'efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir et 74 ont reçu un placebo. L'âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ; 11 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou latino. Les raisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42 %), la leucémie lymphoïde aiguë (15 %) et le syndrome myélodysplasique (11 %).

Au début de l'étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV tardives, avec 64 % d'entre eux présentant deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient : un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté présentant au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétéesex vivo ; traitement par globuline anti- thymocytes ; traitement par alemtuzumab ; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose ≥ 1 mg/kg de poids corporel par jour.

Critère principal d'efficacité

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de P040 était l'incidence d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d'une maladie à CMV d'un organe cible, soit de l'initiation d'un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l'état clinique du sujet. L'approche d'échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté prématurément l'étude en raison d'une virémie ont été comptés comme des échecs.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans l'analyse du critère d'évaluation principal, comme le montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -16,1 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L'efficacité a systématiquement été en faveur du letermovir dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, origine ethnique) et selon les facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV tardives.

Tableau 4 : P040 Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (approche d'échec observé, population FAS)

P002 : Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d'une greffe rénale provenant d'un donneur séropositif pour le CMV [D+/R-]

Pour évaluer la prophylaxie par letermovir comme stratégie préventive contre la maladie à CMV chez les receveurs de greffe rénale, l'efficacité du letermovir a été évaluée dans un essai de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif chez des adultes receveurs de greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du letermovir, soit du valganciclovir. Le letermovir a été administré avec de l'aciclovir. Le valganciclovir a été administré concomitamment avec un placebo de l'aciclovir. La randomisation a été stratifiée selon l'utilisation ou non d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction. Le letermovir ou le valganciclovir ont été initiés entre le jour 0 et le jour 7 post-greffe rénale et ont été poursuivis jusqu'à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe. Les sujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 52 post-greffe.

Parmi les 589 patients traités, 292 patients ont été traité par du letermovir et 297 du valganciclovir L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans) ; 72 % étaient des hommes ; 84 % étaient de type caucasien ; 2 % étaient de type asiatique ; 9 % étaient noirs ; 17 % étaient de type hispanique ou latino ; et 60 % ont reçu un rein d'un donneur décédé. Les raisons principales les plus courantes de la greffe étaient la maladie rénale kystique congénitale (17 %), l'hypertension (16 %) et le diabète/néphropathie diabétique (14 %).
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de P002 était l'incidence de la maladie à CMV (maladie à CMV d'un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d'arbitrage indépendant) jusqu'à la semaine 52 post-greffe. L'approche d'échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant arrêté prématurément l'étude quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi n'étaient pas considérés comme des échecs. Le letermovir a démontré une non-infériorité par rapport au valganciclovir dans l'analyse du critère d'évaluation principal, comme le montre le Tableau 5.

Tableau 5 : P002 Résultats d'efficacité chez les receveurs de greffe rénale (approche d'échec observé, population FAS)

L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la région et l'utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement
cytolytique pendant l'induction.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prophylaxie de l'infection par cytomégalovirus (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).