IMFINZI 50 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 10 ml

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

IMFINZI est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, non opérable, dont les tumeurs expriment PD-L1 ≥ 1% des cellules tumorales et dont la maladie n'a pas progressé après une chimioradiothérapie à base de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

IMFINZI, en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC métastatique en l'absence de mutation activatrice de l'EGFR ou de ALK.

Cancer bronchique à petites cellules (CBPC)

IMFINZI, en association à l'étoposide et au carboplatine ou au cisplatine, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un cancer bronchique à petites cellules à un stade étendu (CBPC-SE).

Cancer des voies biliaires (CVB)

IMFINZI, en association avec la gemcitabine et le cisplatine est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer des voies biliaires (CVB) non résécable ou métastatique.

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

IMFINZI est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable.

IMFINZI, en association avec le trémélimumab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable.

Cancer de l'endomètre

IMFINZI, en association au carboplatine et au paclitaxel est indiqué dans le traitement de première ligne des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent qui sont candidates à un traitement systémique, suivi d'un traitement d'entretien :

• IMFINZI en monothérapie dans le cancer de l'endomètre qui présente une déficience du système

MMR (dMMR)

• IMFINZI en association à l'olaparib dans le cancer de l'endomètre qui ne présente pas de déficience du système MMR (pMMR).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 2 pour les modifications de traitement recommandées.

En ce qui concerne les effets indésirables à médiation immunitaire suspectés, une évaluation appropriée doit être menée afin de confirmer l'étiologie et d'exclure d'autres étiologies. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab devront être suspendus ou définitivement arrêtés. Un traitement par corticoïdes ou une thérapie endocrinienne devra être initié. Pour les évènements nécessitant une corticothérapie et lorsqu'une amélioration à un grade ≤ 1 est obtenue, une diminution des corticoïdes devra être initiée et poursuivi pendant au moins

1 mois. Il conviendra d'envisager d'augmenter la dose de corticoïdes et/ou d'utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Pneumopathie à médiation immunitaire

Une pneumopathie à médiation immunitaire ou pneumopathie interstitielle diffuse, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, est survenue chez des patients recevant IMFINZI, IMFINZI en association avec le trémélimumab ou IMFINZI en association à une chimiothérapie à base de platine suivie par IMFINZI en association avec l'olaparib (voir rubrique Effets indésirables). Pour les événements de grade 2, une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent devra être instaurée, suivie d'une réduction progressive de la posologie. Pour les événements de grade 3 ou 4, une dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée, suivie d'une réduction progressive de la posologie.

Pneumopathie et pneumopathie radique

Une pneumopathie radique est fréquemment observée chez les patients recevant une radiothérapie des poumons et la présentation clinique de la pneumopathie à médiation immunitaire est très similaire à celle de la pneumopathie radique. Dans l'étude PACIFIC, chez les patients ayant reçu au moins 2 cycles de chimioradiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours précédant le début de l'étude, une pneumopathie à médiation immunitaire ou radique est survenue chez 161 (33,9 %) patients dans le groupe traité par IMFINZI et 58 (24,8 %) dans le groupe placebo, y compris de grade 3 (3,4 % vs. 3,0 %) et de grade 5 (1,1 % vs. 1,7 %).

Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de pneumopathie (à médiation immunitaire ou radique). Les suspicions de pneumopathie doivent être confirmées par imagerie radiographique pour exclure les autres étiologies infectieuses ou liées à la maladie, et traitées conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Hépatite à médiation immunitaire

Des cas d'hépatite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Surveiller les taux d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, de bilirubine totale et de phosphatase alcaline avant l'initiation du traitement et avant chaque perfusion ultérieure. Une surveillance supplémentaire doit être envisagée en fonction de l'évaluation clinique. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Quelque soit le grade de l'événement, des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie.

Colite à médiation immunitaire

Des cas de colite ou de diarrhée à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Des effets indésirables de perforation intestinale et de perforation du gros intestin ont été signalés chez des patients recevant IMFINZI en association avec le trémélimumab. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de colite ou de diarrhée et de perforation intestinale et traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Pour les événements de grade 2 à 4, des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie. En cas de suspicion de perforation intestinale, consulter immédiatement un chirurgien, QUELQUE SOIT le grade de l'événement.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite à médiation immunitaire

Des cas de dysthyroïdies à médiation immunitaire (hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite) sont survenus chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab, et une hypothyroïdie peut suivre une hyperthyroïdie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés par des tests de la fonction thyroïdienne pour déceler d'éventuelles anomalies, avant et périodiquement au cours du traitement par IMFINZI et tel qu'indiqué en fonction de l'évaluation clinique. Ces dysthyroïdies à médiation immunitaire (hyperthyroïdie, hypothyroïdie et thyroïdite) doivent être traitées conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de grade 2 à 4, il convient d'instaurer une hormonothérapie thyroïdienne substitutive comme cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie/thyroïdite à médiation immunitaire de grade 2 à 4, une prise en charge symptomatique peut être mise en œuvre.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Des cas d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie ainsi que d'une hormonothérapie substitutive, comme cliniquement indiqué, pour les grades 2 à 4.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Des cas de diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, qui peuvent se présenter dans un premier temps sous la forme d'une acidocétose diabétique, pouvant être d'issue fatale si elle n'est pas détectée à temps, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques de diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Un traitement par insuline peut être instauré comme cliniquement indiqué pour les grades 2 à 4.

Hypophysite / hypopituitarisme à médiation immunitaire

Des cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme à médiation immunitaire ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'hypophysite ou d'hypopituitarisme. En cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie ainsi qu'une hormonothérapie substitutive, comme cliniquement indiqué, pour les grades 2 à 4.

Néphrite à médiation immunitaire

Des cas de néphrite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez les patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés par une évaluation de la fonction rénale pour déceler d'éventuelles anomalies avant et périodiquement pendant le traitement par IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab et traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4.

Eruption cutanée à médiation immunitaire

Des cas d'éruptions cutanées ou de dermatites à médiation immunitaire (incluant des pemphigoïdes), définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d'éruption cutanée ou de dermatite et être traités conformément aux recommandations de larubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie en cas de grade 2 (> 1 semaine) ou de grade 3 et 4.

Myocardite à médiation immunitaire

Une myocardite à médiation immunitaire, qui peut être fatale, est survenue chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4. En l'absence d'amélioration dans les 2 à 3 jours suivant le début des corticoïdes, il convient d'instaurer rapidement un traitement immunosuppresseur supplémentaire. En cas de résolution (grade 0), une diminution des corticoïdes doit être débutée et poursuivie pendant au moins un mois.

Pancréatite à médiation immunitaire 

Des cas de pancréatites à médiation immunitaire ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler tous signes et symptômes de pancréatite à médiation immunitaire et être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Compte tenu du mécanisme d'action d'IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire éventuels peuvent survenir. Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été observés chez des patients traités par IMFINZI en monothérapie ou IMFINZI en association avec le trémélimumab : myasthénie grave, myélite transverse, myosite, polymyosite, rhabdomyolyse, méningite, encéphalite, syndrome de GuillainBarré, thrombopénie immunitaire, arthrite à médiation immunitaire, uvéite, cystite non infectieuse et pseudopolyarthrite rhizomélique (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes et être traités, conformément aux recommandations en rubrique Posologie et mode d'administration. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4.

Réactions liées à la perfusion

Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions liées à la perfusion doivent être prises en charge selon les recommandations en rubrique Posologie et mode d'administration. En cas de grade de sévérité 1 ou 2, il est possible d'envisager pour les réactions liées à la perfusion ultérieures, une prémédication prophylactique. Pour les grades 3 ou 4, les réactions sévères liées à la perfusion doivent être prises en charge conformément à la pratique médicale courante, aux recommandations cliniques appropriées et /ou aux recommandations des sociétés savantes en vigueurs.

Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationnelles suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunité après un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de MAI sous-jacentes étaient fréquentes, mais la majorité était légère et gérable.

Précaution spécifique à la maladie (CVB)

Cholangite et infections des voies biliaires

La cholangite et les infections des voies biliaires ne sont pas rares chez les patients atteints de CVB avancés. Des événements de type cholangite ont été rapportés dans l'étude TOPAZ-1 dans les deux groupes de traitement (14,5 % [IMFINZI + chimiothérapie] contre 8,2 % [placebo + chimiothérapie]) ; ces cas étaient principalement associés à des prothèses biliaires et n'étaient pas d'étiologie à médiation immunitaire. Les patients atteints de CVB (en particulier ceux avec une prothèse biliaire) doivent être étroitement surveillés pour détecter l'apparition d'une cholangite ou d'infections des voies biliaires avant l'instauration du traitement et, régulièrement, par la suite.

Précaution spécifique au traitement (IMFINZI en association avec l'olaparib dans le cancer de l'endomètre)

Toxicité hématologique

Des cas d'aplasie pure des globules rouges (érythroblastopénie) (voir rubrique Effets indésirables) ont été rapportés lors du traitement d'entretien par l'olaparib en association avec IMFINZI après un traitement par IMFINZI en association avec une chimiothérapie à base de platine. Si le diagnostic d'érythroblastopénie est confirmé, le traitement par IMFINZI et olaparib doit être arrêté.

Des cas d'anémie hémolytique auto-immune (AHAI) ont été rapportés lors du traitement d'entretien par l'olaparib en association avec IMFINZI, après un traitement par IMFINZI en association avec une chimiothérapie à base de platine. Si le diagnostic d'AHAI est confirmé, le traitement par IMFINZI et olaparib doit être arrêté.

CBNPC métastatique

Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés (≥ 75 ans) traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Un examen attentif du rapport bénéfice/risque potentiel de ce schéma thérapeutique est recommandé sur une base individuelle.

Patients exclus des études cliniques

Les patients présentant les conditions suivantes à l'inclusion ont été exclus des études cliniques : statut de performance ECOG ≥ 2 ; une maladie auto-immune active ou précédemment documentée au cours des 2 ans ayant précédé le début de l'étude ; un antécédent d'immunodéficience ; un antécédent d'effets indésirables à médiation immunitaire sévères ; pathologies nécessitant une immunosuppression systémique, à l'exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ; maladies concomitantes non contrôlées ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant ou après le début d'IMFINZI. En l'absence de données, le durvalumab doit être utilisé avec prudence chez ces populations après une évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel sur une base individuelle. La sécurité de l'irradiation crânienne prophylactique (ICP) concomitante avec IMFINZI chez les patients présentant un CBPC-SE n'est pas connue.

Pour plus d'information sur les critères d'exclusion spécifiques à chaque étude, se référer à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Résumé du profil de tolérance

IMFINZI en monothérapie

La tolérance d'IMFINZI en monothérapie repose sur les données poolées obtenues chez 4 045 patients présentant de nombreux types de tumeurs. IMFINZI a été administré à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 20 mg/kg toutes les 4 semaines ou de 1 500 mg toutes les 4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents (>10 %) étaient : toux/toux productive (18,7 %), diarrhées (16,1 %), éruption cutanée (15,5 %), arthralgie (13,8 %), fièvre (13,0 %), douleur abdominale (13,0 %), infections des voies respiratoires supérieures (12,1 %), prurit (11,4 %) et hypothyroïdie (10,9 %). Les effets indésirables de Grade CTCAE ≥3 les plus fréquent (> 2 %) ont été la pneumonie (3,6 %) et l'aspartate aminotransférase augmentée ou l'alanine aminotransférase augmentée (2,9 %).

Le traitement par IMFINZI a été arrêté pour cause d'effets indésirables chez 3,7 % des patients. L'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du traitement était la pneumopathie inflammatoire (0,9 %) et la pneumonie (0,7 %).

Le traitement par IMFINZI a été différé ou interrompu pour cause d'effets indésirables chez 13,0 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit au report ou à l'interruption du traitement étaient la pneumonie (2,2 %) et l'aspartate aminotransférase augmentée/alanine aminotransférase augmentée (2,2 %).

La tolérance d'IMFINZI en monothérapie chez les patients traités pour un CHC repose sur les données obtenues chez 492 patients et correspond au profil de tolérance global du groupe traité par IMFINZI en monothérapie (N = 4 045). Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) étaient l'aspartate aminotransférase augmentée/alanine aminotransférase augmentée, douleurs abdominales (17,9 %), diarrhées (15,9 %), prurit (15,4 %) et éruption cutanée (15,2 %). Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (> 2 %) ont été l'aspartate aminotransférase augmentée ou l'alanine aminotransférase augmentée (8,1 %) et les douleurs abdominales (2,2 %).

Le traitement par IMFINZI a été arrêté pour cause d'effets indésirables chez 3,7 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient l'aspartate aminotransférase augmentée/alanine aminotransférase augmentée (0,8 %) et l'hépatite (0,6 %).

Le traitement par IMFINZI a été différé ou interrompu pour cause d'effets indésirables chez 11,6 % des patients. L'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit au report ou à l'interruption du traitement était l'aspartate aminotransférase augmentée/alanine aminotransférase augmentée (5,9 %).

IMFINZI en association avec la chimiothérapie

La tolérance d'IMFINZI administré en association avec une chimiothérapie repose sur les données poolées chez 838 patients de 3 études (TOPAZ-1, CASPIAN et DUO-E). Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) étaient les suivants : neutropénie (47,3 %), anémie (44,9 %), fatigue (38,8 %), nausées (38,4 %), thrombopénie (28,0 %), alopécie (27,4 %), constipation (25,9 %), diminution de l'appétit (21,2 %), neuropathie périphérique (21,2 %), douleurs abdominales (20,3 %), diarrhée (19,1 %), éruption cutanée (18,5 %), vomissements (18,0 %), leucopénie (17,2 %), fièvre (13,4 %), arthralgie (12,4 %), toux/toux productive (12,4 %), prurit (11,8 %), hypothyroidisme (11,0 %), aspartate aminotransférase augmentée ou alanine aminotransférase augmentée (10,7 %), et œdème périphérique (10,1 %).

Les effets indésirables de grade CTCAE ≥ 3 les plus fréquents (> 2 %) ont été la neutropénie (30,7 %), l'anémie (17,1 %), la thrombopénie (9,9 %), la leucopénie (6,4 %), la fatigue (4,5 %), la neutropénie fébrile (2,9 %), l'aspartate aminotransférase augmentée ou l'alanine aminotransférase augmentée (2,1 %), et la pneumonie (2,0 %).

Le traitement par IMFINZI a été arrêté pour cause d'effets indésirables chez 3,6 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient l'anémie (0,5 %), l'éruption cutanée (0,5 %) et la fatigue (0,5 %).

Le traitement par IMFINZI a été différé ou interrompu pour cause d'effets indésirables chez 31,0 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'interruption du traitement étaient la neutropénie (15,0 %), la thrombopénie (6,8 %), l'anémie (5,1 %) et la leucopénie (2,9 %).

IMFINZI en association avec le trémélimumab 75 mg et une chimiothérapie à base de platineLa tolérance d'IMFINZI administré en association avec le trémélimumab 75 mg et une chimiothérapie repose sur les données chez 330 patients ayant un CBNPC métastatique. Les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %) étaient les suivants : anémie (49,7 %), nausées (41,5 %), neutropénie (41,2 %), fatigue (36,1 %), éruption cutanée (25,8 %), thrombopénie (24,5 %) et diarrhée (21,5%). Les effets indésirables de grade CTCAE ≥ 3 les plus fréquents (> 2 %) ont été la neutropénie (23,9 %), l'anémie (20,6 %), la pneumonie (9,4 %), la thrombopénie (8,2 %), la leucopénie (5,5 %), la fatigue (5,2 %), la lipase augmentée (3,9 %), l'amylase augmentée (3,6 %), la neutropénie fébrile (2,4 %), la colite (2,1 %) et l'aspartate aminotransférase augmentée ou l'alanine aminotransférase augmentée (2,1 %).

Le traitement par IMFINZI a été arrêté pour cause d'effets indésirables chez 8,5 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient la pneumonie (2,1 %) et la colite (1,2 %).

Le traitement par IMFINZI a été interrompu pour cause d'effets indésirables chez 49,4 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'interruption du traitement étaient la neutropénie (16,1 %), l'anémie (10,3 %), la thrombopénie (7,3 %), la leucopénie (5,8 %), la pneumonie (5,2 %), l'aspartate aminotransférase augmentée ou l'alanine aminotransférase augmentée (4,8 %), la colite (3,3 %) et la pneumopathie inflammatoire (3,3 %).

IMFINZI en association avec le trémélimumab 300 mg

La tolérance d'IMFINZI administré en association avec une dose unique de 300 mg de trémélimumab repose sur les données poolées (pool CHC) obtenues chez 462 patients atteints de CHC ayant participé à l'étude HIMALAYA et à une autre étude conduite chez des patients atteints de CHC, l'étude 22. Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) étaient les suivants : éruption cutanée (32,5 %), prurit (25,5 %), diarrhée (25,3 %), douleur abdominale (19,7 %), aspartate aminotransférase augmentée ou l'alanine aminotransférase augmentée (18,0 %), fièvre (13,9 %), hypothyroïdie (13,0 %), toux/toux productive (10,8 %), œdème périphérique (10,4 %) et lipase augmentée (10,0 %) (voir Tableau 4). Les effets indésirables graves les plus fréquents (Grade CTCAE ≥ 3) étaient l'aspartate aminotransférase augmentée ou l'alanine aminotransférase augmentée (8,9 %), la lipase augmentée (7,1 %), l'amylase augmentée (4,3 %) et la diarrhée (3,9 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la colite (2,6 %), la diarrhée (2,4 %), la pneumonie (2,2 %) et l'hépatite (1,7 %).

Le traitement de l'étude a été arrêté pour cause d'effets indésirables chez 6,5 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient les suivants : hépatite (1,5 %) et aspartate aminotransférase augmentée/alanine aminotransférase augmentée (1,3 %).

La gravité des effets indésirables des médicaments a été évaluée sur la base du CTCAE, définissant le grade 1=léger, le grade 2=modéré, le grade 3=sévère, le grade 4=menace vitale et le grade 5=décès.

IMFINZI en association à une chimiothérapie à base de platine suivi d'IMFINZI en association à l'olaparib 300 mg deux fois par jour

La tolérance d'IMFINZI administré en association à une chimiothérapie à base de platine suivi d'IMFINZI en association à l'olaparib 300 mg deux fois par jour repose sur les données obtenues chez 238 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre.

Les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %) étaient l'anémie (61,8 %), les nausées (54,6 %), la fatigue (54,2 %), la neuropathie périphérique (51,7 %), l'alopécie (50,8 %), la neutropénie (39,5 %), la constipation (32,8 %), la thrombopénie (29,8 %), la diarrhée (28,2 %), les vomissements (25,6 %), l'arthralgie (24,4 %), l'éruption cutanée (23,5 %), les douleurs abdominales (23,5 %), la diminution de l'appétit (23,1 %) et la leucopénie (20,2 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 2 %) de grade NCI CTCAE ≥ 3 étaient la neutropénie (25,2 %), l'anémie (23,5 %), la leucopénie (6,7 %), la thrombopénie (5,9 %), la fatigue (5,5 %), la neutropénie fébrile (3,4 %), les nausées (2,9 %), l'aspartate aminotransférase augmentée/alanine aminotransférase augmentée (2,9 %) et la neuropathie périphérique (2,5 %).

IMFINZI a été arrêté chez 4,6 % des patientes. L'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du traitement était la pneumopathie (1,7 %).

IMFINZI a été interrompu chez 38,2 % des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption du traitement étaient l'anémie (13,4 %), la thrombopénie (11,8 %), la neutropénie (10,1 %), la leucopénie (2,9 %), l'hypothyroïdie (2,1 %) et l'infection des voies respiratoires supérieures (2,1 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 3 liste l'incidence des effets indésirables de l'ensemble des données poolées de tolérance pour IMFINZI en monothérapie (n=4 045), chez les patients traités par IMFINZI en association avec une chimiothérapie (n=838) et chez les patients traités par IMFINZI en association avec une chimiothérapie à base de platine suivie d'IMFINZI en association à l'olaparib (chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib) (n = 238). Sauf indication contraire, le tableau 4 liste l'incidence des effets indésirables chez les patients traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab 75 mg et une chimiothérapie à base de platine dans l'étude POSEIDON (N=330) et chez les patients traités par IMFINZI en association avec une dose unique de trémélimumab 300 mg dans le pool CHC (N=462).

Les effets indésirables sont classés selon la classe de systèmes d'organes de MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de fréquence décroissant. La catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est définie comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupement de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 3. Effets indésirables chez les patients traités par IMFINZI

La fréquence des effets indésirables peut ne pas être entièrement attribuée au durvalumab seul, mais peut contenir des contributions de la maladie sous-jacente ou d'autres médicaments utilisés en association.

* étude globale d'un traitement comprenant jusqu'à six cycles de 21 jours par chimiothérapie à base de platine en association avec IMFINZI, suivi d'IMFINZI en association avec l'olaparib. ^a inclut laryngite, nasopharyngite, abcès périamygdalien, pharyngite, rhinite, sinusite, angine, trachéobronchite et infection des voies respiratoires supérieures. ^b inclut pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie à adénovirus, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à haemophilus, pneumonie à pneumocoques, pneumonie à streptocoques, pneumonie à candida et pneumonie à legionella. ^c y compris d'issue fatale. ^d inclut gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite dentaire, abcès dentaire et infection dentaire. ^e inclut leucopénie et globules blancs diminués. ^f inclut neutropénie et neutrophiles diminués.

^g  inclut thrombopénie et numération plaquettaire diminuée.

^h  les effets indésirables ne s'appliquent qu'à la chimiothérapie dans l'étude DUO-E. ⁱ les effets indésirables ne s'appliquent qu'à l'olaparib dans l'étude DUO-E.

^j  inclut hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité.

^k  inclut hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie, hypothyroïdie à médiation immunitaire et augmentation de l'hormone thyréostimulante dans le sang.

^l  inclut hyperthyroïdie, maladie de Basedow, hyperthyroïdie à médiation immunitaire et diminution de l'hormone thyréostimulante dans le sang.

^m  inclut thyroïdite auto-immune, thyroïdite à médiation immunitaire, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

ⁿ  inclut neuropathie périphérique, paresthésie et neuropathie sensorielle périphérique.

• inclut dysgueusie et trouble du goût ^p inclut méningite et méningite non infectieuse.

^q la fréquence rapportée dans les essais cliniques en cours sponsorisés par AstraZeneca en dehors de celle basée sur l'ensemble de données poolées est rare et inclut l'issue fatale.

^r  les événements ont été rapportés à partir des données postérieures à la mise sur le marché.

^s inclut thrombose veineuse profonde, embolie, embolie veineuse, thrombose veineuse pelvienne, thrombose veineuse superficielle et thrombose. ^t inclut dyspnée et dyspnée d'effort ^u inclut douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et douleur du flanc. ^v inclut stomatite et inflammation des muqueuses. ^w inclut colite, entérite, entérocolite et proctite ^x  inclut pancréatite et pancréatite aigüe.

^y  inclut alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées et transaminases augmentées.

^z  inclut hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire, hépatite aiguë, hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire.

^aa  inclut éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse, érythème, eczéma et éruption cutanée.

^bb  inclut dermatite et dermatite à médiation immunitaire.

^cc  inclut pemphigoïde, dermatite bulleuse et pemphigus. La fréquence rapportée dans les études achevées et en cours est peu fréquent.

^dd  inclut rhabdomyolyse, myosite et polymyosite.

^ee  une polymyosite (fatale) a été observée chez un patient traité par IMFINZI dans un essai clinique sponsorisé en cours, en dehors des données poolées.

^ff  non observé dans le pool IMFINZI + chimiothérapie ou dans les données chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib mais observé dans d'autres études cliniques sponsorisées par AstraZeneca ^gg inclut néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite extramembraneuse. ^hh inclut fatigue et asthénie.

ⁱⁱ inclut œdème périphérique et gonflement périphérique. ^jj inclut réaction à la perfusion et urticaire débutant le jour du traitement ou 1 jour après  

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab

^a  inclut laryngite, nasopharyngite, pharyngite, rhinite, sinusite, angine, trachéobronchite et infection des voies respiratoires supérieures.

^b  inclut pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie et pneumonie bactérienne.

^c  inclut parodontite, pulpite dentaire, abcès dentaire et infection dentaire.

^d  l'effet indésirable ne s'applique qu'à la chimiothérapie dans l'étude POSEIDON. ^e inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

^f inclut diminution du nombre de plaquettes et thrombopénie. ^g inclut leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

^h l'effet indésirable n'a pas été observé dans le pool CHC, mais a été rapporté chez des patients traités par IMFINZI ou IMFINZI+trémélimumab dans des essais cliniques sponsorisés par AstraZeneca. ⁱ inclut augmentation de l'hormone thyréostimulante dans le sang, hypothyroïdie et hypothyroïdie à médiation immunitaire.

^j inclut diminution de l'hormone thyréostimulante dans le sang et hyperthyroïdie. ^k inclut thyroïdite auto-immune, thyroïdite à médiation immunitaire, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

^l inclut neuropathie périphérique, paresthésie et neuropathie périphérique sensitive ^m inclut encéphalite et encéphalite auto-immune.

ⁿ l'effet indésirable n'a pas été observé dans l'étude POSEIDON, mais a été rapporté chez des patients traités par IMFINZI ou IMFINZI+trémélimumab dans des essais cliniques autres que POSEIDON.

• rapporté dans des études cliniques autres que l'étude POSEIDON et le pool CHC. ^p inclut myocardite auto-immune.

^q inclut pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire et pneumopathie inflammatoire. ^r inclut douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et douleur du flanc.

^s inclut inflammation des muqueuses et stomatite.

^t  inclut colite, entérite et entérocolite. ^u inclut pancréatite auto-immune, pancréatite et pancréatite aigüe.

^v  inclut alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées et transaminases augmentées.

^w  inclut hépatite auto-immune, hépatite, lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité, hépatite aiguë et hépatite à médiation immunitaire. ^x inclut eczéma, érythème, éruption cutanée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse et éruption cutanée pustuleuse. ^y inclut dermatite et dermatite à médiation immunitaire. ^z inclut rhabdomyolyse, myosite et polymyosite. ^aa inclut néphrite auto-immune et néphrite à médiation immunitaire. ^bb inclut œdème périphérique et gonflement périphérique. ^cc inclut réaction à la perfusion et urticaire.

Description des effets indésirables sélectionnés

IMFINZI est associé à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart d'entre eux, y compris les effets sévères, se sont résolus après l'initiation d'une thérapie médicale appropriée et/ou de modifications de traitement. Les données correspondant aux effets indésirables à médiation immunitaire suivants reflètent la base de données de tolérance combinées d'IMFINZI en monothérapie chez 4 045 patients dont l'étude PACIFIC et des études supplémentaires chez des patients atteints de tumeurs solides diverses, dans des indications pour lesquelles le durvalumab n'est pas autorisé. Dans toutes les études, IMFINZI a été administré à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 20 mg/kg toutes les 4 semaines ou 1 500 mg toutes les 3 ou 4 semaines. Des détails sur les effets indésirables principaux d'IMFINZI administré en association avec une chimiothérapie sont présentés lorsque des différences cliniquement pertinentes étaient notées comparativement à IMFINZI en monothérapie.

Les données relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire suivants sont également basées sur 2 280 patients ayant reçu IMFINZI 20 mg/kg toutes les 4 semaines en association avec le trémélimumab 1 mg/kg ou IMFINZI 1 500 mg en association avec le trémélimumab 75 mg toutes les

4 semaines. Des détails sur les effets indésirables principaux d'IMFINZI administré en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine sont présentés lorsque des différences cliniquement pertinentes ont été notées comparativement à IMFINZI en association avec le trémélimumab.

Les données relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire suivants reflètent également la base de données de tolérance combinée d'IMFINZI en association avec trémélimumab 300 mg de 462 patients atteints d'un CHC (le pool CHC). Dans ces deux études, IMFINZI a été administré à une dose de 1 500 mg en association avec 300 mg de trémélimumab toutes les 4 semaines.

Les recommandations de traitement de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Pneumopathie à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie (n = 4 045 plusieurs types de tumeurs), une pneumopathie à médiation immunitaire est survenue chez 103 (2,5 %) patients, y compris de grade 3 chez 27 (0,7 %) patients, de grade 4 chez 2 (< 0,1 %) patients, et de grade 5 chez 7 (0,2 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 56 jours (de 2 à 814 jours). Soixante-quinze patients sur 103 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu de l'infliximab et 1 patient a également reçu de la cyclosporine. IMFINZI a été interrompu chez 40 patients. La résolution a eu lieu chez 61 patients.

Une pneumopathie à médiation immunitaire est survenue plus fréquemment chez les patients de l'étude PACIFIC ayant achevé le traitement par chimioradiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours précédant le début de l'étude (10,7 %), que chez les autres patients de la base de données combinées de tolérance (1,0 %).

Dans l'étude PACIFIC (n = 475 dans le bras IMFINZI, et n = 234 dans le bras placebo) une pneumopathie à médiation immunitaire est survenue chez 47 (9,9 %) patients dans le groupe traité par IMFINZI et chez 14 (6,0 %) patients du groupe placebo, y compris de grade 3 chez 9 (1,9 %) patients sous IMFINZI vs. 6 (2,6 %) patients sous placebo et de grade 5 (fatal) chez 4 (0,8 %) patients sous IMFINZI vs. 3 (1,3 %) patients sous placebo. Le délai médian de survenue dans le groupe traité par IMFINZI a été de 46 jours (de 2 à 342 jours) vs. 57 jours (de 26 à 253 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe traité par IMFINZI, tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques, dont 30 patients qui ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients qui ont également reçu de l'infliximab. Dans le groupe placebo, tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques, dont 12 patients qui ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et 1 patient a également reçu un traitement par cyclophosphamide et tacrolimus. La résolution est survenue chez 29 patients du groupe traité par IMFINZI vs. 6 dans le groupe placebo.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire est survenue chez 86 (3,8 %) patients, y compris de grade 3 chez 30 (1,3 %) patients, de grade 4 chez 1 (< 0,1 %) patient et de grade 5 (fatal) chez 7 (0,3 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 57 jours (de 8 à 912 jours). Tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 79 des 86 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Sept patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 39 patients. La résolution a eu lieu chez 51 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire est survenue chez 6 (1,3 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 1 (0,2 %) patient et un événement de grade 5 (fatal) chez 1 (0,2 %) patient. Le délai médian de survenue était de 29 jours (de 5 à 774 jours). Six patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et 5 patients sur 6 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a également reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 2 patients. La résolution a eu lieu chez 3 patients.

Dans l'étude DUO-E, sur 238 patients traités par chimiothérapie à base de platine en association avec

IMFINZI, suivi par IMFINZI en association avec l'olaparib (bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib), une pneumopathie à médiation immunitaire est survenue chez 5 (2,1 %) patients, dont une pneumopathie de grade 3 chez 3 (1,3 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 85 jours (de 65 à 321 jours). Cinq patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques, dont des corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) pour 4 patients. La résolution a eu lieu chez les 5 patients.

Hépatite à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 112 (2,8 %) patients, y compris de grade 3 chez 65 (1,6 %) patients, de grade 4 chez 8 (0,2 %) patients et de grade 5 (fatal) chez 6 (0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 31 jours (de 1 à 644 jours). Quatre-vingt-six patients sur 112 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Sept patients ont également reçu un traitement par mycophénolate. IMFINZI a été interrompu chez 26 patients. La résolution est survenue chez 54 patients.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2280), une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 80 (3,5 %) patients, y compris de grade 3 chez 48 (2,1 %) patients, de grade 4 chez 8 (0,4 %) patients et de grade 5 (fatal) chez 2 (< 0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (de 1 à 533 jours). Tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 68 des 80 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Huit patients ont reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 27 patients. La résolution a eu lieu chez 47 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 34 (7,4 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 20 (4,3 %) patients, un événement de grade 4 chez 1 (0,2 %) patient et un événement de grade 5 (fatal) chez 3 (0,6 %) patients. Le délai médian de survenue était de 29 jours (de 13 à 313 jours). Tous les patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et 32 patients sur 34 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Neuf patients ont également reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 10 patients. La résolution a eu lieu chez 13 patients.

Colite à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 77 (1,9 %) patients, y compris de grade 3 chez 15 (0,4 %) patients, et de grade 4 chez 2 (< 0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 71 jours (de 1 à 920 jours). Cinquante-cinq patients sur 77 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Deux patients ont également reçu un traitement par infliximab et 1 patient a également reçu du mycophénolate. IMFINZI a été interrompu chez 13 patients. La résolution a eu lieu chez 54 patients.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 167 (7,3 %) patients, y compris de grade 3 chez 76 (3,3 %) patients et de grade 4 chez 3 (0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 57 jours (de 3à 906 jours). Tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 151 des 167 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins

40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Vingt-deux patients ont également reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 54 patients. La résolution a eu lieu chez 141 patients.

Des cas de perforation intestinale et de perforation du gros intestin ont été décrits de façon peu fréquente chez des patients recevant IMFINZI en association avec le trémélimumab.

Dans le pool CHC (n=462), une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 31 (6,7 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 17 (3,7 %) patients. Le délai médian de survenue était de 23 jours (de : 2 à 479 jours). Tous les patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et 28 patients sur 31 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Quatre patients ont également reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 5 patients. La résolution a eu lieu chez 29 patients.

Une perforation intestinale a été observée chez des patients recevant IMFINZI en association avec le trémélimumab (rare) dans des études en dehors du pool CHC.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 307 (7,6 %) patients, y compris de grade 3 chez 3 (< 0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 86 jours (de 1 à 951 jours). Parmi les 307 patients, 303 ont reçu un traitement hormonal substitutif et 5 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) pour cause d'hypothyroïdie à médiation immunitaire. Aucun patient n'a arrêté de prendre IMFINZI en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. La résolution a eu lieu chez 61 patients.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 209 (9,2 %) patients, y compris de grade 3 chez 6 (0,3 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 85 jours (de 1 à 624 jours). Treize patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 8 des 13 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 3 patients. La résolution a eu lieu chez 52 patients. Une hypothyroïdie à médiation immunitaire a été précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 25 patients ou d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 2 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 46 (10,0 %) patients. Le délai médian de survenue était de 85 jours (de 26 à 763 jours). Un patient a reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Tous les patients ont eu besoin d'un autre traitement, notamment une hormonothérapie substitutive. La résolution a eu lieu chez 6 patients. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 4 patients.

Hyperthyroïdie à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 64 (1,6 %) patients, y compris de grade 3 chez 1 (< 0,1 %) patient. Le délai médian de survenue a été de 43 jours (de 1 à 253 jours). Cinquante-neuf patients sur 64 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracile, perchlorate, inhibiteur calcique ou bêtabloquant), 13 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 5 de ces 13 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a arrêté IMFINZI en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. La résolution est survenue chez 47 patients. Vingt-deux patients ont présenté une hypothyroïdie à la suite d'une hyperthyroïdie.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 62 (2,7 %) patients, y compris de grade 3 chez 5 (0,2 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 33 jours (de 4 à 176 jours). Dix-huit patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 11 des 18 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Cinquante-trois patients ont eu besoin d'un autre traitement (thiamazole, carbimazole, propylthiouracile, perchlorate de sodium, les inhibiteurs calciques ou bêtabloquants). Un patient a arrêté le traitement en raison d'une hyperthyroïdie. La résolution a eu lieu chez 47 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 21 (4,5 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 1 (0,2 %) patient. Le délai médian de survenue était de 30 jours (de 13 à 60 jours). Quatre patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et les quatre patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Vingt patients ont eu besoin d'un autre traitement (thiamazole, carbimazole, propylthiouracile, perchlorate, inhibiteur calcique ou bêta-bloquant). Un patient a arrêté le traitement en raison d'une hyperthyroïdie. La résolution a eu lieu chez 17 patients.

Thyroïdite à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 16 (0,4 %) patients, y compris de grade 3 chez 2 (< 0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 49 jours (de 14 à 217 jours). Sur les 16 patients, 13 ont reçu un traitement hormonal substitutif et 3 patients ont reçu des corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a arrêté de prendre IMFINZI en raison d'une thyroïdite à médiation immunitaire. La résolution a eu lieu chez 5 patients. Trois patients ont présenté une hypothyroïdie après la thyroïdite.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 15 (0,7 %) patients, y compris de grade 3 chez 1 (< 0,1 %) patient. Le délai médian de survenue a été de 57 jours (de 22 à 141 jours). Cinq patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 2 des 5 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Treize patients ont eu besoin d'un autre traitement, pouvant inclure la thérapie hormonale substitutive, le thiamazole, carbimazole, propylthiouracile, perchlorate de sodium, les inhibiteurs calciques ou bêtabloquants. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une thyroïdite à médiation immunitaire. La résolution a eu lieu chez 5 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 6 (1,3 %) patients. Le délai médian de survenue était de 56 jours (de 7 à 84 jours). Deux patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et 1 patient sur 2 a reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins

40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Tous les patients ont eu besoin d'un autre traitement, notamment une hormonothérapie substitutive. La résolution a eu lieu chez 2 patients.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 20 (0,5 %) patients, y compris de grade 3 chez 6 (< 0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 157,5 jours (de 20 à 547 jours). Les

20 patients ont tous reçu un traitement par corticoïdes systémiques, 7 d'entre eux ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a arrêté de prendre IMFINZI en raison d'une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire. La résolution a eu lieu chez 6 patients.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 33 (1,4 %) patients, y compris de grade 3 chez 16 (0,7 %) patients et de grade 4 chez 1 (< 0,1 %) patient. Le délai médian de survenue a été de 105 jours (de 20 à 428 jours). Trente-deux patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 10 des 32 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez un patient. La résolution a eu lieu chez 11 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 6 (1,3 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 1 (0,2 %) patient. Le délai médian de survenue était de 64 jours (de 43 à 504 jours). Tous les patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et 1 patient sur 6 a reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). La résolution a eu lieu chez 2 patients.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 3 (< 0,1 %) patients, y compris de grade 3 chez 2 (< 0,1 %) patients et de grade 4 chez 1 (< 0,1 %) patient. Le délai de survenue a été de 43 jours (de 42 à 518 jours). Les trois patients ont nécessité une insulinothérapie à long terme. Le traitement par IMFINZI a été arrêté définitivement chez un patient. Un patient s'est rétabli et un patient s'est rétabli avec des séquelles.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab, (n=2 280), un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 6 (0,3 %) patients, y compris de grade 3 chez 1 (< 0,1 %) patient et de grade 4 chez 2 (< 0,1 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 58 jours (de 7 à 220 jours). Tous les patients ont eu besoin d'insuline. Le traitement a été arrêté chez 1 patient. La résolution a eu lieu chez 1 patient.

Hypophysite/hypopituitarisme à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une hypophysite / un hypopituitarisme à médiation immunitaire est survenu(e) chez 4 (< 0,1 %) patients, y compris de grade 3 chez 3 (< 0,1 %) patients. Le délai médian de survenue des événements était respectivement de 74 jours (de 44 à 225 jours). Deux patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), deux patients ont interrompu le traitement par IMFINZI en raison de l'hypophysite / hypopituitarisme à médiation immunitaire et la résolution a eu lieu chez 1 patient.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une hypophysite/un hypopituitarisme à médiation immunitaire est survenu(e) chez 16 (0,7 %) patients, y compris de grade 3 chez 8 (0,4 %) patients. Le délai médian de survenue des événements a été de 123 jours (de 63 à 388 jours). Tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 8 des 16 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Quatre patients ont eu besoin d'une thérapie endocrinienne. Le traitement a été arrêté chez 2 patients. La résolution a eu lieu chez 7 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une hypophysite/un hypopituitarisme à médiation immunitaire est survenu(e) chez 5 (1,1 %) patients. Le délai médian de survenue de ces événements était de 149 jours (de 27 à 242 jours). Quatre patients ont également reçu des corticoïdes systémiques, et 1 patient sur 4 a reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Trois patients ont également eu besoin d'une thérapie endocrinienne. La résolution a eu lieu chez 2 patients.

Néphrite à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 18 (0,4 %) patients, y compris de grade 3 chez 4 (< 0,1 %) patients et de grade 4 chez 1 (< 0,1 %) patient. Le délai médian de survenue a été de 77,5 jours (de 4 à 393 jours). Treize patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et 1 patient a également reçu du mycophénolate. Le traitement par IMFINZI a été interrompu chez 7 patients. La résolution a eu lieu chez 9 patients.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 9 (0,4 %) patients, y compris de grade 3 chez 1 (< 0,1 %) patient. Le délai médian de survenue a été de 79 jours (de 39 à 183 jours). Tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 7 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 3 patients. La résolution a eu lieu chez 5 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 4 (0,9 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 2 (0,4 %) patients. Le délai médian de survenue était de 53 jours (de 26 à 242 jours). Tous les patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et 3 patients sur 4 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 2 patients. La résolution a eu lieu chez 3 patients.

Eruption cutanée à médiation immunitaire

Dans la base de données combinées de tolérance d'IMFINZI en monothérapie, une éruption cutanée ou une dermatite à médiation immunitaire (y compris une pemphigoïde) est survenue chez 65 (1,6 %) patients, y compris de grade 3 chez 17 (0,4 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 54 jours (de 4 à 576 jours). Trente-trois patients sur 65 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par IMFINZI a été interrompu chez 5 patients. La résolution a eu lieu chez 43 patients.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), une éruption cutanée ou une dermatite (y compris une pemphigoïde) à médiation immunitaire est survenu(e) chez 112 (4,9 %) patients, y compris de grade 3 chez 17 (0,7 %) patients. Le délai médian de survenue a été de 35 jours (de 1 à 778 jours). Tous les patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques et 57 des 112 patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 10 patients. La résolution a eu lieu chez 65 patients.

Dans le pool CHC (n=462), une éruption cutanée ou une dermatite (y compris une pemphigoïde) à médiation immunitaire est survenu(e) chez 26 (5,6 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 9 (1,9 %) patients et un événement de grade 4 chez 1 (0,2 %) patient. Le délai médian de survenue était de 25 jours (de 2 à 933 jours). Tous les patients ont reçu des corticoïdes systémiques, et 14 patients sur 26 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 3 patients. La résolution a eu lieu chez 19 patients.

Dans l'étude DUO-E, sur 238 patients traités par chimiothérapie à base de platine en association avec

IMFINZI, suivis par IMFINZI en association avec l'olaparib (bras chimiothérapie à base de platine +IMFINZI + olaparib), une éruption cutanée à médiation immunitaire est survenue chez 8 (3,4 %) patients, dont un événement de grade 3 chez 2 (0,8 %) patients. Le délai médian de survenue était de 155 jours (de 2 à 308 jours). Tous les patients ont reçu un traitement par corticoïde à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). La résolution a eu lieu chez les 8 patients.

Réactions liées à la perfusion

Dans la base de données combinées de tolérance sur IMFINZI en monothérapie, les réactions liées à la perfusion sont survenues chez 55 (1,4 %) patients, y compris de grade 3 chez 5 (0,1 %) patients. Aucun événement de grade 4 ou 5 n'est survenu.

Dans la base de données de tolérance combinée avec IMFINZI en association avec le trémélimumab (n=2 280), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 45 (2,0 %) patients, y compris de grade 3 chez 2 (< 0,1 %) patients. Aucun événement de grade 4 ou 5 n'a été observé.

Dans l'étude DUO-E, sur 238 patients traités par chimiothérapie à base de platine en association avec

IMFINZI, suivis par IMFINZI en association avec l'olaparib (bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 13 (5,5 %) patients, dont une réaction de grade 3 chez 1 (0,4 %) patiente. Aucun événement de grade 4 ou 5 n'a été observé.

Aplasie pure des globules rouges

Une aplasie pure des globules rouges (érythroblastopénie) a été rapportée lorsque IMFINZI a été utilisé en association avec l'olaparib. Dans une étude clinique menée auprès de patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre traitées par IMFINZI en association avec l'olaparib, l'incidence d'érythroblastopénie était de 1,6 %. Tous les événements étaient de grade CTCAE 3 ou 4. Les événements étaient gérables après l'arrêt de IMFINZI et de l'olaparib. La majorité des événements ont été pris en charge par transfusion sanguine et traitement immunosuppresseur et sont résolus ; il n'y a pas eu d'événement d'issue fatale. Concernant la prise en charge, voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Anomalies du bilan biologique

Chez les patients traités par le durvalumab en monothérapie, la proportion de patients qui ont présenté une évolution de la valeur basale vers une anomalie du bilan biologique de grade 3 ou 4 était de :

3,8 % pour l'alanine aminotransférase augmentée, 6,1 % pour l'aspartate aminotransférase augmentée, 0,9 % pour la créatinine augmentée, 5,4 % pour l'amylase augmentée et 8,4 % pour la lipase augmentée. La proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≤ LSN vers une valeur > LSN de tout grade était de 19,3 % et la proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≥ LIN vers une valeur < LIN de tout grade était de 17,5 %.

Chez les patients traités par le durvalumab en association avec une chimiothérapie, la proportion de patients qui ont présenté un déplacement de la valeur basale vers une anomalie du bilan biologique de grade 3 ou 4 était de : 6,4 % pour l'alanine aminotransférase augmentée, 6,5 % pour l'aspartate aminotransférase augmentée, 4,2 % pour la créatinine augmentée, 6,4 % pour l'amylase augmentée et 11,7 % pour la lipase augmentée. La proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≤ LSN vers une valeur > LSN de tout grade était de 20,3 % et la proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≥ LIN vers une valeur < LIN de tout grade était de 24,1 %.

Chez les patients traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine, la proportion de patients qui ont présenté une évolution de la valeur basale vers une anomalie du bilan biologique de grade 3 ou 4 était de : 6,2 % pour l'alanine aminotransférase augmentée, 5,2 % pour l'aspartate aminotransférase augmentée, 4,0 % pour la créatinine sanguine augmentée, 9,4 % pour l'amylase augmentée et 13,6 % pour la lipase augmentée. La proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≤ LSN vers une valeur > LSN était de 24,8 % et la proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≥ LIN vers une valeur < LIN était de 32,9 %.

Chez les patients traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab, la proportion de patients qui ont présenté une évolution de la valeur basale vers une anomalie du bilan biologique de grade 3 ou

4 était de : 5,1 % pour l'alanine aminotransférase augmentée, 5,8 % pour l'aspartate aminotransférase augmentée, 1,0 % pour la créatinine sanguine augmentée, 5,9 % pour l'amylase augmentée et 11,3 % pour la lipase augmentée. La proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≤ LSN vers une valeur > LSN était de 4,2 % et la proportion de patients ayant présenté une évolution de la valeur de TSH d'une valeur basale ≥ LIN vers une valeur < LIN était de 17,2 %.

Chez les patients traités par chimiothérapie à base de platine en association avec IMFINZI, suivi par IMFINZI soit en monothérapie (bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI) ou en association avec l'olaparib (bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib), la proportion de patients dont les anomalies biologiques sont passées de la valeur initiale à une anomalie biologique de grade 3 ou 4 dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI est la suivante : 3,5 % pour l'alanine aminotransférase augmentée, 3,0 % pour l'aspartate aminotransférase augmentée et 0,4 % pour la créatinine sanguine augmentée, et comme suit dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib : 3,8 % pour l'alanine aminotransférase augmentée, 3,4 % pour l'aspartate aminotransférase augmentée et 1,7 % pour la créatinine sanguine augmentée. La proportion de patients ayant présenté une modification de la TSH par rapport à la valeur initiale ≤ LSN vers une valeur > LSN était de 27,2 % et une modification de la TSH par rapport à la valeur initiale ≥ LLN vers une valeur < LLN était de 24,3 % pour le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI et la proportion de patients ayant présenté une modification de la TSH par rapport à la valeur initiale ≤ LSN vers une valeur > LSN était 28,6 % et une modification de la TSH par rapport à la valeur initiale ≥ LLN vers une valeur < LLN était de 20,1 % dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib.

Effets de la classe des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Des cas avec l'effet indésirable suivant ont été rapportés au cours du traitement par d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, qui peuvent également survenir au cours du traitement par durvalumab: insuffisance pancréatique exocrine.

Immunogénicité

L'immunogénicité d'IMFINZI en monothérapie repose sur les données poolées obtenues chez 3 069 patients traités par IMFINZI 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie et chez qui la présence d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies ou ADA) était évaluable. Quatre-vingt-quatre (2,7 %) ont eu un résultat positif au test des ADA apparus sous traitement. Les anticorps neutralisants (neutralizing antibodies ou nAb) dirigés contre le durvalumab ont été détectés chez 0,5 % (16/3 069) des patients. La présence des ADA n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou la sécurité. Le nombre de patients est insuffisant pour déterminer l'impact des ADA sur l'efficacité.

Dans le cadre de plusieurs études de phase III, chez les patients traités par IMFINZI en association avec d'autres agents thérapeutiques, 0 % à 10,1 % des patients ont développé des ADA apparus sous traitement. Des anticorps neutralisants contre le durvalumab ont été détectés chez 0 % à 1,7 % des patients traités par IMFINZI en association avec d'autres agents thérapeutiques. La présence d'ADA n'a pas eu d'effet apparent sur la pharmacocinétique ou la sécurité.

Sujet âgé

Aucune différence globale de sécurité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes.

Dans les études PACIFIC, CASPIAN, TOPAZ-1 et HIMALAYA, les données sur la sécurité des patients âgés de 75 ans et plus sont trop limitées pour tirer une conclusion sur cette population.

Chez les patients traités en première ligne pour un CBNPC métastatique dans l'étude POSEIDON, des différences de tolérance ont été rapportées entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes. Les données de sécurité des patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées à un total de 74 patients. Il a été observé une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves et un taux d'interruption de tout traitement de l'étude en raison d'effets indésirables chez 35 patients âgés de 75 ans ou plus traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine (45,7 % et 28,6 %, respectivement) par rapport aux 39 patients âgés de 75 ans ou plus ayant reçu uniquement une chimiothérapie à base de platine (35,9 % et 20,5 %, respectivement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par le durvalumab et la poursuivre pendant au moins 3 mois après la dernière administration de durvalumab.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du durvalumab chez la femme enceinte. Sur la base de son mécanisme d'action, le durvalumab peut potentiellement impacter l'évolution de la grossesse. Dans un modèle murin allogénique de grossesse, la perturbation de la voie de signalisation PD-L1 a conduit à une augmentation des pertes fœtales. Les études chez l'animal sur le durvalumab n'ont pas révélé de reprotoxicité (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il est connu que l'immunoglobuline humaine IgG1 traverse la barrière placentaire et le passage placentaire du durvalumab a été confirmé dans les études réalisées sur les animaux. L'administration du durvalumab chez la femme enceinte peut causer des dommages chez le fœtus en conséquence son utilisation n'est recommandée ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer sans méthode efficace de contraception pendant le traitement et pour au moins 3 mois après la dernière dose.

Allaitement

On ignore si le durvalumab est sécrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez les singes cynomolgus ont montré de faibles taux de durvalumab dans le lait maternel au 28^ème jour après la naissance (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Chez les humains, les anticorps peuvent être secrétés dans le lait maternel, toutefois le potentiel d'absorption et la nature des dommages éventuels chez le nouveau-né sont inconnus. Ainsi un risque potentiel pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'arrêter l'allaitement, soit d'arrêter ou de temporairement suspendre le durvalumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du durvalumab sur la fertilité des humains ou des animaux.

L'utilisation de corticoïdes systémiques ou immunosupresseurs avant de débuter le durvalumab, à l'exception de dose physiologique de corticostéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), n'est pas recommandée en raison de son interférence possible avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité du durvalumab. Néanmoins, le traitement par corticoïdes systémiques ou immunosupresseurs peut être utilisé après avoir débuté le durvalumab pour traiter les effets indésirables liés à l'immunité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucune étude pharmacocinétique (PK) d'interaction médicamenteuse formelle n'a été menée avec le durvalumab. Les voies d'élimination principales du durvalumab étant le catabolisme des protéines via le système réticuloendothélial ou de disposition médiée par la cible, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue. Les interactions médicamenteuses PK entre le durvalumab et la chimiothérapie ont été évaluées dans l'étude CASPIAN et il a été montré que le traitement concomitant par durvalumab n'impactait pas la PK de l'étoposide, du carboplatine ou du cisplatine. En outre, sur la base de l'analyse PK de population, la chimiothérapie concomitante n'a pas eu d'impact significatif sur la PK du durvalumab. Les interactions médicamenteuses PK entre le durvalumab en association avec le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine ont été évaluées dans l'étude POSEIDON et n'ont révélé aucune interaction PK cliniquement significative entre le trémélimumab, le durvalumab, le nab-paclitaxel, la gemcitabine, le pemetrexed, le carboplatine ou le cisplatine en traitement concomitant.

De plus, dans l'étude DUO-E, l'exposition au durvalumab était similaire dans les deux bras de traitement, ce qui indique qu'il n'y a eu aucune interaction médicamenteuse PK cliniquement significative entre le durvalumab et l'olaparib, bien que l'exposition à l'olaparib n'ait pas été mesurée tout au long de l'étude.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement des cancers.

Test des taux de PD-L1 chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé

Chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé éligibles à un traitement par IMFINZI, l'expression tumorale de PD-L1 doit être confirmée par un test validé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Test MMR chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre

Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre éligibles à un traitement par IMFINZI, le statut tumoral MMR doit être confirmé par un test validé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

La dose recommandée d'IMFINZI en monothérapie et en association thérapeutique est présentée dans le Tableau 1. IMFINZI est administré sous forme de perfusion intraveineuse d'une durée d'1 heure.

Lorsque IMFINZI est administré en association avec d'autres agents thérapeutiques, il convient de se reporter au résumé des caractéristiques du produit (RCP) des agents thérapeutiques pour plus  d'informations.

Tableau 1. Dose recommandée d'IMFINZI en monothérapie et en association thérapeutique

^a  Chez les patients pesant 30 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids, équivalant à 10 mg/kg d'IMFINZI toutes les 2 semaines ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 30 kg.

^b  Il est recommandé de poursuivre le traitement chez les patients cliniquement stables présentant des signes de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.

^c  Chez les patients ayant un CBNPC métastatique et pesant 30 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids équivalent à 20 mg/kg d'IMFINZI jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 30 kg.

Chez les patients pesant 34 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids équivalent à 1 mg/kg de trémélimumab jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 34 kg.

^d  Envisager un traitement d'entretien par pemetrexed pour les patients atteints de tumeurs non épidermoïdes qui ont reçu un traitement par pemetrexed et carboplatine/cisplatine pendant la phase de chimiothérapie à base de platine.

^e  En cas de retard de dose(s), une cinquième dose de trémélimumab peut être administrée après la semaine 16, en même temps IMFINZI.

^f  Si les patients reçoivent moins de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, les cycles restants de trémélimumab (jusqu'à un total de 5) en association avec IMFINZI doivent être administrés pendant la phase de chimiothérapie post-platine.

^g  Chez les patients ayant un CBPC-SE et pesant 30 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids à 20 mg/kg d'IMFINZI. En association avec une dose de chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours), suivis de 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 30 kg.

^h  Chez les patients ayant un CVB et pesant 36 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids à 20 mg/kg d'IMFINZI. En association avec une dose de chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours), suivi de 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 36 kg.

ⁱ  Chez les patients ayant un CHC et pesant 30 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids équivalent à 20 mg/kg d'IMFINZI jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 30 kg. Chez les patients pesant 40 kg ou moins, la dose doit être établie en fonction du poids équivalent à 4 mg/kg de trémélimumab jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 40 kg. ^j Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre et pesant 30 kg ou moins pendant la phase d'entretien, la dose doit être établie en fonction du poids, équivalent à 20 mg/kg d'IMFINZI, jusqu'à ce que le poids soit supérieur à 30 kg.

Une augmentation ou une réduction de la dose n'est pas recommandée. La suspension ou l'arrêt du traitement peut être requis sur la base de la sécurité et la tolérance individuelles, voir tableau 2.

Les recommandations relatives au traitement des effets indésirables à médiation immunitaire et non à médiation immunitaire sont décrites dans le tableau 2 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour d'autres recommandations de prise en charge, d'information de surveillance et d'évaluation).

Tableau 2. Modifications de traitement pour IMFINZI ou IMFINZI en association avec d'autres médicaments

^a  Critères communs de terminologie pour les événements indésirables, version 4.03. ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale ; VI : valeur initiale.

^b  Pour les patients ayant une autre cause, suivre les recommandations pour les augmentations de l'ASAT ou de l'ALAT sans élévation simultanée de la bilirubine.

^c  Si l'ASAT et l'ALAT sont inférieures ou égales à la LSN basale chez les patients présentant une atteinte hépatique, suspendre ou arrêter définitivement le durvalumab en fonction des recommandations pour les hépatites sans atteinte hépatique ^d  L'effet indésirable est uniquement associé à IMFINZI en association avec le trémélimumab.

^e  Arrêter définitivement le traitement par trémélimumab en cas d'évènement de grade 3 ; cependant, le traitement par durvalumab peut être repris une fois l'événement résolu.

^f  Arrêter définitivement IMFINZI si les effets indésirables ne se résolvent pas en grade ≤ 1 dans les 30 jours ou s'il y a des signes d'insuffisance respiratoire. ^g  À l'exception des anomalies biologiques de grade 4, pour lesquelles la décision d'arrêter le traitement doit être fondée sur les signes/symptômes cliniques qui les accompagnent et sur le jugement clinique.

^h Inclut thrombopénie immunitaire, pancréatite, arthrite à médiation immunitaire, uvéite, cystite non infectieuse et pseudopolyarthrite rhizomélique. ⁱ L'effet indésirable est uniquement associé lorsque le traitement d'entretien par l'olaparib est utilisé en association avec IMFINZI, après un traitement par IMFINZI en association à une chimiothérapie à base de platine

En fonction de l'intensité de l'effet indésirable, IMFINZI et/ou le trémélimumab devront être suspendus et des corticoïdes devront être administrés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Après suspension, IMFINZI et/ou le trémélimumab peuvent être repris dans les 12 semaines si les effets indésirables se sont améliorés jusqu'à un grade ≤ 1 et la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. IMFINZI et/ou le trémélimumab devront être définitivement arrêtés pour les effets indésirables à médiation immunitaire récurrents de grade 3 (sévères) et pour tout effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4 (menaçant le pronostic vital), à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal de substitution.

Populations particulières

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est requise chez le sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique d'IMFINZI n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, les données sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique d'IMFINZI n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont trop limitées pour établir des conclusions chez cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IMFINZI chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies en ce qui concerne le CBNPC, le CBPC, le CVB et le CHC. Aucune donnée n'est disponible. En dehors de ses indications autorisées, IMFINZI en association avec le trémélimumab a été étudié chez des enfants âgés de 1 à 17 ans atteints de neuroblastome, de tumeur solide et de sarcome, cependant les résultats de l'étude ne permettent pas de conclure que les bénéfices d'une telle utilisation l'emportent sur les risques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

Mode d'administration

IMFINZI est destiné à une utilisation intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une durée d'1 heure (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

IMFINZI en association avec une chimiothérapie

Pour le CBNPC, le CBPC-SE et le CVB, lorsqu'IMFINZI est administré en association avec une chimiothérapie, IMFINZI est administré avant la chimiothérapie à base de platine le même jour.

IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine

Lorsqu'IMFINZI est administré en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine, le trémélimumab est administré en premier, puis IMFINZI, et enfin la chimiothérapie à base de platine le même jour.

Lorsqu'IMFINZI est administré en association avec une cinquième dose de trémélimumab et avec un traitement d'entretien par pemetrexed à la semaine 16, le trémélimumab est administré en premier, puis IMFINZI, et enfin le traitement d'entretien par pemetrexed le même jour.

IMFINZI, le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine sont administrés sous forme de perfusions intraveineuses distinctes. IMFINZI et le trémélimumab sont administrés chacun sur une durée d'une heure. Pour la chimiothérapie à base de platine, se reporter au RCP pour plus d'informations sur l'administration. Pour le traitement d'entretien par pemetrexed, se reporter au RCP pour plus d'informations sur l'administration. Il convient d'utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts à chaque perfusion.

Durant le cycle 1, la perfusion de trémélimumab doit être suivie de la perfusion d'IMFINZI qui doit débuter environ 1 heure (2 heures maximum) après la fin de la perfusion de trémélimumab. La perfusion de chimiothérapie à base de platine doit débuter environ 1 heure (2 heures au maximum) après la fin de la perfusion d'IMFINZI. En l'absence de problème cliniquement significatif au cours du cycle 1, les cycles suivants d'IMFINZI peuvent, à la discrétion du médecin, être administrés immédiatement après le trémélimumab et la durée qui sépare la fin de la perfusion d'IMFINZI et le début de la chimiothérapie peut être réduite à 30 minutes.

IMFINZI en association avec le trémélimumab

Pour le CHC non résécable, lorsqu'IMFINZI est administré en association avec le trémélimumab, administrer le trémélimumab avant IMFINZI, le même jour. IMFINZI et trémélimumab sont administrés sous forme de perfusions intraveineuses distinctes. Voir le RCP du trémélimumab pour plus d'informations concernant l'administration de ce médicament.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

3 ans

Solution diluée

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant une durée allant jusqu'à 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 24 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) à partir de la préparation.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées de conservation après dilution et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et le produit peut être conservé pendant un maximum de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 12 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), sauf si la dilution a été réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Il n'y pas d'information sur le surdosage avec durvalumab. Dans le cas d'un surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour tous signes ou symptômes d'effets indésirables, et un traitement symptomatique adapté doit être mis en place immédiatement.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments conjugués, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF03.

Mécanisme d'action

L'expression de la protéine ligand-1 de mort cellulaire programmée (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui permet aux tumeurs d'échapper à la détection et à la destruction par le système immunitaire. L'expression de PD-L1 peut être induite par des signaux inflammatoires (l'interféron gamma par exemple) et PD-L1 peut être exprimée à la fois sur des cellules tumorales et sur des cellules immunitaires associées à la tumeur dans un microenvironnement tumoral. PD-L1 inhibe la fonction et l'activation des lymphocytes T par l'interaction avec PD-1 et CD80 (B7.1). En se liant à ses récepteurs, PD-L1 réduit l'activité et la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et la production de cytokines.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) entièrement humain, qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1).

Le durvalumab n'induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales et augmente l'activation des lymphocytes T.

L'association du trémélimumab, un inhibiteur de CTLA-4 et du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1 contribue à renforcer l'activation et le fonctionnement des lymphocytes T antitumoraux à plusieurs étapes de la réponse immunitaire, maximisant ainsi l'activité antitumorale. Dans des modèles murins de tumeurs syngéniques, le double blocage de PD-L1 et CTLA-4 a entraîné une activité antitumorale accrue.

Efficacité et sécurité cliniques

Des doses de durvalumab de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 1 120 mg toutes les 3 semaines ou de 1500 mg toutes les 4 semaines ont été évaluées dans les études cliniques du CBNPC, CBPC-SE et du cancer de l'endomètre. Sur la base de la modélisation et de la simulation de l'exposition, de la relation entre exposition et toxicité et les comparaisons des données d'exposition-efficacité, il n'est anticipé aucune différence cliniquement significative d'efficacité et de tolérance entre les doses de durvalumab de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 1 120 mg toutes les 3 semaines ou 1 500 mg toutes les 4 semaines.

CBNPC - Etude PACIFIC

L'efficacité d'IMFINZI a été évaluée dans l'étude PACIFIC, une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, multicentrique portant sur 713 patients atteints d'un CBNPC localement avancé, non opérable. Les patients avaient reçu au moins 2 cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine dans les 1 à 42 jours précédant le début de l'étude et avait un score de performance de l'ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-douze pour cent des patients avaient reçu une dose de radiation totale de 54 à 66 Gy. L'étude a exclu les patients dont la maladie avait progressé après avoir reçu une chimioradiothérapie, les patients ayant été précédemment exposés à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou préalablement documentée dans les 2 ans suivant le début de l'étude ; ceux ayant un antécédent d'immunodéficience ; un antécédent d'effets indésirables à médiation immunitaire graves ; ceux ayant des affections médicales nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique, hormis un traitement par corticoïdes systémiques à dose physiologique ; ceux ayant une tuberculose active, ou une hépatite B ou C ou une infection par le VIH, ou ceux ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2 : 1 en vue de recevoir soit IMFINZI à la dose de 10 mg/kg (n = 476) soit un placebo à la dose de 10 mg/kg (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois maximum ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction du genre, de l'âge (< 65 ans vs. ≥ 65 ans) et du statut tabagique (fumeur vs. non-fumeur). Les patients dont la maladie était contrôlée à 12 mois ont eu le choix d'être à nouveau traités au moment de la progression de la maladie. Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois puis toutes les 12 semaines par la suite.

Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d'expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales (TC) en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263). Sur les 713 patients randomisés, 63 % ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression de PD-L1 et 37 % étaient inconnus.

Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de l'étude. Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l'étude étaient les suivantes : hommes (70 %), âge ≥ 65 ans (45 %), âge ≥ 75 ans (8 %), Blancs (69 %), Asiatiques (27 %), autres (4 %), fumeurs actifs (16 %), anciens fumeurs (75 %), personnes n'ayant jamais fumé (9 %), Performance Status ECOG 0 (49 %), Performance Status ECOG 1 (51 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : grade IIIA (53 %), grade IIIB (45 %), sous-groupes de patients avec une histologie squameuse (46 %), non squameuse (54 %). Parmi les 451 patients avec un statut PD-L1 disponible, 67% étaient TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] et 33 % étaient TC < 1 %.

Les 2 critères d'évaluation principaux de l'étude étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) d'IMFINZI vs. placebo. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la SSP à 12 mois (SSP 12) et à 18 mois (SSP 18) depuis la randomisation et le délai depuis la randomisation jusqu'à seconde progression (SSP2). La SSP a été évaluée sur la base d'une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) selon les critères RECIST v1.1.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe traité par IMFINZI comparativement au groupe placebo [Hazard Ratio (HR) = 0,52 (IC à 95 % : 0,42 à 0,65), p < 0,0001]. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe traité par IMFINZI comparativement au groupe placebo [HR = 0.68 (IC à 95 % : 0,53 à 0,87), p = 0,00251].

Dans l'analyse de suivi à 5 ans, avec un suivi médian de 34,2 mois, IMFINZI a continué à démontrer une amélioration de la SG et de la SSP par rapport au placebo. Les résultats de l'analyse principale et de l'analyse de suivi de la SG et la SSP sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5. Résultats d'efficacité de l'étude PACIFIC

^a  Analyse principale de la SSP à la date limite de recueil des données du 13 février 2017. Analyse principale de la SG et de la SSP2 à la date limite de recueil des données du 22 mars 2018.

^b  Analyse de suivi de SG et de SSP à la date limite de recueil des données du 11 janvier 2021.

^c  La SSP2 est définie comme le délai entre la date de randomisation et la date de la seconde progression (définie par la pratique clinique locale standard) ou le décès. NA Non atteint

Les courbes de Kaplan-Meier de la SG et de la SSP de l'analyse de suivi à 5 ans sont présentées dans les figures 1 et 2.

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la SG

Nombre de patients à risque

Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 476 464 431 414 385 364 343 319 298 289 273 264 252 241 236 227 218 207 196 183 134 91 40 18 2 0

Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 97 93 91 83 78 77 74 72 56 33 16 7 2 0

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP

Nombre de patients à risque

Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72

IMFINZI 476 377 301 267 215 190 165 147 137 128 119 110 103 97 92 85 81 78 67 57 34 22 11 5 0

Placebo 237 164 105 87 68 56 48 41 37 36 30 27 26 25 24 24 22 21 19 19 14 6 4 1 0

Les améliorations de la SSP et de la SG en faveur des patients recevant IMFINZI comparativement à ceux recevant le placebo ont été constamment observées dans la totalité des sous-groupes prédéfinis analysés, y compris l'origine ethnique, l'âge, le genre, les antécédents tabagiques, le statut de mutation de l'EGFR et l'histologie.

Analyse post-hoc en sous-groupe en fonction de l'expression PD-L1

Des analyses additionnelles en sous-groupes ont été réalisées pour évaluer l'efficacité en fonction de l'expression tumorale PD-L1 (≥ 25%, 1 - 24 %, ≥ 1 %, < 1 %) et pour les patients pour lesquels le statut PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 inconnu). Les résultats de SSP et de SG de l'analyse de suivi à 5 ans sont résumés dans les figures 3, 4, 5 et 6.

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les PD-L1 TC ≥ 1 %

Nombre de patients à risque

Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0

Placebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0

Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les PD-L1 TC ≥ 1 %

Nombre de patients à risque

Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72

Figure 5. Analyse en sous-groupe de la SG (Forest plot) selon le taux d'expression de PD-L1

Figure 6. Analyse en sous-groupe de la SSP (Forest plot) selon le taux d'expression de PD-L1

Le profil de tolérance général de durvalumab dans le sous groupe PD-L1 TC ≥ 1 % était en ligne avec la population ITT, il en était de même dans le sous-groupe PD-L1 TC< 1 %.

Critères rapportés par le patient (PRO)

Les symptômes sur l'état fonctionnel et la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) rapportés par les patients ont été recueillis à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30 et de son module sur le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 et le C30 ont été évalués à l'inclusion, toutes les 4 semaines pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu'à l'achèvement de la période de traitement ou l'arrêt d'IMFINZI pour cause de toxicité ou de progression de la maladie. L'observance était similaire entre les groupes de traitement par IMFINZI et le placebo (83 % vs. 85,1 % dans tous les formulaires évaluables complétés).

À l'inclusion, aucune différence n'a été observée entre les groupes IMFINZI et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l'état fonctionnel et HRQoL rapportés par les patients. Pendant toute la durée de l'étude jusqu'à la Semaine 48, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes IMFINZI et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l'état fonctionnel et HRQoL (tels qu'évalués par une différence supérieure ou égale à 10 points).

CBNPC - Étude POSEIDON

POSEIDON était une étude visant à évaluer l'efficacité d'IMFINZI avec ou sans trémélimumab en association avec une chimiothérapie à base de platine. POSEIDON était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez 1 013 patients atteints d'un CBNPC métastatique en l'absence de mutation activatrice de l'EGFR (epidermal growth factor receptor) ou de ALK (anaplastic lymphoma kinase). Les patients atteints d'un CBNPC métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement étaient éligibles pour l'inclusion. Les patients n'avaient jamais reçu de chimiothérapie ni aucun autre traitement systémique pour leur CBNPC métastatique. Avant la randomisation, le statut tumoral PD-L1 des patients avait été confirmé au moyen du test Ventana PD-

L1 (SP263). Les patients présentaient un indice de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)/l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l'inclusion

L'étude a exclu les patients présentant les conditions suivantes : maladie auto-immune active ou précédemment documentée ; métastases cérébrales actives et/ou non traitées ; antécédent d'immunodéficience ; administration d'immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement par IMFINZI ou trémélimumab, à l'exception d'une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ; ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI et/ou trémélimumab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 des cellules tumorales (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % vs TC < 50 %), le stade de la maladie (stade IVA vs stade IVB, d'après la 8e édition de la classification de l'American Joint Committee on Cancer) et l'histologie (non épidermoïde vs épidermoïde).

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 pour recevoir :

• Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg + trémélimumab 75 mg et chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles puis IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie. Une cinquième dose de trémélimumab 75 mg a été administrée à la semaine 16 en même temps que la dose 6 d'IMFINZI.
• Bras 2 : IMFINZI 1 500 mg + chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles puis IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie.
• Bras 3 : Chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Les patients étaient autorisés à recevoir 2 cycles supplémentaires (un total de 6 cycles après randomisation), selon l'indication clinique et à la discrétion de l'investigateur.

Dans les 3 bras de traitement, les patients ont reçu l'un des protocoles de chimiothérapie suivants basés sur l'histologie :

• CBNPC non épidermoïde
• Pemetrexed 500mg/m² + carboplatine ASC 5-6 ou cisplatine 75 mg/m² toutes les

3 semaines. Sauf contre-indication soulevée par l'investigateur, un traitement d'entretien par pemetrexed pouvait être administré.

• CBNPC épidermoïde
• Gemcitabine 1 000 ou 1 250mg/m² aux Jours 1 et 8 + cisplatine 75mg/m² ou carboplatine ASC 5-6 au Jour 1 toutes les 3 semaines.
• CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde 
• Nab-paclitaxel 100mg/m² aux Jours 1, 8 et 15 + carboplatine ASC 5 - 6 au Jour 1 toutes les 3 semaines.

Le trémélimumab a été administré en 5 doses au maximum, sauf en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement par IMFINZI et le traitement d'entretien par pemetrexed basé sur l'histologie (si possible) étaient poursuivis jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à progression objective confirmée de la maladie. Les évaluations de la survie avaient lieu tous les 2 mois après l'arrêt du traitement.

Les critères principaux d'évaluation de l'étude étaient la SSP et la SG avec IMFINZI + chimiothérapie à base de platine versus chimiothérapie à base de platine seule. Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'étude étaient la SSP et la SG avec l'association IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine versus chimiothérapie à base de platine seule. Les critères secondaires d'évaluation étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR). La SSP, le TRO et la DDR ont été évalués sur la base d'une revue centralisée indépendante en aveugle BICR selon les critères RECIST v1.1.

La démographie et les caractéristiques initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de l'étude. Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l'étude étaient les suivantes : hommes (76,0 %), âge ≥ 65 ans (47,1 %), âge ≥ 75 ans (11,3 %), âge médian 64 ans (de 27 à 87 ans), Caucasiens (55,9 %), Asiatiques (34,6 %), Noirs ou Afro-Américains (2,0 %), autres (7,6 %), non-hispaniques ou latinos (84,2 %), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (78,0 %), IP OMS/ECOG 0 (33,4 %), IP OMS/ECOG 1 (66,5 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : stade IVA (50,0 %), stade IVB (49,6 %), sous-groupes de patients avec une histologie épidermoïde (36,9 %), non épidermoïde (62,9 %), métastases cérébrales (10,5 %), expression PD-L1 TC ≥ 50 % (28,8 %), expression PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine vs. chimiothérapie à base de platine seule. L'association IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP vs. la chimiothérapie à base de platine seule. Les résultats sont résumés ci-dessous.

Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude POSEIDON

(^a Analyse de la SSP à la date limite de recueil des données du 24 juillet 2019 (durée médiane de suivi

10,15 mois). Analyse de la SG à la date limite de recueil des données du 12 mars 2021 (durée médiane de suivi 34,86 mois). Les limites pour la déclaration de l'efficacité (Bras 1 vs. Bras 3 : SSP 0,00735, SG 0,00797 ; bilatéral) ont été déterminées sur la base d'une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets voisine d'une approche de type O'Brien Fleming. La SSP a été déterminée par un BICR selon les critères RECIST v1.1. ^b Le HR est dérivé en utilisant un modèle de Cox pH stratifié selon PD-L1, l'histologie et le stade de la maladie. ^c valeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank test stratifié selon PD-L1, l'histologie et le stade de la maladie. ^d Réponse objective confirmée.

^e Analyse post-hoc.

NA = Non Atteint, IC = Intervalle de confiance

Figure 7. Courbe de Kaplan-Meier de la SG

IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine

338 243 161 94 56 32 13 5 0

Chimiothérapie à base de platine

337 219 121 43 23 12 3 2 0

La figure 9 résume les résultats d'efficacité de la SG en fonction de l'expression tumorale PD-L1 dans les analyses en sous-groupe préspécifiées.

Figure 9. Analyse en sous-groupe de la SG (Forest plot) selon le taux d'expression de PD-L1 pour IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine vs. chimiothérapie à base de platine seule

Nb. d'événements/patients (%)  

Chimiothérapie à HR (IC à 95 %) base de platine

Tous les patients : 285 /337 (84,6 %) 0,77 (0,65, 0,92)

PD-L1 ≥ 50 % 80 /97 (82,5 %) 0,65 (0,47 ; 0,89)

PD-L1 < 50 %  

205 /240 (85,4 %) 0,82 (0,67 ; 1,00)

170 /207 (82,1 %) 0,76 (0,61 ; 0,95)

PD-L1 ≥ 1 %  115 /130 (88,5 %) 0,77 (0,58 ; 1,00)

PD-L1 < 1 %

Hazard Ratio (IC à 95 %)

Population âgée

Un total de 75 patients âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans les bras IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine (n=35) et une chimiothérapie à base de platine seule (n=40) dans l'étude POSEIDON. Un HR exploratoire de 1,05 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,71) pour la SG a été observé pour IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine versus une chimiothérapie à base de platine dans ce sous-groupe d'étude. De plus, des taux plus élevés d'effets indésirables graves et d'arrêt pour cause d'effets indésirables ont été notés chez les patients traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine (voir rubrique Effets indésirables). En raison de la nature exploratoire de cette analyse de sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée, mais il est recommandé de prendre des précautions lorsque le traitement est envisagé pour des patients âgés.

CBPC - Étude CASPIAN

L'étude CASPIAN était conçue pour évaluer l'efficacité d'IMFINZI avec ou sans trémélimumab en association avec l'étoposide associé au carboplatine, ou au cisplatine. CASPIAN était une étude multicentrique randomisée menée en ouvert chez 805 patients atteints d'un CBPC-SE naïfs de traitement avec un indice de performance OMS/ECOG de 0 ou 1, pesant > 30 kg, aptes à recevoir une chimiothérapie à base de platine en traitement de première ligne du CBPC, avec une espérance de vie ≥12 semaines, au moins une lésion cible selon les critères RECIST 1.1 et une fonction organique et médullaire adéquate. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées étaient éligibles. L'étude n'incluait pas de patients ayant des antécédents de radiothérapie thoracique ; des antécédents de déficit immunitaire primitif actif ; des affections auto-immunes, y compris un syndrome paranéoplasique (SPN) ; des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures ; ayant utilisé des immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant la première dose de traitement, à l'exception d'une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; ayant une tuberculose ou une hépatite B ou C ou une infection à VIH active ; ou patients recevant un vaccin atténué vivant au cours des 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI.

La randomisation était stratifiée selon le traitement à base de platine (carboplatine ou cisplatine) prévu au cycle 1.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 : 1 pour recevoir :

• Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg + trémélimumab 75 mg + étoposide et soit carboplatine, soit cisplatine.
• Bras 2 : IMFINZI 1 500 mg + étoposide et soit carboplatine, soit cisplatine.
• Bras 3 : soit carboplatine (ASC 5 ou 6 mg/ml/min), soit cisplatine (75-80 mg/m²) au Jour 1 et étoposide (80-100 mg/m²) par voie intraveineuse aux Jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours entre 4 et 6 cycles.

Pour les patients randomisés dans les bras 1 et 2, l'étoposide et soit le carboplatine, soit le cisplatine, étaient limités à 4 cycles, toutes les 3 semaines après la randomisation. IMFINZI en monothérapie était poursuivi toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'administration d'IMFINZI en monothérapie était autorisée au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et tirait un bénéfice clinique tel que déterminé par l'investigateur.

Les patients randomisés dans le bras 3 étaient autorisés à recevoir un total de 6 cycles d'étoposide et soit de carboplatine, soit de cisplatine. À l'issue de l'étoposide + platine, une ICP était autorisée uniquement dans le Bras 3, à la discrétion de l'investigateur.

Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à progression objective confirmée de la maladie. Les évaluations de la survie avaient lieu tous les 2 mois après l'arrêt du traitement.

Les critères principaux d'évaluation de l'étude étaient la SG sous IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine seuls (bras 3) et IMFINZI + trémélimumab + étoposide + platine (bras 1) vs. étoposide + platine seuls (bras 3). Le principal critère secondaire d'évaluation était la SSP. Les autres critères secondaires d'évaluation étaient le TRO, points de référence de la SG et de la SSP, ainsi que les PRO. La SSP et le TRO ont été évalués par l'investigateur conformément aux critères RECIST v1.1.

Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les deux bras de l'étude (268 patients dans le bras 2 et 269 patients dans le bras 3). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l'étude étaient les suivantes : hommes (69,6 %), âge ≥ 65 ans (39,6 %), âge médian 63 ans (de 28 à 82 ans), Caucasiens (83,8 %), Asiatiques (14,5 %), Noirs ou Afro-Américains (0,9 %), Autres (0,6 %), Non Hispaniques ou Latino-Américains (96,1%), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (93,1 %), personnes n'ayant jamais fumé (6,9 %), Performance Status ECOG 0 (35,2 %), Performance Status ECOG 1 (64,8 %), Stade IV 90,3 %, 24,6 % des patients ont reçu du cisplatine et 74,1 % des patients ont reçu du carboplatine. Dans le bras 3, 56,8 % des patients ont reçu 6 cycles d'étoposide + platine et 7,8 % des patients ont reçu une ICP.

Lors d'une analyse intermédiaire (primaire) planifiée, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine seuls (bras 3) [HR = 0,73 (IC à 95 % : 0,591 à 0,909), p = 0,0047]. Bien que la significativité de cette analyse n'ait pas fait l'objet d'un test formel, IMFINZI + étoposide + platine a démontré une amélioration de la SSP vs. étoposide + platine seuls [HR = 0,78 (IC à 95 % : 0,645 à 0,936)].

Les résultats de la SSP, de la TRO et de la DdR de l'analyse finale planifiée (DCO : 27 janvier 2020) sont résumés dans le tableau 7. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée à la figure 11.

Les résultats de SG lors de l'analyse de suivi à long terme planifiée (DCO : 22 mars 2021) (médiane de suivi : 39,3 mois) sont présentés dans le tableau 7. L'association d'IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine (bras 3) continuait de démontrer une amélioration maintenue de la SG. La courbe de Kaplan-Meier de la SG est présentée dans la Figure 10.

Tableau 7. Résultats d'efficacité de l'étude CASPIAN

^a Analyse finale de la SSP, du TRO et du DdR à la date limite de recueil des données du 27 janvier 2020. ^b Analyse de suivi à long terme de la SG à la date limite de recueil des données du 22 mars 2021. ^c L'analyse a été réalisée en utilisant le test du log-rank stratifié, avec ajustement en fonction du traitement à base de platine planifié lors du cycle 1 (carboplatine ou cisplatine), et en utilisant les tests de rank de l'approche d'association. ^d Sur la base d'une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming avec le nombre réel d'événements observés, les limites pour la déclaration de la signification statistique sont de

0,0178 pour un alpha global de 4 % (Lan◦and◦DeMets 1983). ^e Réponse objective confirmée. ^f Analyse post-hoc.

Figure 10. Courbe de Kaplan-Meier de la SG

Figure 11. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 IMFINZI + étoposide + platine 268 220 119 55 45 40 35 24 18 8 5 0 étoposide + platine 269 195 110 33 12 9 7 7 6 1 0 0

Analyse en sous-groupe

Les améliorations de la SG en faveur des patients recevant IMFINZI + étoposide + platine comparativement à ceux recevant étoposide + platine seuls ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris les caractéristiques démographiques, la région géographique, l'utilisation de carboplatine ou de cisplatine et les caractéristiques de la maladie.

CVB - Étude TOPAZ-1

TOPAZ-1 était une étude conçue pour évaluer l'efficacité d'IMFINZI en association avec la gemcitabine et le cisplatine. TOPAZ-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique chez 685 patients atteints d'un CVB non résécable ou métastatique (incluant le cholangiocarcinome intrahépatique et extrahépatique et le carcinome de la vésicule biliaire) et avec un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur dans le cadre d'un cancer avancé/non résécable. Les patients ayant développé une maladie récidivante > 6 mois après la chirurgie et/ou la fin d'un traitement adjuvant étaient inclus. Les patients devaient avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, et des taux de bilirubine sérique acceptables (≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN)), et toute obstruction biliaire cliniquement significative devait être résolue avant la randomisation.

L'étude excluait les patients ayant un carcinome ampullaire, des métastases cérébrales, des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures, une infection par le VIH ou des infections actives, y compris une tuberculose ou une hépatite C, ou les patients recevant actuellement ou ayant reçu un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose d'IMFINZI. Les patients porteurs d'un VHB actif ont été autorisés à participer s'ils étaient sous traitement antiviral.

La randomisation a été stratifiée selon le statut de la maladie (initialement non résécable vs. récidive) et la localisation de la tumeur primitive (cholangiocarcinome intrahépatique vs. cholangiocarcinome extrahépatique vs. carcinome de la vésicule biliaire).

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir :

• Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg administrés au Jour 1 + gemcitabine 1 000 mg/m² et cisplatine

25 mg/m² (chacun administré aux Jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis de IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, ou

• Bras 2 : placebo administré au Jour 1 + gemcitabine 1 000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré aux Jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis d'un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines après la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à progression objective confirmée de la maladie.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la SG, le critère secondaire était la SSP. Les autres critères secondaires d'évaluation étaient le TRO, la DdR et les PRO. La SSP, le TRO et la DdR ont été évalués par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les deux bras de l'étude (341 patients dans le Bras 1 et 344 patients dans le Bras 2). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l'étude étaient les suivantes : hommes (50,4 %), âge < 65 ans (53,3 %), Caucasiens (37,2 %), Asiatiques (56,4 %), Noirs ou afro-américains (2,0 %), autres (4,2 %), non Hispaniques ou Latino (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %), vs. PS 1 (50,9 %), localisation de la tumeur primitive (voie biliaire intrahépatique 55,9 %, voie biliaire extrahépatique 19,1 % et vésicule biliaire 25,0 %), statut de la maladie [récidive (19,1 %) vs. non résécable (80,7 %), métastatique (86,0 %) vs. localement avancée (13,9 %)]. L'expression PD-L1 a été évaluée sur les cellules tumorales et immunitaires à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263) et de l'algorithme TAP (positivité de la zone tumorale), 58,7 % des patients avaient une TAP ≥ 1 % et 30,1 % une TAP < 1 %.

La SG et la SSP ont fait l'objet d'un test formel lors d'une analyse intermédiaire préplanifiée (Data Cut-off 11 Août 2021) après un suivi médian de 9,8 mois Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 8 et la Figure 13. La maturité pour la SG était de 62 % et pour la SSP de 84 %. IMFINZI + chimiothérapie (Bras 1) a démontré une amélioration statistiquement significative vs. placebo + chimiothérapie (Bras 2) pour la SG et la SSP.

Tableau 8. Résultats d'efficacité de l'étude TOPAZ-1^a

^a  Analyse au data cut-off du 11 août 2021.

^b Calculé en utilisant la technique de Kaplan-Meier. IC de la médiane dérivé sur la base de la méthode de Brookmeyer-Crowley.

^c  L'analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié, tous deux ajustés en fonction du statut de la maladie et de la localisation de la tumeur primitive.

^d Lors de l'analyse intermédiaire (data cut-off du 11 août 2021), la valeur p de la SG était de 0,021, ce qui correspondait à la limite pour déclarer la signification statistique de 0,03 pour un alpha bilatéral global de 4,9 %, sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming avec le nombre réel d'événements observés.

^e  Lors de l'analyse intermédiaire (data cut-off du 11 août 2021), la valeur p de la SSP était de 0,001, ce qui correspondait à la limite de déclaration de la signification statistique de 0,0481 pour un alpha bilatéral global de 4,9 %, sur la base d'une fonction de dépense alpha de Lan-DeMets avec une limite de type Pocock avec le nombre réel d'événements observés.

^f  Réponse objective confirmée

Une analyse de suivi supplémentaire planifiée de la SG (data cut-off du 25 février 2022) a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 77 %. L'association IMFINZI + chimiothérapie a continué de démontrer une amélioration de la SG par rapport à la chimiothérapie seule [HR = 0,76, (IC à 95 % : 0,64 ; 0,91)] et le suivi médian est passé à 12 mois.

Figure 12 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG, analyse de suivi au data cut-off du 25 février 2022

Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP, analyse inférentielle (primaire) au data cut-off du 11 août 2021

CHC - Étude HIMALAYA

L'efficacité d'IMFINZI en monothérapie et en association avec une dose unique de trémélimumab 300 mg a été évaluée dans l'étude HIMALAYA, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez des patients présentant un CHC non résécable confirmé et qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur CHC. L'étude a inclus des patients de stade C ou B selon l'échelle BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (non éligibles à un traitement locorégional) et de classe A selon le score de Child-Pugh.

L'étude a exclu les patients présentant des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, une co-infection par les virus de l'hépatite B et C ; un saignement gastro-intestinal (GI) actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédents ; une ascite ayant nécessité une intervention non pharmacologique au cours des 6 mois précédents ; une encéphalopathie hépatique au cours des 12 mois précédant le début du traitement ; des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou précédemment documentés.

Les patients présentant des varices œsophagiennes étaient inclus, à l'exception de ceux présentant un saignement GI actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédant l'entrée dans l'étude.

La randomisation a été stratifiée selon la présence d'une invasion macrovasculaire (IMV) (oui vs non), l'étiologie de la pathologie hépatique (VHB confirmé vs VHC confirmé vs autres) et l'indice de performance ECOG (0 vs 1). Dans l'étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés selon un ratio 1/1/1 pour recevoir :

• IMFINZI : 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines.
• Trémélimumab 300 mg en dose unique + 1 500 mg d'IMFINZI ; puis 1 500 mg d'IMFINZI toutes les 4 semaines.
• Sorafénib : 400 mg deux fois par jour.

Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été réalisées chaque mois pendant les

3 premiers mois suivant l'arrêt du traitement puis tous les 2 mois.

Le critère d'évaluation principal était la supériorité de la SG pour la comparaison avec IMFINZI administré en association avec une dose unique de trémélimumab vs Sorafénib. Les principaux critères secondaires d'évaluation étaient la SG pour la non-infériorité, puis la supériorité pour la comparaison de IMFINZI vs Sorafénib. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient notamment la SSP, le TRO évalué par l'investigateur et la DdR d'après les critères RECIST v1.1.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l'étude. Les données démographiques de l'ensemble de la population de l'étude à l'inclusion étaient les suivantes : sexe masculin (83,7 %), âge < 65 ans (50,4 %), Blancs (44,6 %), Asiatiques (50,7 %), Noirs ou Afro-américains (1,7 %), Autre origine ethnique (2,3 %), PS ECOG 0 (62,6 %), classe Child-Pugh A (99,5 %), invasion macrovasculaire (25,2 %), dissémination extrahépatique (53,4 %), taux initial d'AFP < 400 ng/ml (63,7 %), ≥ 400 ng/ml (34,5 %), étiologie virale ; hépatite B (30,6 %), hépatite C (27,2 %), non infectés (42,2 %), données PD-L1 évaluable (86,3 %), PD-L1 TAP (Tumor Area Positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) (test Ventana PDL1 [SP263]).

Les résultats sont présentés dans le Tableau 9, la figure 14 et la Figure 15.

Tableau 9. Résultats d'efficacité de l'étude HIMALAYA pour le schéma IMFINZI en association avec une dose unique de trémélimumab 300 mg et IMFINZI en monothérapie vs Sorafénib

^a Calculé en utilisant la technique inverse de Kaplan-Meier (avec l'indicateur de censure inversé). ^b Sur la base d'un modèle de Cox stratifié tenant compte du traitement, de l'étiologie de la maladie hépatique (VHB versus VHC versus autres), de l'ECOG (0 versus 1).

^c Réalisé à l'aide d'un test log-rank stratifié tenant compte du traitement, de l'étiologie de la maladie hépatique (VHB versus VHC versus autres), de l'ECOG (0 versus 1) et de l'invasion macrovasculaire (oui versus non). ^d Sur la base d'une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien-Fleming et le nombre réel d'événements observés, la limite pour la déclaration de la signification statistique pour le schéma IMFINZI + trémélimumab 300 mg vs Sorafénib était de 0,0398 (Lan◦et◦DeMets 1983).

^e La marge de non-infériorité pour le HR (IMFINZI vs Sorafénib) est de 1,08 en utilisant un intervalle de confiance de 95,67 % basé sur une fonction de dépense alpha Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan◦and◦DeMets 1983). La valeur P basée sur le test de supériorité d'IMFINZI par rapport à Sorafénib était de 0,0674 et n'était pas statistiquement significative. ^f Réponse complète confirmée.

IC = intervalle de confiance

Figure 14. Courbe de Kaplan-Meier de la SG d'IMFINZI administré en association avec une dose unique de 300 mg de trémélimumab

Figure 15. Courbe de Kaplan-Meier de la SG d'IMFINZI administré en monothérapie

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Cancer de l'endomètre - Étude DUO-E

DUO-E était une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur un traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine en association avec IMFINZI, suivi d'un traitement par IMFINZI avec ou sans olaparib chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent. Les patientes devaient avoir un cancer de l'endomètre dans l'une des catégories suivantes : maladie de stade III nouvellement diagnostiquée (maladie mesurable selon RECIST v1.1 après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique), maladie de stade IV nouvellement diagnostiquée (avec ou sans maladie après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique) ou récidive de la maladie (maladie mesurable ou non-mesurable selon RECIST v1.1) où le potentiel de guérison par chirurgie seule ou en association est faible. Pour les patientes présentant une maladie récurrente, une chimiothérapie antérieure n'était autorisée que si elle avait été administrée en situation adjuvante et si au moins 12 mois s'étaient écoulés entre la date de l'administration de la dernière dose de chimiothérapie et la date de la récidive suivante. L'étude a inclus des patientes atteintes de carcinomes épithéliaux de l'endomètre de toute histologie, y compris les carcinosarcomes. Les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre n'ont pas été incluses.

La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de réparation des mésappariements (MMR) du tissu tumoral (sans déficience [pMMR] versus avec déficience [dMMR]), le statut de la maladie (récurrente versus nouvellement diagnostiquée) et la région géographique (Asie versus reste du monde). Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 1:1:1 dans un des bras suivants :

• Bras 1 (Chimiothérapie à base de platine) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec placebo du durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu le placebo du durvalumab toutes les 4 semaines et des comprimés de placebo d'olaparib deux fois par jour en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie.
• Bras 2 (Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1 120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de placebo d'olaparib deux fois par jour en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie.
• Bras 3 (Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1 120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de 300 mg d'olaparib deux fois par jour en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie.

Les patientes ayant arrêté l'un des médicaments (IMFINZI/placebo ou olaparib/placebo) pour des raisons autres qu'une progression de la maladie pouvaient poursuivre leur traitement avec l'autre médicament si cela était approprié en fonction de considérations relatives à la toxicité et à la discrétion de l'investigateur.

Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie d'après les critères RECIST v1.1 ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines pendant les 18 premières semaines suivant la randomisation puis toutes les 12 semaines.

Le critère d'évaluation principal était la SSP, déterminée par l'investigateur d'après les critères

RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient la SG, le TRO et la DdR.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans la population en intention de traiter (ITT) pour les patientes traitées par chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib par rapport aux patientes ayant reçu la chimiothérapie à base de platine (HR = 0,55 ; [IC à 95% : 0,43 ; 0,69 ), p=<0.0001]) et pour les patientes traitées par chimiothérapie à base de platine +

IMFINZI par rapport aux patientes ayant reçu la chimiothérapie à base de platine (HR = 0,71 ; [IC à

95% : 0,57 ; 0,89), p=0.003]). Au moment de l'analyse de la SSP, les données de SG intermédiaires étaient matures à 28 % avec des événements chez 199 patientes sur 718.

Le statut de réparation des mésappariements (MMR) a été déterminé de manière centralisée à l'aide d'un test de panel d'immunohistochimie MMR. Sur un total de 718 patientes randomisées dans l'étude, 575 (80 %) patientes ne présentaient pas de déficience du système MMR (pMMR) et 143 (20 %) patients présentaient un statut tumoral MMR-déficient (dMMR).

Patientes qui présentent une déficience du système MMR (dMMR) dans le cancer de l'endomètre

Parmi les patientes présentant un statut tumoral dMMR, les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras de traitement. Les données démographiques de base dans les trois bras étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (de 34 à 85 ans) ; 41 % étaient âgées de 65 ans ou plus ; 1,5 % âgées de 75 ans ou plus ; 62 % de patientes Caucasiennes, 29 % de patientes Asiatiques et 2 % de patientes Noires ou Afro-américaines. Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : ECOG PS de 0 (58 %) ou 1 (42 %) ; 46 % de maladies nouvellement diagnostiquées et 54 % de maladies récurrentes. Les sous-types histologiques étaient endométrioïde (83 %), épithélial mixte (5 %), séreux (3 %), carcinosarcome (3 %), indifférencié (2 %), et autres (3 %).

Les résultats chez les patients présentant un statut tumoral dMMR sont résumés dans le Tableau 10 et la Figure 16. La durée médiane de suivi de la SSP chez les patientes censurées présentant un statut tumoral dMMR était de 15,5 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI et de 10,2, mois dans le bras chimiothérapie à base de platine. Au moment de l'analyse de la SSP, les données intermédiaires de SG étaient matures à 26 % avec des événements chez 25 des 95 patientes traitées par une chimiothérapie à base de platine + IMFINZI et une chimiothérapie à base de platine.

Tableau 10. Résultats d'efficacité de l'étude DUO-E (Patientes avec un statut dMMR)

^a Évaluée par l'investigateur.

^b Résultats basés sur la première analyse intermédiaire (DCO: 12 Avril 2023).

^c Calculée en utilisant la technique de Kaplan-Meier.

^d Réponse: Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle confirmée.

Basée sur le nombre de patientes dans le groupe de traitement avec une maladie mesurable à l'inclusion (n=42 dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI, n=42 dans le bras chimiothérapie à base de platine). IC = intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio ; NA = Non Atteint

Figure 16. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP de l'étude DUO-E (Patientes avec un statut tumoral dMMR)

Patientes qui ne présentent pas de déficience du système MMR (pMMR) dans le cancer de l'endomètre

Parmi les patients présentant un statut tumoral pMMR, les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras de traitement. Les données démographiques initiales dans les trois bras étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : de 22 à 86 ans) ; 48 % étaient âgées de 65 ans ou plus ; 8,1 % âgées de 75 ans ou plus ; 56 % de patientes Caucasiennes, 30 % de patientes Asiatiques et 6 % de patientes Noires ou Afro-américaines. Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : ECOG PS de 0 (69 %) ou 1 (31 %) ; 47 % de maladies nouvellement diagnostiquées et 53 % de maladies récurrentes. Les sous-types histologiques étaient endométrioïde (54 %), séreux (26 %), carcinosarcome (8 %), épithélial mixte (4 %), à cellules claires (3 %), indifférencié (2 %), mucineux (<1 %) et autres (3 %).

Les résultats chez les patients présentant un statut tumoral pMMR sont résumés dans le Tableau 11 et la Figure 17. La durée médiane de suivi chez les patientes censurées présentant un statut tumoral pMMR était de 15,2 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib et de 12,8 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine.

Au moment de l'analyse de la SSP, les données intermédiaires de SG étaient matures à 29 % avec des événements chez 110 des 383 patientes traitées par une chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib et une chimiothérapie à base de platine.

Tableau 11. Résultats d'efficacité de l'étude DUO-E (Patientes avec un statut pMMR)

^a Évaluée par l'investigateur.

^b Résultats basés sur la première analyse intermédiaire (DCO: 12 Avril 2023).^c Calculée en utilisant la technique de Kaplan-Meier.^dRéponse: Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle confirmée.

Basée sur le nombre de patientes dans le groupe de traitement avec une maladie mesurable à l'inclusion (n=147 dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib, n=156 dans le bras chimiothérapie à base de platine).

IC = intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio ; NA = Non Atteint

Figure 17. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP de l'étude DUO-E (Patientes présentant un statut tumoral pMMR)

Parmi les patients présentant un statut tumoral pMMR, les HR de SSP étaient de 0,44 (IC à 95  % :

0,31 ; 0,61) chez les patients présentant un statut positif d'expression de PD-L1 (236/383 ; 62 %) et de

0,87 (IC à 95 % : 0,59 ; 1,28) chez patients avec un statut d'expression négatif de PD-L1 (140/383 ; 37 %), pour le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib versus le bras chimiothérapie à base de platine. L'expression positive de PD-L1 a été définie comme une zone tumorale positive (TAP) ≥ 1 %.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IMFINZI en association avec le trémélimumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'étude D419EC0001 était une étude de recherche de dose et d'extension de dose, multicentrique, en ouvert, visant à évaluer la sécurité, l'efficacité préliminaire et la pharmacocinétique d'IMFINZI en association avec le trémélimumab, suivi d'IMFINZI en monothérapie, chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides malignes à un stade avancé (à l'exception des tumeurs primitives du système nerveux central) qui ont présenté une progression de la maladie et pour lesquels il n'existe pas de traitement de référence. L'étude a inclus 50 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans présentant des catégories de tumeurs primaires : neuroblastome, tumeur solide et sarcome. Les patients ont reçu IMFINZI 20 mg/kg en association avec le trémélimumab 1 mg/kg ou IMFINZI 30 mg/kg en association avec le trémélimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis d'IMFINZI en monothérapie toutes les 4 semaines. Lors de la phase de recherche de dose, le traitement par IMFINZI en association avec le trémélimumab a été précédé d'un cycle unique d'IMFINZI en monothérapie; 8 patients de cette phase ont toutefois arrêté le traitement avant de recevoir le trémélimumab. Ainsi, sur les 50 patients inclus dans l'étude, 42 ont reçu IMFINZI en association avec le trémélimumab et 8 ont reçu IMFINZI seul. Lors de la phase d'extension de dose, un taux de réponse (ORR) de 5,0 % (1/20 patients) a été rapporté dans la population évaluable pour l'analyse de la réponse. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé par rapport aux profils de sécurité connus d'IMFINZI et du trémélimumab chez les adultes. (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été évaluée pour IMFINZI en monothérapie, en association avec une chimiothérapie, en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine, en association avec le trémélimumab et en association avec une chimiothérapie à base de platine suivi d'IMFINZI en association à l'olaparib.

La PK du durvalumab administré par intraveineuse en monothérapie une fois toutes les deux, trois ou quatre semaines à des doses allant de 0,1 à 20 mg/kg, a été étudiée chez 2903 patients porteurs de tumeurs solides. L'exposition PK a augmenté plus que proportionnellement à la dose (PK non linéaire) à des doses < 3 mg/kg et proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses ≥ 3 mg/kg. L'état d'équilibre a été atteint à environ 16 semaines. D'après l'analyse de population PK qui a inclus 1878 patients ayant reçu le durvalumab en monothérapie à l'intervalle de dose ≥ 10 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) était de 5,64 litres. La clairance du durvalumab (CL) a diminué avec le temps, ce qui s'est traduit par une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CL_ss) de 8,16 ml/heure au jour 365 ; la diminution de la CL_ss n'a pas été considérée cliniquement pertinente. La demi-vie terminale (t_1/2), d'après la CL initiale, était d'environ 18 jours. Il n'a pas été observé de différence cliniquement significative entre la PK du durvalumab administré en monothérapie, en association avec une chimiothérapie, en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine, en association avec le trémélimumab et en association avec une chimiothérapie à base de platine suivi d'IMFINZI en association à l'olaparib. Les voies d'élimination principales du durvalumab sont le catabolisme des protéines via le système réticuloendothélial ou de disposition médiée par la cible.

Populations particulières

L'âge (19-96 ans), le poids corporel (31-149 kg), le genre, le statut positif aux anticorps antimédicaments (ADA), les taux d'albumine, les taux de LDH, les taux de créatinine, la PD-L1 soluble, le type de tumeur, l'origine ethnique, ou le score de l'ECOG n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 60 à 89 ml/min) et l'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine (CrCL) 30 à 59 ml/min) n'ont pas eu d'impact cliniquement significatif sur la PK du durvalumab. L'effet de l'insuffisance rénale sévère (CrCL 15 à 29 ml/min) sur la PK du durvalumab est inconnu, toutefois, les anticorps monoclonaux IgG n'étant pas principalement éliminés par voie rénale, une modification de la fonction rénale ne devrait pas influer sur l'exposition au durvalumab.

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine >1,0 à 1,5 × LSN et n'importe quelle ASAT) ou l'insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN et n'importe quelle ASAT) n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la PK du durvalumab. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3,0 x LSN et n'importe quelle ASAT) sur la pharmacocinétique du durvalumab est inconnu toutefois, du fait que les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas éliminés principalement par la voie hépatique, une modification de la fonction hépatique ne devrait pas influer sur l'exposition au durvalumab.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique (PK) du durvalumab en association avec le trémélimumab a été évaluée dans une étude de 50 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans dans l'étude D419EC0001. Les patients ont reçu soit durvalumab 20 mg/kg en association au trémélimumab 1 mg/kg soit durvalumab 30 mg/kg en association au trémélimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis du durvalumab en monothérapie toutes les 4 semaines. D'après l'analyse PK de population, l'exposition systémique au durvalumab chez les patients pédiatriques ≥ 35 kg recevant du durvalumab

20 mg/kg toutes les 4 semaines était similaire à l'exposition chez les adultes recevant du durvalumab

20 mg/kg toutes les 4 semaines, alors que chez les patients pédiatriques (≥ 35 kg) recevant du durvalumab 30 mg/kg toutes les 4 semaines, l'exposition était environ 1,5 fois plus élevée par rapport à l'exposition chez les adultes recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines. Chez les patients pédiatriques < 35 kg recevant le durvalumab 30 mg/kg toutes les 4 semaines, l'exposition systémique était similaire à l'exposition chez les adultes recevant le durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines.

Le durvalumab n'a pas d'influence ou a une influence négligeable sur la capacité à conduire un véhicule et à utiliser des machines.

Carcinogénicité et mutagénicité

Le potentiel carcinogène et génotoxique du durvalumab n'a pas été évalué.

Toxicologie de la reproduction

Comme cela a été rapporté dans la littérature, la voie PD-1/PD-L1 joue un rôle central dans le maintien de la grossesse en conservant la tolérance immunitaire maternelle au foetus, et dans les modèles de gestation allogénique chez la souris, la perturbation de la voie de signalisation PD-L1 s'est traduite par une augmentation de la mort foetale. Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration du durvalumab à des singes cynomolgus femelles gestantes depuis la confirmation de la grossesse jusqu'à la mise bas, à des niveaux d'exposition environ 18 fois supérieurs à ceux observés à la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab (d'après l'AUC), a été associée à un transfert placentaire mais n'a pas été associée à une toxicité maternelle ni à des effets sur le développement embryofoetal, l'issue de la grossesse ou le développement post-natal. Des niveaux négligeables de durvalumab ont été trouvés dans le lait du singe cynomolgus le 28^ème jour après la naissance.

Préparation de la solution

IMFINZI se présente sous la forme d'un flacon à usage unique et ne contient aucun conservateur, la technique d'asepsie doit être utilisée.

• Inspectez visuellement le médicament afin de déceler d'éventuelles particules ou une décoloration. IMFINZI est une solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle. Jetez le flacon si vous remarquez que la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des particules visibles. Ne pas secouer le flacon.
• Prélevez le volume requis du(des) flacon(s) d'IMFINZI et transférez-le dans une poche intraveineuse (IV) contenant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), solution pour injection, ou du glucose 50 mg/ml (5 %), solution pour injection. Renverser délicatement afin de mélanger la solution diluée. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 15 mg/ml. Ne pas congeler ou secouer la solution.
• Jeter toute solution inutilisée restant dans le flacon.

Administration

• Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 1 heure à l'aide d'une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre 0,2 ou 0,22 micron en ligne stérile à faible fixation protéinique.
• Ne pas administrer simultanément d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle, exempte de toute particule visible. La solution a un pH d'approximativement 6,0 et une osmolalité d'environ 400 mOsm/kg.

Deux présentations d'IMFINZI sont disponibles :

2,4 ml (pour un total de 120 mg de durvalumab) de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 muni d'une fermeture en élastomère et d'un opercule en aluminium gris constituant un bouchon amovible. Boîte de 1 flacon.

10 ml (pour un total de 500 mg de durvalumab) de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 muni d'une fermeture en élastomère et d'un opercule en aluminium blanc constituant un bouchon amovible. Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de durvalumab.

Un flacon de 2,4 ml de solution à diluer contient 120 mg de durvalumab. Un flacon de 10 ml de solution à diluer contient 500 mg de durvalumab.

Le durvalumab est produit dans une lignée cellulaire de mammifères (ovaire de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Histidine

Chlorhydrate d'histidine monohydraté

Tréhalose dihydraté

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables