REVOLADE 75 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28

Revolade est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Revolade est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à l'eltrombopag ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Association avec des agents antiviraux à action directe

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C.

Risque d'hépatotoxicité

L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables).

Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. L'eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. L'eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (≥3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une fonction hépatique normale ou ≥3 fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :

• progressifs, ou
• persistants pendant ≥4 semaines, ou
• associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
• accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique.

L'eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique.

Lors de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d'initiation d'eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)

Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l'initiation doivent être surveillés.

Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) par rapport au bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. L'eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique.

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d'interféron (n = 1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag et 6 des

484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications thrombotiques/thromboemboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus <1 % pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE que ceux avec des taux plus élevés d'albumine, les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d'ETE.

Le risque d'ETE s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4 %) ayant une MHC et recevant l'eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag. L'eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.

Dans les études cliniques réalisées avec l'eltrombopag dans la TI, des événements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. L'eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d'immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'ETE quelle qu'en soit l'étiologie.

Aucun cas d'ETE n'a été identifié dans les études cliniques dans l'AMS réfractaire. Cependant, le risque relatif à ces évènements ne peut être exclu dans cette population de patients du fait du nombre limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette population de patients.

L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag

Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag.

Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et d'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme de saignement gastro-intestinal.

Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse

L'eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.

Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.

Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants

En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la progression d'hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde.

Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.

Le diagnostic de la TI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.

L'efficacité et la sécurité de Revolade n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d'une thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement des thrombopénies dues aux SMD.

Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS

Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients, l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec l'eltrombopag n'a pas été démontrée. Dans l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS réfractaire traités avec l'eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.

Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de

150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué) (ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les

7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3^ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6^ème mois.

Dans les études cliniques avec l'eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4 % des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l'initiation du traitement par eltrombopag.

Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l'initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée.

Troubles oculaires

Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec l'eltrombopag chez le rongeur (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) au moment de l'initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8 % des patients du groupe eltrombopag et 5 % des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la ribavirine et de l'eltrombopag (2 % dans le groupe eltrombopag et 2 % dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sousrétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière ophtalmique des patients.

Allongement de l'intervalle QT/QT_c

Une étude sur le QT_c chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. L'allongement de l'intervalle QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de l'allongement de l'intervalle QTc n'est pas connue.

Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag

En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec l'eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s'appliquent également à la population pédiatrique.

Interférence avec les examens de laboratoire

L'eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d'interférer avec certains examens de laboratoire. Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à déterminer la validité du résultat.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est à dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Effets de l'eltrombopag sur les autres médicaments

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la C_max plasmatique de la rosuvastatine de103 % (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 82 % - 126 %), ainsi qu'une augmentation de l'ASC_0- de 55 % (IC à 90 % : 42 % - 69 %). Des interactions sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de coadministration avec l'eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP

La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats du cytochrome P450

Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, l'eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des substrats du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de la co-administration d'eltrombopag avec le télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.

La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié l'ASC_(0-) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la C_max de 20 % et diminué la C_min de 32 %. La pertinence clinique de la diminution de la C_min n'a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.

Effets d'autres médicaments sur l'eltrombopag

Ciclosporine

Une diminution de l'exposition à l'eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec 200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de ciclosporine a diminué respectivement la C_max et l'ASC_0-d'eltrombopag de 25 % et 18 %. La coadministration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la C_max et l'ASC_0-d'eltrombopag de 39 % et 24 %. L'ajustement de la dose d'eltrombopag est permis au cours du traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le taux plaquettaire doit être surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est coadministré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction du taux plaquettaire.

Cations polyvalents (chélation)

L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide contenant un cation polyvalent (1 524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1 425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC_0- plasmatique d'eltrombopag de 70 % (IC à 90 % : 64 % - 76 %) et une diminution de la C_max de 70 % (IC à 90 % : 62 % - 76 %). L'eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Lopinavir/ritonavir

La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la coadministration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC _0-plasmatique d'eltrombopag de 17 % (IC à 90 % : 6,6 % - 26,6 %). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.

Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8

L'eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas susceptibles d'affecter significativement les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, alors que les les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.

Inhibiteurs de protéase du VHC

Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d'interactions médicamenteuses montrent que la coadministration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d'eltrombopag n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.

Médicaments utilisés dans le traitement de la TI

Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec l'eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interaction avec la nourriture

L'administration d'eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière significative l'ASC_0-et la C_max plasmatiques d'eltrombopag. En revanche, l'administration d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium [< 50 mg de calcium] n'a pas altéré, de manière cliniquement significative, l'exposition plasmatique en eltrombopag (voir rubriques Posologie et mode d'administration).

L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une diminution de l'ASC_0-  plasmatique moyenne de 59 % et de la C_max moyenne plasmatique d'eltrombopag de 65 %.

L'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 % l'ASC_0-  plasmatique moyenne de l'eltrombopag et la C_max plasmatique moyenne de 79 %. Cette diminution de l'exposition a été atténuée lorsqu'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (l'ASC_0-  moyenne était diminuée de 20 % et la C_max moyenne de 14 %).

Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon maigre, de bœuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition à l'eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques Posologie et mode d'administration et 4.5).

Résumé du profil de sécurité

Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques

La sécurité de Revolade a été étudiée chez des patients adultes (N=763) dans des études poolées, contrôlées versus placebo, en double-aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et

TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi que les données des études en ouvert terminées (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ont reçu le médicament jusqu'à 8 ans (dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements thrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients incluaient : nausées, diarrhée, augmentation de l'alanine aminotransférase et douleur dorsale.

La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée pour une TI a été démontrée dans deux études (N=171) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). PETIT2 (TRA115450) était une étude en deux phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63)ou du placebo (n=29)jusqu'à 13 semaines pendant la période randomisée de l'étude.PETIT (TRA108062) était une étude en trois phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et ont reçu Revolade (n=44)ou du placebo (n=21) jusqu'à 7 semaines.Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3 % et supérieur au placebo) étaient :infection des voies respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée, douleur dentaire et rhinorrhée.

Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chez les patients adultes

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390 n=805) étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, multicentriques, étudiant l'efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d'une thrombopénie associée à une infection au VHC et qui étaient éligibles à l'initiation d'une thérapie antivirale. Dans ces études VHC, la population prise en compte pour l'évaluation de la sécurité comprenait tous les patients randomisés qui recevaient le médicament de l'étude en double-aveugle lors de la partie 2 de ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement par Revolade n=506, traitement par placebo n=252). Les patients étaient analysés selon le traitement reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et évènementsthrombotiques/thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, toux, nausées, diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème.

Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes

Dans l'aplasie médullaire sévère, la sécurité de Revolade a été évaluée dans une étude, en ouvert, comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26 %) ont été traités pendant >6 mois et 7 patients (16 %) ont été traités pendant >1 an (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients ont inclus céphalées, sensations vertigineuses, toux, douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases, arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue et pyrexie.

Résumé des effets indésirables

Les événements indésirables des études dans la TI de l'adulte (N =763), dans la TI de l'enfant (N =171), dans le VHC (N = 1 520), dans l'AMS (N=43) et dans les notifications postcommercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Population des études dans la TI

^♦ Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).

^†  Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.

^‡  Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale

Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine)

^† Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale

Population des études dans l'AMS

Description de certains effets indésirables

Evénements thrombotiques/thromboemboliques (ETE)

Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes ayant une TI recevant l'eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus (par ordre décroissant d'incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires (n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après

2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 143 patients adultes (4 %) ayant une maladie hépatique chronique et recevant l'eltrombopag ont présenté 7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté 3 ETE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl.

Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à l'exception d'un taux de plaquettes ≥200 000/µl (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus < 1 % pour le placebo) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d'albumine ; les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes.

Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)

Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) que dans le bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou un score « MELD » ≥10 à l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hépatotoxicité

Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec l'eltrombopag, des augmentations des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n'étaient accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans la TI de l'adulte, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à

17 ans) ayant une TI, un taux d'ALAT ≥3 x LSN a été rapporté chez 4,7 % et 0 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.

Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d'ALAT ou ASAT ≥3 x LSN ont été rapportés chez 34 % et 38 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant l'eltrombopag en association avec peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de bilirubine totale ≥1,5 x LSN a été rapporté chez 76 % et 50 % des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.

Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l'AMS réfractaire, des ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été rapportées chez 5 % des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14 % des patients.

Thrombopénie après arrêt du traitement

Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées respectivement dans 8 % et 8 % des groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Au cours du programme clinique, aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Anomalies cytogénétiques

Dans l'étude de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.

Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de

150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué) (ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3^ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6^ème mois.

Hémopathies malignes

Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois patients (7 %) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 patients (4 %) et 1/62 patients (2 %) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une LAM, dans chaque étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez l'animal ont montré que l'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité préclinique) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/ s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l'exposition humaine. Cependant un risque chez l'Homme ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l'hépatite C et de ses complications.

Posologie

Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.

La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l'eltrombopag que la forme comprimé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.

Thrombopénie immunologique (primaire)

La dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. L'eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est, l'eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.

Surveillance et adaptation posologique

Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.

L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (≥50 000/µl pendant au moins

4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement.

Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une TI

* Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour.

^♦ Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé d'administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours.

L'eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de la TI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag.

Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.

Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une augmentation, est de 25 mg une fois par jour.

Arrêt du traitement

Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.

Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l'intérêt de la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chronique

Lors de l'administration d'eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de référence pour obtenir l'ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.

Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la première semaine après l'initiation du traitement par eltrombopag.

L'objectif du traitement par eltrombopag est d'obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique clinique. Pendant le traitement antiviral, l'objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement autour de 50 000-75 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus faible d'eltrombopag nécessaire à l'obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.

Schéma posologique à l'initiation du traitement

Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Surveillance et adaptation posologique

La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2).

Pendant le traitement antiviral, les doses d'eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable, normalement autour de 50 000-75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur cible. Il est recommandé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.

La dose journalière d'eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.

Tableau 2 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC pendant le traitement antiviral

* Pour les patients recevant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.

^♦ Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.

Arrêt du traitement

Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes requis pour initier le traitement antiviral n'est pas obtenu, l'eltrombopag doit être arrêté.

Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag.

Aplasie médullaire sévère

Posologie initiale

Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est, l'eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement ne doit pas être initié lorsque le patient présente des anomalies cytogénétiques du chromosome 7.

Surveillance et adaptation posologique

La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu'à 150 mg, et peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible ≥50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg. La dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.

Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère

Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes, érythrocytes, et plaquettes)

Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n'ont plus besoin de transfusion, pendant une durée d'au moins 8 semaines : la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50 %.

Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l'eltrombopag doit alors être interrompu et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute <30 000/µl, l'hémoglobine chute <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est <0,5 x 10⁹/l, l'eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.

Arrêt du traitement

Si aucune réponse hématologique n'a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Des réponses excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag (voir rubrique Effets indésirables).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. L'eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d'un traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤6). Les patients atteints d'une infection chronique par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Après l'initiation d'eltrombopag chez les patients ayant une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques ayant une maladie hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Patients âgés

Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de 85 ans. Les études cliniques réalisées avec l'eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est

Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est y compris ceux ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standard.

Population pédiatrique

Revolade n'est pas recommandé chez les enfants de moins d'un an ayant une TI en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes. La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. En cas de surdosage, l'administration par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater l'eltrombopag et d'en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d'administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2^ème et le 18^ème jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.

L'eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter l'élimination d'eltrombopag.

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC : B02BX 05

Mécanisme d'action

La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

Efficacité et sécurité cliniques

Etudes dans la thrombopénie immunologique (TI) (primaire)

Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour une TI. Au total, l'eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à

277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients. L‘étude monobras de phase II TAPER (CETB115J2411) a évalué la sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag et sa capacité à maintenir une réponse après arrêt du traitement chez 105 patients adultes présentant une TI qui ont rechuté ou n'ont pas répondu à une première ligne de traitement avec des corticoïdes.

Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE :

197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, l'eltrombopag (n=135) et placebo (n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de médicaments pour la TI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d'eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes. Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤25 mg et 29 à 53 % ont reçu 75 mg.

De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36 % ont eu auparavant une splénectomie.

Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l'étude.

Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001. Après 6 semaines de traitement, 54 % des patients traités par eltrombopag et 13 % des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse. Tout au long de l'étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52 % des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16 % des patients dans le groupe placebo.

Tableau 4 Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation b 21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI.

A l'inclusion, plus de 70 % des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20 % ont rapporté un saignement cliniquement significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite par rapport à l'inclusion d'approximativement 50 % du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois.

TRA100773B :

Le critère principal d'efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes ≥50 000/l à Jour 43 à partir d'un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un taux plaquettaire >200 000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et placebo (n=38).

Tableau 5 Résultats d'efficacité de TRA100773B

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation

Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à l'eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (≤15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation.

Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un taux initial de plaquettes ≤15 000/μl, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible (>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43 % de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l'étude RAISE, 42 % des patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.

Etudes en ouvert non-contrôlées REPEAT (TRA108057) :

Cette étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de cycles multiples.

EXTEND (TRA105325) :

L'eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans cette étude d'extension en ouvert, 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années, 107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années. Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l'administration d'eltrombopag. Les taux médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l'étude ont été respectivement 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l,119 000/l et 76 000/l.

TAPER (CETB115J2411) :

Il s'agissait d'une étude monobras de phase II incluant des patients traités pour une TI avec l'eltrombopag après échec d'une première ligne de traitement avec des corticoïdes quel que soit le délai écoulé depuis le diagnostic. Au total, 105 patients ont été inclus dans cette étude et ont commencé le traitement avec l'eltrombopag à la dose de 50 mg une fois par jour (25 mg une fois par jour pour les patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est). La dose d'eltrombopag était ajustée durant la période de traitement sur la base du taux plaquettaire individuel avec l'objectif d'atteindre un taux plaquettaire ≥100 000/l.

Sur les 105 patients qui ont été inclus dans l'étude et qui ont reçu au moins une dose d'eltrombopag, 69 patients (65,7 %) ont terminé le traitement et 36 patients (34,3 %) l'ont arrêté prématurément.

Analyse du maintien de la réponse après arrêt du traitement

Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients qui ont maintenu une réponse après arrêt du traitement jusqu'au 12^ème mois. Les patients ayant obtenu un taux de plaquettes ≥ 100 000/µl et qui s'est maintenu autour de 100 000/µl pendant 2 mois (aucun taux inférieur à 70 000/µl) étaient éligibles à une réduction de la dose d'eltrombopag et à un arrêt du traitement. Pour être considéré comme ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement, le patient devait maintenir son taux de plaquettes ≥ 30 000/µl et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours, à la fois pendant la période de réduction de dose du traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'au 12^ème mois.

La durée de la réduction de dose a été personnalisée en fonction de la dose initiale et de la réponse du patient. Le schéma de réduction de dose recommandait des réductions de 25 mg toutes les 2 semaines si les taux de plaquettes étaient stables. Une fois que la dose journalière avait été réduite à 25 mg pendant 2 semaines, la dose de 25 mg était ensuite administrée uniquement un jour sur deux pendant 2 semaines jusqu'à l'arrêt du traitement. La réduction de dose était effectuée avec des plus petits paliers de 12,5 mg toutes les deux semaines pour les patients originaires d'Asie de l'Est ou du SudEst. En cas de rechute (définie comme un taux de plaquettes < 30 000/µl), les patients se sont vu proposer une nouvelle cure d'eltrombopag à la dose initiale appropriée.

Quatre-vingt-neuf patients (84,8 %) ont obtenu une réponse complète (taux de plaquettes ≥ 100 000/µl) (Étape 1, Tableau 6) et 65 patients (61,9 %) ont maintenu la réponse complète pendant au moins 2 mois sans aucun taux de plaquettes inférieur à 70 000/µl (Étape 2, Tableau 6). Quarantequatre patients (41,9 %) ont pu bénéficier d'une réduction de dose d'eltrombopag jusqu'à l'arrêt du traitement tout en maintenant des taux de plaquettes ≥ 30 000/µl et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours (Étape 3, Tableau 6).

L'étude a atteint l'objectif principal en démontrant que l'eltrombopag était capable d'induire une réponse maintenue après arrêt du traitement et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours, au 12^ème mois chez 32 des 105 patients inclus dans l'étude (30,5 % ; p < 0,0001 ; IC à 95 % : 21,9 ; 40,2) (Étape 4, Tableau 6). Au 24^ème mois, 20 des

105 patients inclus dans l'étude (19,0 % ; IC à 95 % : 12,0 ; 27,9) ont maintenu une réponse après arrêt du traitement et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours (Étape 5, Tableau 6).

La durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 12^ème mois était de 33,3 semaines (min. ; max. : 4 ; 51), et la durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 24^ème mois était de 88,6 semaines (min. ; max. : 57 ; 107).

Après la réduction de dose et l'arrêt du traitement par eltrombopag, 12 patients présentaient une perte de réponse, 8 d'entre eux ont repris le traitement par eltrombopag dont 7 ont présenté une nouvelle réponse.

Au cours des 2 ans de suivi, 6 des 105 patients (5,7 %) ont présenté des événements thromboemboliques, dont 3 patients (2,9 %) ont présenté une thrombose veineuse profonde, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose veineuse superficielle, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose du sinus caverneux, 1 patient (1,0 %) a présenté un accident vasculaire cérébral et 1 patient (1,0 %) a présenté une embolie pulmonaire. Sur les 6 patients, 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant de grade 3 ou plus, et 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant graves. Aucun cas mortel n'a été rapporté.

Vingt des 105 patients (19,0 %) ont présenté des événements hémorragiques légers à sévères sous traitement avant que la réduction de dose ne débute. Cinq des 65 patients (7,7 %) ayant commencé la réduction de dose ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés pendant la réduction de dose. Aucun événement hémorragique sévère ne s'est produit pendant la réduction de dose. Deux des 44 patients (4,5 %) ayant réduit leur dose et ayant arrêté le traitement par eltrombopag ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés après l'arrêt du traitement jusqu'au 12^ème mois.

Aucun événement hémorragique sévère ne s'est produit pendant cette période. Aucun des patients ayant arrêté l'eltrombopag et ayant participé au suivi la seconde année n'a présenté d'événement hémorragique pendant la seconde année. Deux événements hémorragiques intracrâniens ayant entraîné le décès ont été rapportés au cours des 2 ans de suivi. Ces deux événements se sont produits sous traitement, et non dans le contexte de réduction de dose. Les événements n'ont pas été considérés comme étant liés au traitement de l'étude.

L'analyse globale de la sécurité est en accord avec les données précédemment rapportées et l'évaluation du bénéfice/risque demeure inchangée dans le cadre de l'utilisation de l'eltrombopag chez des patients présentant une TI.

Tableau 6 Proportion de patients ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement au 12ème mois et au 24ème mois (ensemble d'analyse complet) dans l'étude TAPER

N : nombre total de patients dans le groupe de traitement. Il s'agit du dénominateur pour le calcul des pourcentages (%). n : nombre de patients dans la catégorie correspondante.

L'IC à 95 % pour la distribution de la fréquence a été calculé à l'aide de la méthode exacte de Clopper-Pearson. Le test de Clopper-Pearson a été utilisé pour savoir si la proportion de répondeurs était > 15 %. L'IC et la valeur de p sont indiqués. * Indique la signification statistique (unilatéral) au niveau 0,05.

Résultats de l'analyse de la réponse sous traitement en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI

Une analyse ad-hoc a été menée sur n=105 patients en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI pour évaluer la réponse à l'eltrombopag au sein de quatre catégories définies en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI (TI nouvellement diagnostiquée <3 mois, TI persistante de 3 à <6 mois, TI persistante de 6 à ≤12 mois, et TI chronique >12 mois). 49 % des patients (n=51) avait une TI diagnostiquée <3 mois, 20 % (n=21) de 3 à <6 mois, 17 % (n=18) de 6 à ≤12 mois et 14 % (n=15) >12 mois.

Jusqu'à la date de clôture (22-oct-2021), les patients étaient exposés à l'eltrombopag pour une durée médiane (Q1-Q3) de 6,2 mois (2,3-12,0 mois). La médiane (Q1-Q3) du taux plaquettaire à l'état initial était de 16 000/µl (7 800-28 000/l).

La réponse sur le taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/l au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours, a été atteinte chez 84 % (IC à 95 %: 71 % à 93 %) des patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, chez 91 % (IC à 95 %: 70 % à 99 %) et 94 % (IC à 95 %: 73 % à 100 %) des patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et chez 87 % (IC à 95 %: 60 % à 98  %) des patients présentant une TI chronique.

Le taux de réponse complète, défini comme un taux plaquettaire ≥100 000/µl au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours était de 75 % (IC à 95 %: 60 % à 86 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 76 % (IC à 95 %: 53 % à 92 %) et 72 % (IC à 95 %: 47 % à 90 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et de 87 % (IC à 95 %: 60 % à 98 %) chez les patients présentant une TI chronique.

Le taux de réponse durable, défini comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl lors d'au moins 6 évaluations consécutives sur 8 sans traitement de secours au cours des 6 premiers mois de l'étude, était de 71 % (IC à 95 % : 56 % à 83 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 81 % (IC à 95 % : 58 % à 95 %) et 72 % (IC à 95 % : 47 % à 90,3 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement), et de 80 % (IC à 95 % : 52 % à 96 %) chez les patients présentant une TI chronique.

Lors de l'évaluation avec l'échelle de saignement de l'OMS, la proportion de patients ayant une TI nouvellement diagnostiquée et persistante sans saignement à la semaine 4 était comprise entre 88 % et

95 % comparé à l‘état initial qui était comprise entre 37 % et 57 %.

Pour les patients présentant une TI chronique, elle était de 93 % comparée à 73 % à l'état initial.

La sécurité de l'eltrombopag était cohérente au sein de toutes les catégories de TI et en ligne avec le profil de sécurité connu.

Les études cliniques comparant l'eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la splénectomie) n'ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l'eltrombopag doit être prise en compte avant de démarrer le traitement.

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux études.

TRA115450 (PETIT2) :

Le critère principal d'évaluation était une réponse maintenue, définie comme étant la proportion de patients recevant de l'eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un taux plaquettaire ≥50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l'absence de traitement de secours), entre les semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction des taux plaquettaires individuels.

Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40 %) ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (3 %) (Odds Ratio: 18,0 [IC à 95 % : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d'âge (Tableau 7).

Tableau 7 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d'âge chez les patients pédiatriques ayant une TI chronique

Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032).

À l'inclusion, 71 % des patients dans le groupe eltrombopag et 69 % dans le groupe placebo ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l'inclusion (36 %). Par comparaison, à la Semaine 12, 55 % de patients sous placebo rapportaient un saignement.

Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l'inclusion seulement pendant la phase en ouvert de l'étude et 53 % (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d'arrêter (n=7) le traitement de la TI à l'inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement de secours.

TRA108062 (PETIT) :

Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des taux plaquettaires ≥50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les patients avaient été diagnostiqués d'une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl (n=67). Pendant la période randomisée de l'étude, les patients étaient randomisés par stratification dans trois cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.

Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62 %) ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (32 %) (Odds Ratio: 4,3 [IC à 95 % : 1,4 ; 13,3] p = 0,011).

La réponse maintenue a été observée chez 50 % des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les

24 semaines dans l'étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT.

Etudes dans la thrombopénie associée à l'hépatite C chronique

L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient utilisés. Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux plaquettaire (<50 000/µl et de ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l'inclusion (ARN du VHC <800 000 UI/ml et ≥800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a été effectuée.

Les caractéristiques des malades à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles attendues d'une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose. Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8 %, 28 % et 72 % des patients inclus avaient respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/μl et ≥50 000/µl.

Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu l'eltrombopag en ouvert afin d'augmenter le taux de plaquettes ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou ≥100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.

Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période prévue de traitement.

Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n=201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13 %) (voir Tableau 8). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire initial (<50 000 versus >50 000), charge virale (<800 000 UI/ml versus ≥800 000 UI/ml) et génotype (2/3 versus 1/4/6)).

Tableau 8 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2

a  L'eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées) b  L'eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées) c  Le taux de plaquettes cible était ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour ENABLE 2. Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement antiviral.

d  Valeur du p <0,05 pour eltrombopag versus placebo e 64 % des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.

f Analyses post-hoc

Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport au placebo (45 % versus 60 %, p =<0,0001). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n'a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par rapport à ceux sous placebo (45 % vs27 %). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le nombre de diminutions des doses de peginterféron.

Aplasie médullaire sévère

L'eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez

43 patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes ≤30 000/µl.

La majorité des patients, 33 (77 %), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire », définie comme n'ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les 10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces 10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50 % avaient reçu au moins trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d'une anémie de Fanconi, d'une infection ne répondant pas au traitement approprié, d'une taille de clone HPN neutrophile ≥50 %, ont été exclus de l'étude.

A l'inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d'hémoglobine était de 8,4 g/dl, le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 10⁹/l et le taux absolu de réticulocytes était de 24,3 x 10⁹/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions d'érythrocytes, et 91 % étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients (84 %) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient des anomalies cytogénétiques à l'inclusion.

Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse hématologique après 12 semaines de traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l'un ou plusieurs des critères suivants : 1) l'augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins

8 semaines ; 2) augmentation du taux d'hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction ≥4 unités de transfusions d'érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) de 100 % ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) >0,5 x 10⁹/l.

Le taux de réponse hématologique était de 40 % (17/43 patients ; 95 % IC 25, 56), la majorité étant des réponses sur une seule lignée (13/17, 76 %) bien qu'à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après

16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n'avaient été observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de l'étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d'extension de l'étude. Neuf de ces patients ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et 5 ont diminué progressivement la dose d'eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue (suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement, dont trois en raison d'une rechute lors de la visite d'extension au 3^ème mois.

Pendant le traitement par eltrombopag 59 % (23/39) des patients sont devenus indépendants à la transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27 % (10/37) sont devenus indépendants à la transfusion d'érythrocytes (56 jours sans transfusion d'érythrocytes). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients répondeurs était de 266 jours (médiane).

Plus de 50 % des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l'inclusion, ont présenté une réduction de >80 % des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par rapport aux besoins à l'inclusion.

Les résultats préliminaires d'une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les 60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52 % des patients à 6 mois. Des réponses multi-lignées ont été rapportées chez 45 % des patients.

Propriétés pharmacocinétiques

Les données concernant la concentration plasmatique d'eltrombopag en fonction du temps recueillies chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC_0-t et de C_max plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une TI sont présentées ci-après (Tableau 9).

Tableau 9 Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des sujets adultes atteints de TI

aASC_(0-) et C_max basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.

Les concentrations plasmatiques d'eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC inclus dans l'étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC_0- et de la C_max plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 10.

Tableau 10 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des patients atteints d'hépatite C chronique.

Données présentées comme une moyenne géométrique (IC à 95 %).

ASC (0-) et C_max basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la plus élevée parmi les données de chaque patient.

Absorption et biodisponibilité

L'eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit significativement l'imprégnation en eltrombopag (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Dans une étude sur la biodisponibilité relative chez les adultes, l'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable donnait une ASC_(0-) plasmatique de 22 % supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé.

La biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. En se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fèces, l'absorption orale des dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution d'eltrombopag était estimée être d'au moins 52 %.

Distribution

L'eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99,9 %), principalement à l'albumine. L'eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P ou de l'OATP1B1.

Biotransformation

L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l'homme, l'eltrombopag représentait environ 64 % de l'ASC_0- du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif d'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables du processus de clivage.

Elimination

L'eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d'excrétion d'eltrombopag est par les fèces (59 %), avec 31 % de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. L'eltrombopag inchangé excrété dans les fèces représente approximativement 20 % de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique d'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.

Interactions pharmacocinétiques

Sur la base d'une étude réalisée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, la glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d'eltrombopag. Les études sur le microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables de la glucuronoconjugaison d'eltrombopag. L'eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre d'enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d'eltrombopag.

Environ 21 % d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes responsables de l'oxydation d'eltrombopag. Sur la base des données in vitro et in vivo, l'eltrombopag n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des études in vitro ont démontré que l'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré que l'eltrombopag augmente l'imprégnation en rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans des études cliniques réalisées avec l'eltrombopag, une diminution de la dose de statines de 50 % était recommandée.

L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des études in vitro ont démontré que l'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur (valeur IC₅₀ de 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Des études in vitro ont également démontré que l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (valeur IC₅₀ de 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Populations particulières de patients

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des patients adultes insuffisants rénaux. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC_0- d'eltrombopag était de 32 % à 36 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, et 60 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines. Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, l'eltrombopag doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez les patients ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des patients adultes insuffisants hépatiques. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC_0- d'eltrombopag était 41 % supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à 93 % supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.

L'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'eltrombopag suite à une administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez 28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et

41 patients ayant une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie). Parmi ces 714 patients, 642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de l'ASC_(0-) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 111 % (IC à 95 % : 45 % à 283 %) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs de l'ASC_(0-) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 183 % (IC à 95% : 90 % à 459 %) par rapport aux volontaires sains.

Par conséquent, l'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pour les patients infectés par le VHC, l'eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Ethnie

L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d'Asie de l'Est) et 88 patients ayant une TI (18 d'Asie de l'Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est ayant une TI avaient des valeurs de l'ASC_(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 49 % supérieures à celles des patients non originaires d'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le VHC (145 d'Asie de l'Est et 69 patients d'Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est/Sud-Est avaient des valeurs de l'ASC_(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 55 % supérieures à celles des patients d'autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sexe

L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients ayant une TI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin ayant une TI avaient une ASC_(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 23 % supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des différences pondérales.

L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC (260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection par le VHC avaient une ASC_(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 41 % supérieure à celle des patients masculins.

Age

L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et 41 patients avec une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n'y a pas de données de pharmacocinétique sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ≥75 ans. Sur la base des estimations du modèle, les patients âgés (≥65 ans) avaient une ASC_(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 41 % supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques ayant une TI avec une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2. La clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag après l'administration orale (CL/F) a augmenté avec l'augmentation du poids corporel. Les effets de l'ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F plasmatique de l'eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients pédiatriques d'Asie de l'Est/Sud-Est ayant une TI avaient des valeurs de l'ASC_(0-) plasmatique de l'eltrombopag d'environ 43 % supérieures à celles des patients non originaires d'Asie. Les patients pédiatriques de sexe féminin ayant une TI avaient des valeurs de l'ASC_(0-) plasmatique de l'eltrombopag d'environ 25 % supérieures à celles des patients de sexe masculin.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont présentés dans le Tableau 11.

Tableau 11 Moyenne géométrique (IC à 95 %) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag plasmatique à l'état d'équilibre chez des patients pédiatriques ayant une TI (posologie 50 mg une fois par jour)

Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC à 95 %). ASC_(0-) et C_max basées sur des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population

L'eltrombopag a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag, incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.

Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées

L'eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie d'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de cancérogénèse.

L'apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d'administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition ≥6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et chez le rat après 39 semaines à une exposition ≥4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d'administration), des opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l'exposition clinique humaine maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l'ASC. Toutefois, des cataractes n'ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses tolérées de 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base de l'ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour. Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (>10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et >4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et ≤2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans) à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Carcinogénicité et mutagénicité

L'eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). L'eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou 8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à

75 mg/jour et 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de la C_max). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, l'eltrombopag était marginalement positif (<3 fois d'augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme.

Toxicité de reproduction

L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant une TI traités à 75 mg/jour et équivalent à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC).

Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires), une diminution du poids des fœtus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu'une diminution du poids fœtal durant l'étude de développement embryo-foetal. L'eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). L'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F₀) à des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F₁). L'eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F₁) tout au long de la période de prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F₀), suggérant une exposition des ratons à l'eltrombopag via l'allaitement.

Phototoxicité

Des études in vitro réalisées avec l'eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois, aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (≥4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n'ayant pu être mise en place.

Etudes chez l'animal juvénile

Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées. Aucune opacité oculaire n'a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus « Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de la marge d'exposition basée sur l'ASC, un risque de cataracte liée à l'eltrombopag ne peut être exclu chez les patients pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par l'eltrombopag chez les patients pédiatriques ayant une TI par rapport aux patients adultes ayant une TI.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, médecine interne, en infectiologie, en hépatologie/gastro-entérologie et pédiatrie.

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 09/10/2018 et 04/12/2020) :

Comprimé pelliculé.

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 7,9 mm de diamètre), gravé « GS NZ1 » et « 12,5 » sur une face.

Revolade 25 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS NX3 » et « 25 » sur une face.

Revolade 50 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé marron, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS UFU » et « 50 » sur une face.

Revolade 75 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rose, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS FSS » et « 75 » sur une face.

Comprimés pelliculés

Plaquettes en aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) dans un emballage contenant 14 ou 28 comprimés pelliculés et conditionnements multiples contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.

Revolade 25 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.

Revolade 50 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.

Revolade 75 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d'amidon sodique

Pelliculage du comprimé

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 (E1521)

Polysorbate 80 (E433)

Dioxyde de titane (E171)

Revolade 25 mg, comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d'amidon sodique

Pelliculage du comprimé

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 (E1521)

Polysorbate 80 (E433)

Dioxyde de titane (E171)

Revolade 50 mg, comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d'amidon sodique

Pelliculage du comprimé

Hypromellose (E464)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol 400 (E1521)

Dioxyde de titane (E171)

Revolade 75 mg, comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d'amidon sodique

Pelliculage du comprimé

Hypromellose (E464)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172) Macrogol 400 (E1521)

Dioxyde de titane (E171)