TRAMADOL-PARACETAMOL KRKA 75milligrammes-650milligr, comprimé pelliculé sécable, boîte de 1 plaquette de 10

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modérées à intenses.

L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou les psychotropes.

·         TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être administré aux patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         Insuffisance hépatique sévère.

·         Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mises en garde

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, ne pas dépasser la dose maximale de 4 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable. Afin d'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas prendre d'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou du chlorhydrate de tramadol sans l'avis d'un médecin.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement de l'intervalle posologique doit être soigneusement envisagé.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable n'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.

Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'il soit un agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients prédisposés, traités par tramadol ou traités par des médicaments diminuant le seuil épileptogène, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux et anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être majoré lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

Précautions d'emploi

Une tolérance et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent se développer, même aux doses thérapeutiques. Les doses nécessaires pour le traitement analgésique doivent être revues régulièrement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients dépendants aux opiacés et les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendance, le traitement doit être de courte durée et sous surveillance médicale.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatisme crânien, présentant des prédispositions aux convulsions, présentant des dysfonctionnements des voies biliaires, en état de choc, ayant une altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles au niveau des centres respiratoires ou de la fonction respiratoire ou présentant une augmentation de la pression intracrânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chez certains patients.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent apparaître même aux doses thérapeutiques et pour des traitements de courte durée (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes de sevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses à la fin du traitement, particulièrement pour les traitements de longue durée. De rares cas de dépendance et d'abus ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésie générale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoire peropératoire. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.

Les effets indésirables pouvant survenir en cours de traitement par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable sont classés par système organe classe et par fréquence de la façon suivante :

-           Très fréquent ((≥1/10)

-           Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

-           Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

-           Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

-           Très rare (< 1/10 000)

-           Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec l'association paracétamol/tramadol sont des nausées, des vertiges et une somnolence, observés chez plus de 10 % des patients.

Fréquence des effets indésirables classés par système d'organe:

* Rapportés lors de la surveillance après la mise sur le marché

Bien qu'elle n'ait pas été observée au cours des études cliniques, la survenue des effets indésirables suivants, connus pour être liés à l'administration de tramadol ou de paracétamol, ne peut être exclue:

Tramadol

·         Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus (tramadol).

·         Les données de surveillance post-commercialisation du tramadol ont révélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, notamment une élévation du temps de prothrombine.

·         Rare: réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, oedème de Quincke) et anaphylaxie.

·         Rare: modification de l'appétit, faiblesse musculaire, dépression respiratoire.

·         Des effets indésirables psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement) peuvent survenir après l'administration de tramadol. Ils incluent des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution de l'activité, occasionnellement une augmentation) et des altérations des capacités cognitives et sensorielles (par exemple, capacité décisionnelle, troubles du comportement ou de la perception).

·         L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

·         Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autres symptômes ont été rarement rapportés à la suite d'un arrêt brutal du chlorhydrate de tramadol: attaques de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, et troubles inhabituels du SNC.

Paracétamol

·         Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois une hypersensibilité incluant une éruption cutanée peut survenir. Des cas d'anomalie sanguine ont été rapportés, incluant une thrombopénie et une agranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pas été établie dans tous les cas.

·         Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner un déficit en prothrombine en cas d'administration conjointe avec des composés de type warfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine est resté inchangé.

·         De très rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

IMPORTANT : ce médicament contient du paracétamol et du tramadol. Informer le médecin en cas de prise de tout autre médicament contenant du paracétamol ou du tramadol, afin de ne pas dépasser les doses quotidiennes maximales.
ARRÊTER IMMÉDIATEMENT LE TRAITEMENT ET CONSULTER  LE MÉDECIN en cas d'éruption cutanée, signe de réaction allergique, avec un gonflement soudain du visage et du cou, des difficultés respiratoires ou une diminution de la pression artérielle et un évanouissement.
SIGNALER  IMMÉDIATEMENT AU MÉDECIN tout saignement prolongé ou inattendu.
CONTACTER LE MÉDECIN en cas :

Grossesse

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable étant une association fixe de substances actives à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Données concernant le paracétamol:

Les résultats des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du paracétamol utilisé aux doses recommandées.

Données concernant le tramadol:

Le tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquement significatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable étant une association fixe de substances actives contenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Données concernant le paracétamol:

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités non cliniquement significatives. A ce jour, les données publiées ne contre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicaments contenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol:

Le tramadol et ses métabolites sont sécrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Lors de l'allaitement, environ 0,1 % de la dose administrée à la mère pourrait être ingéré par le nouveau-né. Le tramadol ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études après-commercialisation n'ont pas mis en évidence d'effet du tramadol sur la fertilité.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet du tramadol sur la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée avec l'association tramadol et paracétamol.

Associations contre-indiquées :

+ IMAO non sélectifs: risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs A: par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs, risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B: manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

En cas de traitement récent par IMAO, respecter un délai de 2 semaines avant l'instauration d'un traitement par tramadol.

Associations déconseillées

+ Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques: risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) : diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Associations à prendre en compte

+ Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques et autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tel que le bupropion, la mirtazapine, le tetrahydrocannabinol).

+ L'utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergiques, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline (IRSN), IMAO (voir rubrique Contre-indications), antidépresseurs tricycliques et mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. Un syndrome sérotoninergique est probable lorsque l'on observe l'une des manifestations suivantes:

o   Clonus spontanés

o   Clonus inductibles ou oculaires avec agitation ou diaphorèse

o   Tremblements et hyperréflexie

o   Hypertonie et fièvre > 38°C, et clonus inductibles ou oculaires.

L'interruption des médicaments sérotoninergiques conduit généralement à une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

+ Autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène. Ces substances actives peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Une précaution d'emploi est nécessaire en cas de co-administration de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA avec des dérivés de type warfarine car des allongements de l'INR ont été rapportés, avec des saignements importants et des ecchymoses chez certains patients.

+ D'autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite actif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients souffrant de douleurs post-opératoires.

Posologie

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie.

La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg. Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sans dépasser 4 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2 600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins six heures.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.). Si la nature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pauses thérapeutiques si possible) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.

Patients âgés

Un ajustement posologique n'est habituellement pas nécessaire chez les patients jusqu'à 75 ans sans signe clinique d'insuffisance hépatique ou rénale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l'élimination peut être retardée. Par conséquent, un allongement de l'intervalle entre deux prises peut être nécessaire.

Insuffisants rénaux/Dialysés

En raison de la présence de tramadol, l'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA n'est pas recommandée présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min). En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml/min), l'intervalle entre les prises doit être de 12 heures. Le tramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ou hémofiltration, une administration post-dialyse n'est généralement pas nécessaire pour maintenir l'analgésie.

Insuffisants hépatiques

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entre deux prises doit être soigneusement envisagé selon les besoins du patient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). En raison de la présence de paracétamol, TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en buvant une quantité d'eau suffisante. Ils peuvent être divisés en deux demi-doses égales. Cependant, ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés.

3 ans

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable, est une association fixe de substances actives. En cas de surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux substances actives.

Symptômes liés au surdosage en tramadol

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier de: myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience allant jusqu'au coma, convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Symptômes liés au surdosage en paracétamol

Un surdosage est particulièrement préoccupant chez les jeunes enfants. Dans les 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamol se manifestent par: pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleurs abdominales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heures suivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidose métabolique peuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l'insuffisance hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaître même en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de 7,5 à 10 g, ou plus, de paracétamol. On considère qu'une quantité excessive de métabolites toxiques (habituellement inactivés par le glutathion lors de l'ingestion de paracétamol aux doses normales) pourrait se lier de façon irréversible au tissu hépatique.

Traitement d'urgence

·         Transfert immédiat dans une unité spécialisée.

·         Maintien des fonctions respiratoires et circulatoires.

·         Avant l'instauration du traitement, une prise de sang doit être effectuée dès que possible après le surdosage afin de mesurer les concentrations plasmatiques du paracétamol et du tramadol, et de réaliser les tests de la fonction hépatique.

·         Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage) et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deux semaines.

·         Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (s'il est conscient) par irritation ou par lavage gastrique.

·         Le maintien des fonctions vitales, en particulier le maintien de la liberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire, doit être mis en place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; les convulsions peuvent être traitées par du diazépam.

·         Comme le tramadol est très faiblement éliminé du sérum par hémodialyse ou hémofiltration, le recours à ce seul traitement n'est pas adapté à une détoxification en cas d'intoxication aiguë provoquée par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosage en paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquement significatifs, le patient doit être hospitalisé en urgence et placé sous surveillance médicale immédiate. Un lavage gastrique doit être pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéré une dose supérieure à 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque d'atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage en paracétamol). L'administration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures après le surdosage, peut s'avérer nécessaire. L'administration intraveineuse de N-acétylcystéine est plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en charge intervient plus de 8 heures après le surdosage et elle doit être continuée pendant un cycle complet de traitement. Le traitement par la N-acétylcystéine doit être instauré immédiatement en cas de suspicion de surdosage massif. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être disponibles.

Quelle que soit la quantité de paracétamol rapportée avoir été ingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit être administré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, si possible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

Classe pharmacothérapeutique : autres opioïdes, tramadol en association,

code ATC : N02AX52.

Antalgique

Le tramadol est un antalgique opioïde qui agit sur le système nerveux central. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. Les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10^e à 1/6^e de celle de la morphine.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamol reste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales et périphériques.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable est un antalgique de palier II dans l'échelle de la douleur de l'OMS et doit être utilisé comme tel par le médecin prescripteur.

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle du paracétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 4,2 µg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t_1/2 sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque substance active n'a été observée par rapport aux paramètres de chacune des substances actives utilisées seules.

Absorption

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administration répétée, la biodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après une administration de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg l'absorption orale du paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dans l'intestin grêle. Les pics de concentration plasmatique du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg en association avec des aliments n'a pas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques ou sur le taux d'absorption du tramadol ou du paracétamol; ce médicament peut donc être pris indépendamment des repas.

Distribution

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β=203 ± 40 l). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble se distribuer largement dans les principaux tissus du corps humain à l'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol se lie aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration par voie orale. Environ 30 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée alors que 60 % de la dose est excrétée sous forme de métabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la molécule mère. Les concentrations plasmatiques du métabolite M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'est probablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est principalement métabolisé au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans des conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, en cas d'intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.

La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elle est plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans les urines. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances est allongée.

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou par d'autres dépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Aucune étude préclinique n'a été réalisée sur l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour en évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse ou l'effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans la progéniture de rats traités par voie orale par l'association tramadol/paracétamol.

L'association tramadol/paracétamol s'est avérée embryotoxique et foetotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kg tramadol/paracétamol), soit 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicité embryonnaire et foetale s'est traduite par une diminution du poids des foetus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles, entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kg tramadol/paracétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire ou foetale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé de risque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risque potentiel du tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement de la progéniture n'ont pas étés modifiés. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec le tramadol administré par voie orale jusqu'à des doses de 50 mg/kg chez le rat mâle et de 75 mg/kg chez le rat femelle.

Des études poussées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques (c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études à long terme n'ont pas mis en évidence d'effet cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques du paracétamol.

A ce jour, les études animales et la vaste expérience chez l'homme n'ont pas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

Comprimé pelliculé sécable.

Les comprimés pelliculés sont légèrement orangés, de forme ovale, biconvexes, avec une large barre de cassure des deux côtés. Dimensions: 20 mm x 8 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Plaquette (PVC/PVDC blanc, Aluminium): 10 comprimés pelliculés (plaquette de 10 comprimés pelliculés), dans une boîte.