HOLOCLAR, 79 000 à 316 000 cellules-cm², substitut de tissu vivant, récipient de 1

Traitement des patients adultes souffrant d'une déficience en cellules souches limbiques modérée à sévère (définie par la présence d'une néovascularisation cornéenne superficielle dans au moins deux quadrants de la cornée, avec atteinte de la cornée centrale et acuité visuelle sévèrement altérée), unilatérale ou bilatérale, causée par des brûlures oculaires chimiques ou physiques. Un minimum de 1 à 2 mm² de limbe non endommagé est nécessaire pour la biopsie.

Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ou au sérum bovin et aux cellules murines 3T3-J2.

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie cellulaire innovante doivent être appliquées. Afin de garantir la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une période de 30 ans après la date de péremption du produit.

Utilisation autologue

Holoclar est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Holoclar ne doit pas être administré si les informations figurant sur les étiquettes du produit et le numéro de lot ne correspondent pas à l'identité du patient.

Réactions d'hypersensibilité

Holoclar contient des cellules fibroblastiques murines 3T3 irradiées à doses létales et peut contenir des traces de sérum de veau fœtal. Les patients présentant une sensibilité connue aux souris ou au sérum de veau fœtal ne doivent pas être traités (voir rubrique Contre-indications).

Transmission d'un agent infectieux

Holoclar peut contenir du matériel biologique potentiellement infecté. Bien qu'Holoclar soit testé pour la stérilité et les mycoplasmes, il existe un risque de transmission d'agents infectieux. Les professionnels de santé qui administrent Holoclar doivent donc surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'infections après le traitement et les traiter de manière appropriée, si nécessaire.

Précautions d'emploi

Une évaluation approfondie du patient doit être effectuée en tenant compte non seulement des besoins cliniques du candidat, mais aussi des altérations biologiques et physiopathologiques de l'environnement du lit de la plaie, afin de définir le calendrier de toute procédure et de permettre la greffe et la croissance correctes des cellules souches du tissu vivant qui constituent Holoclar. Les interventions chirurgicales concomitantes doivent être exclues et anticipées ou reportées par rapport à l'implantation d'Holoclar.

Une mauvaise position de la paupière, une cicatrice conjonctivale avec raccourcissement du cul-de-sac, une anesthésie cornéenne et/ou une anesthésie conjonctivale ou une hypoesthésie sévère, un ptérygium et une sécheresse oculaire sévère, observés de manière concomitante sont d'éventuels facteurs de complications. Les problèmes oculaires concomitants doivent être corrigés préalablement à l'implantation d'Holoclar.

À toutes les étapes du traitement avec Holoclar, la lidocaïne topique ou les anesthésiques contenant de l'adrénaline doivent être évités.

Le traitement des patients souffrant d'une inflammation oculaire aiguë ou d'une infection doit être reporté jusqu'au rétablissement dûment documenté car l'inflammation peut compromettre la réussite du traitement.

L'utilisation concomitante d'Holoclar avec des collyres contenant du chlorure de benzalkonium et/ou d'autres conservateurs n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La procédure d'implantation d'Holoclar comprend l'utilisation d'antibiotiques et de corticoïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour toute information pertinente sur la sécurité, les médecins doivent consulter le RCP de ces médicaments.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves sont la perforation de la cornée et la kératite ulcéreuse qui peuvent survenir dans les 3 mois suivant l'implantation d'Holoclar et qui sont liées à la qualité médiocre de la prise de greffe de cellules souches cornéennes, et la syncope vasovagale survenant au cours du premier jour suivant l'intervention chirurgicale en raison de la douleur oculaire. Les effets indésirables les plus fréquents sont les affections oculaires. Les effets liés à l'intervention chirurgicale les plus fréquents ont été des douleurs oculaires (4,0 %), des défauts de l'épithélium cornéen (3,4 %) et une hémorragie conjonctivale (5 %), cette dernière apparaissant surtout au cours du premier jour suivant l'intervention chirurgicale, dans la plupart des cas d'intensité légère, et disparaissant en quelques jours sans traitement.

Liste classée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients implantés par Holoclar dans les études cliniques et l'expérience post-commercialisation figurent dans le tableau.

Les catégories suivantes servent à classer les effets indésirables par fréquence de survenue : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Description d'effets indésirables sélectionnés

La douleur oculaire (4,0 %) et le déficit d'épithélium cornéen (3,4 %) ont été les effets indésirables individuels non liés à l'intervention chirurgicale les plus fréquents. Le glaucome (1,9 %) a été l'effet indésirable lié au traitement par corticoïde le plus fréquent (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les notifications de glaucome incluaient des effets indésirables relatifs à la pression intraoculaire.

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données sur la sécurité d' Holoclar chez les enfants âgés de 0 à 5 ans et seulement des données limitées chez les patients âgés de 6 à 17 ans. Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques inclus dans les essais HLSTM01 (âgés de 13, 14 et 16 ans), HLSTM02 (âgés de 8 et 14 ans) et HOLOCORE (6 à 13 ans) n'a pas été différent de celui de la population adulte.

Personnes âgées

Il existe des données limitées chez les patients âgés (n=16, > 65 ans) et très âgés (n=4, 75 à 84 ans).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Holoclar chez la femme enceinte.

Il n'existe pas d'études effectuées chez l'animal sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, compte tenu de la nécessité du traitement pharmacologique post-opératoire, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Holoclar pendant la grossesse.

Allaitement

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'implantation d'Holoclar pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets d'Holoclar sur la fertilité.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'utilisation concomitante de lidocaïne sous forme topique ou d'anesthésiques contenant de l'adrénaline doit être évitée car ils réduisent l'efficacité de formation des colonies.

Les collyres contenant du chlorure de benzalkonium et/ou d'autres conservateurs doivent être évités. Le chlorure de benzalkonium (ainsi que d'autres composés d'ammonium quaternaire) est cytotoxique et les collyres contenant ce conservateur peuvent endommager l'épithélium cornéen, en particulier la couche basale proliférative, exposée lors de la procédure d'implantation. Les autres agents cytotoxiques doivent être évités.

Aucune interaction n'a été rapportée entre Holoclar et les traitements post-biopsie/post-opératoire suggérés dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Holoclar ne doit être administré que par un chirurgien formé et qualifié et son usage est réservé au milieu hospitalier.

Posologie

Ce médicament est réservé à un usage autologue.

La quantité de cellules à utiliser dépend de la taille (surface en cm²) de la surface de la cornée.

Chaque préparation d'Holoclar contient une dose individuelle de traitement avec un nombre suffisant de cellules pour couvrir la surface entière de la cornée. La dose recommandée d'Holoclar est de 79 000 à 316 000 cellules/cm², correspondant à 1 cm² de produit/cm² de lésion. Chaque préparation d'Holoclar est destinée à un traitement unique. Le traitement peut être renouvelé si le médecin traitant l'estime nécessaire.

L'implantation doit être suivie d'un programme de traitement antibiotique et anti-inflammatoire approprié, suivant les recommandations du médecin (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières

Personnes âgées

Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Holoclar chez les personnes âgées. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'Holoclar chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Les données concernant la sécurité et l'efficacité d'Holoclar chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration Pour implantation.

Avant administration, il est nécessaire de s'assurer que l'identité du patient correspond aux informations uniques qui figurent sur l'étiquette d'Holoclar et sur la documentation qui l'accompagne.

L'ensemble des détails techniques des procédures associées à l'implantation d'Holoclar est fourni dans le manuel éducationnel.

Biopsie

Une biopsie de 1 à 2 mm² de limbe non endommagé est nécessaire à la fabrication d'Holoclar. La biopsie est réalisée sous anesthésie locale. L'œil fait l'objet d'un lavage de la surface oculaire avec une solution saline équilibrée stérile pour irrigation oculaire et est suivi du détachement de la conjonctive du limbe pour exposer le site cornéen de prélèvement de la biopsie. Une incision de 2 x 2 mm est effectuée pour prélever la biopsie. La biopsie est placée dans un tube à essai stérile fourni contenant le milieu de transport. La biopsie doit être réceptionnée par le fabricant dans les 24 heures qui suivent le prélèvement.

Traitement post-biopsie

Une prophylaxie appropriée avec un traitement antibiotique doit être administrée après la biopsie.

Dans certains cas, il est possible que les cellules souches limbiques provenant du patient ne soient pas amplifiables ou que les critères de libération ne soient pas remplis en raison de la qualité médiocre de la biopsie, des caractéristiques du patient ou d'un défaut de fabrication. Par conséquent, il peut arriver qu'Holoclar ne puisse pas être implanté. Le chirurgien sera informé le plus tôt possible dans le processus et devra alors choisir un traitement alternatif pour le patient concerné.

Implantation

Holoclar est exclusivement destiné à la régénération des cellules souches limbiques autologues, en conformité avec l'indication thérapeutique approuvée, et doit être implanté en conditions aseptiques conjointement à une péritomie limbique, une incision de la conjonctive et une excision du tissu fibrovasculaire cornéen pour la préparation de la zone défectueuse. Ensuite, le tissu cultivé est mis en place sous la conjonctive incisée. L'insert en excès est découpé et les bords sont recouverts par la conjonctive et cousus à l'aide de 2 ou 3 points de sutures en vicryl ou en soie de 8/0 afin de former un scellement physique de la lésion et de sécuriser l'implant. Les paupières sont maintenues fermées sur l'insert à l'aide d'une bande steristrip.

L'implantation d'Holoclar est généralement réalisée sous anesthésie locale rétrobulbaire ou parabulbaire. Les autres techniques anesthésiques peuvent être réalisées à la discrétion du chirurgien, à l'exception de l'utilisation de l'anesthésie locale à la lidocaïne ou des anesthésiques contenant de l'adrénaline.

Traitement post-opératoire

Un protocole approprié de traitement prophylactique antibiotique et anti-inflammatoire topique et systémique doit être administré après l'implantation.

Le protocole suivant est suggéré : la doxycycline 100 mg en comprimés deux fois par jour (ou amoxicilline 500 mg deux fois par jour) et la prednisone par voie orale à la dose quotidienne de 0,5 mg/kg (jusqu'à la dose maximale de 25 mg) par jour doivent être administrées pendant 2 semaines à compter du jour de l'intervention chirurgicale. L'administration de l'antibiotique systémique doit être arrêtée après 2 semaines et la dose quotidienne de prednisone réduite à 0,25 mg/kg (maximum 12,5 mg) par jour pendant 1 semaine, jusqu'à 0,125 mg/kg (maximum 5,0 mg) par jour pendant la semaine suivante puis arrêtée.

Deux semaines après l'intervention chirurgicale, un traitement topique par corticoïde doit être instauré avec un collyre de dexaméthasone 0,1 % sans conservateur, à raison de 1 goutte trois fois par jour pendant 2 semaines, puis réduit à 1 goutte deux fois par jour pendant 1 semaine et 1 goutte par jour pendant une semaine supplémentaire. Le traitement par corticoïde topique peut être poursuivi en cas d'inflammation oculaire persistante.

L'implantation doit être suivie d'un programme de surveillance approprié.

Pour des instructions détaillées sur la préparation, les mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle et l'élimination, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

36 heures.

Holoclar doit être implanté au plus tard 15 minutes après l'ouverture du conditionnement primaire.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température comprise entre 15 °C et 25 °C

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler

Ne pas exposer aux rayonnements (par exemple, rayons X)

Ne pas stériliser

Conserver le conditionnement primaire en acier soigneusement fermé à l'abri de toute contamination bactérienne, fongique et virale.

En l'absence d'études de compatibilité avec Holoclar, ce médicament ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments au cours de la période post-chirurgicale jusqu'à ce que l'intégrité de l'épithélium cornéen soit complètement restaurée. Les exceptions comprennent les antibiotiques non topiques utilisés en prophylaxie et les corticoïdes utilisés pendant la période post-opératoire immédiate.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques, Code ATC : S01XA19

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le mécanisme d'action d'Holoclar est le remplacement de l'épithélium cornéen et des cellules souches limbiques perdues chez les patients dont le limbe a été détruit par une brûlure oculaire. Au cours du processus de réparation de la cornée, les cellules souches implantées sont destinées à se multiplier de manière symétrique et asymétrique, produisant une différenciation et une migration pour régénérer l'épithélium de la cornée, ainsi qu'à maintenir un réservoir de cellules souches pouvant régénérer de manière continue l'épithélium de la cornée.

Aucune étude pharmacodynamique conventionnelle n'a été réalisée pour Holoclar.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du médicament a été évaluée dans trois études rétrospectives, de séries de cas, non randomisées et non contrôlées (HLSTM01, HLSTM02 et HLSTM04), rassemblant toutes les informations cliniques de tous les patients traités dont la documentation source était disponible et avec un suivi allant jusqu'à 10 ans. L'efficacité et la sécurité d'Holoclar ont également été évaluées dans une étude prospective interventionnelle, multinationale, multicentrique, ouverte et non contrôlée (HLSTM03 ou HOLOCORE) portant sur un total de 80 patients et dans son suivi à long terme (HOLOCORE FOLLOW-UP ou HOLOCORE-FU).

L'étude pivot HLSTM01 était une étude clinique rétrospective, multicentrique, de série de cas, non contrôlée, non randomisée, réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité potentielles d'Holoclar chez un ensemble de 106 patients des deux sexes, présentant une déficience en cellules souches limbiques (DCSL) modérée à sévère due à des brûlures oculaires. La DCSL modérée à sévère a été définie en fonction de l'envahissement d'au moins deux quadrants de la surface de la cornée par des néovaisseaux superficiels.

Un total de 104 patients, âgés de 13 à 79 ans (moyenne 46,8 ans) ont été inclus dans l'analyse principale de l'efficacité. Au moment de l'implantation du produit, la durée moyenne de la maladie depuis la lésion était de 18 ans (médiane de 10 ans), 99 % des patients présentaient une opacité de la cornée et 90 % d'entre eux présentaient une altération de la vue sévère (1/10^ème ou moins sur le tableau de Snellen). L'évaluation de la réussite de la procédure a reposé sur la présence d'un épithélium cornéen stable (c'est-à-dire, l'absence de défects épithéliaux) sans récurrence significative de néovascularisation (pas plus d'un quadrant sans atteinte de la cornée centrale) à 12 mois post-intervention. Un total de 75 (72,1 %) traitements réussis a été rapporté. Ces résultats ont été confirmés par une analyse de sensibilité dans laquelle la néovascularisation superficielle a été évaluée en aveugle par un évaluateur indépendant à partir des photos des yeux des patients pris avant et après l'implantation d'Holoclar.

Des paramètres supplémentaires pertinents sur le plan clinique ont été évalués en tant que critères de jugement secondaires.

Le pourcentage des patients présentant des symptômes (douleur, brûlure ou photophobie) a significativement diminué depuis la phase pré-chirurgicale (40 patients avec au moins un symptôme ; 38,5 %) jusqu'à un an après la procédure (12 patients ; 11,5 %).

Cinquante et un patients (49,0 %) ont montré une amélioration de leur acuité visuelle d'au moins une ligne complète sur le tableau de Snellen (ou d'une catégorie pour les cas ayant une altération sévère). Le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de l'acuité visuelle était plus élevé chez les patients sans cicatrice du stroma cornéen (15/18 patients, 83,3 %) que chez ceux avec une cicatrice (36/81 patients, 44,4 %). Lorsque les valeurs des catégories d'acuité visuelle ont été converties en logarithme de l'angle minimum de résolution (LogMAR), 47 % des cas (40 sur 85 n'ayant pas de valeurs manquantes) ont montré une amélioration égale ou supérieure à l'équivalent de 3 lignes de Snellen.

Cinquante-sept patients ont fait l'objet d'une kératoplastie après l'implantation du produit avec un taux de réussite de 42,1 % (N=24) un an après la transplantation de la cornée (c'est-à-dire, avec un épithélium cornéen stable sans récurrence significative de néovascularisation).

L'étude pivot HOLOCORE était un essai clinique interventionnel multinational, multicentrique, prospectif, ouvert, non contrôlé, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Holoclar pour la restauration de l'épithélium cornéen chez des patients souffrant d'une DCSL modérée à sévère due à des brûlures oculaires. L'étude a inclus un total de 76 adultes et 4 patients pédiatriques des deux sexes. Les patients pédiatriques ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité.

Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de patients avec une transplantation réussie 12 mois après le premier traitement. La réussite de la transplantation a été jugée par des évaluateurs indépendants sur la base d'images 2D chez 41 % des patients adultes présentant des résultats évaluables un an après le premier traitement, et 57,8 % des patients ont connu une diminution du degré de néovascularisation cornéenne superficielle au cours de la même période.

La proportion de patients ayant bénéficié d'une transplantation réussie ainsi que d'autres améliorations, jugée par les investigateurs du site au moyen d'une évaluation instrumentale et clinique directe des patients, était plus élevée que celle des évaluateurs indépendants sur les images ; plus précisément, les investigateurs du site ont jugé que le résultat global du traitement était une réussite pour 77,0 % des patients et que 82 % des patients ne présentaient pas de défauts épithéliaux.

En outre, le succès de la transplantation jugé par les évaluateurs indépendants était plus élevé lorsqu'il était évalué selon les lignes directrices du consensus international, avec 50,9 % de patients ayant un résultat favorable. De même, l'amélioration de la stadification du DCSL selon les lignes directrices du consensus international était plus élevée (60,9 %) que le taux évalué à l'aide de la méthode des quadrants (57,8 % des patients ont connu une baisse du degré de néovascularisation cornéenne superficielle selon les évaluateurs indépendants).

Lors de la dernière visite, 82 % des patients présents n'avaient pas de défauts épithéliaux, 49,2 % avaient une hyperémie limbique normale et 44,3 % avaient une sensibilité cornéenne normale. Les symptômes de DCSL de longue date se sont améliorés, 75,4 % des patients n'avaient plus de sensation de brûlure et 78,7 % n'avaient plus de douleur. La vision générale a connu une amélioration de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à tous les points dans le temps statistiquement significative (p<0,001), tandis que l'état de santé général s'est maintenu dans l'ensemble.

Les patients dont la greffe d'Holoclar était réussie à la fin de l'étude HOLOCORE (résultat un an après l'implantation d'Holoclar) ont participé à l'étude HOLOCORE-FU, conçue pour établir la sécurité et la tolérance à long terme de l'implantation d'Holoclar et pour confirmer le bénéfice jusqu'à six ans après le traitement. L'efficacité s'est maintenue pendant toute la période de suivi, avec un minimum de 60,0 % de réussite à un an de la transplantation (jour 1 de l'étude HOLOCORE-FU) et un maximum de 100 % à six ans de la transplantation (jour 1800 de l'étude HOLOCORE-FU). Pour l'évaluation de la sécurité et de la tolérabilité à long terme, les EI ont été regroupés pour l'étude principale et l'étude de suivi afin d'assurer l'identification d'un schéma de sécurité potentiel sur un suivi prolongé. Aucun nouvel événement indésirable grave n'est survenu dans l'étude de suivi ; un cas d'opacité de la cornée lié à Holoclar a été signalé.

En outre, deux ans après l'implantation d'Holoclar, les patients qui avaient subi une kératoplastie ont présenté une greffe de cornée réussie : 85,7 % (n/N = 12/14) lors de l'évaluation basée sur la méthode des quadrants et 93,3 % (n/N = 14/15) lorsque la réussite était basée sur le jugement clinique global de l'investigateur.

Les résultats de l'étude démontrent également la synergie entre la transplantation de cellules souches limbiques cultivées autologues avec Holoclar et la kératoplastie dans le traitement du DCSL.

Personnes âgées 

L'étude HLSTM01 a inclus un total de sept patients (6,7 % de la population de l'étude) âgés de 65 ans ou plus au début de l'étude, sept patients (24,1 %) ont été initialement recrutés dans HLSTM02 et six patients (8,2 %) ont été inclus dans l'étude HOLOCORE. Même si l'étude est limitée en termes de nombre de sujets, les données issues de ces études ont montré un taux de réussite et un taux d'efficacité semblable à celui observé pour l'ensemble des patients traités.

Les données à long terme recueillies dans le cadre de l'étude HOLOCORE-FU ont confirmé l'innocuité d'Holoclar, aucun événement indésirable n'étant survenu, tandis que le taux d'efficacité s'est maintenu. Deux des quatre patients suivis dans le cadre de l'étude à long terme ont obtenu un résultat positif : la réussite a été maintenue pour 1 patient comme dans l'étude HOLOCORE et la réussite est survenue après la kératoplastie pour 1 autre patient. Parmi les deux autres patients ayant eu un échec sur la base de la mesure de la néovascularisation cornéenne dans les quadrants, l'un d'entre eux a été jugé satisfaisant par l'évaluation clinique de l'investigateur, pour un taux de réussite final de 75 % selon le jugement global de l'investigateur.

Population pédiatrique

Les études HLSTM01 et HLSTM02 ont inclus un total de cinq patients âgés de 8 à 17 ans. Le profil des effets indésirables chez ces patients pédiatriques n'était pas différent de celui de la population adulte.

L'étude HOLOCORE a recruté 4 patients âgés de 6 à 13 ans (2 de sexe masculin et 2 de sexe féminin). Ces quelques patients n'ont pas été inclus dans l'analyse de l'efficacité, mais tous les paramètres ont montré un niveau d'efficacité similaire à celui observé chez l'ensemble des patients traités. Dans le groupe pédiatrique, 12 effets indésirables sont survenus, aucun n'a été considéré comme grave, 2 ont été jugés comme pouvant être liés à la procédure chirurgicale associée à la transplantation d'Holoclar, mais aucun n'a été lié à Holoclar.

Les données à long terme recueillies dans le cadre de l'étude HOLOCORE-FU sur les deux sujets pédiatriques (6 et 13 ans) inclus dans l'étude ont confirmé la sécurité d'Holoclar, aucun événement indésirable n'étant survenu. Le résultat de l'efficacité pour ces patients a été un échec, confirmant le résultat négatif de l'étude HOLOCORE pour eux après un an de suivi. Aucune information à long terme n'a été fournie sur les deux autres enfants traités dans le cadre de l'étude HOLOCORE, qui ont obtenu un résultat positif à un an et qui n'ont pas été recrutés dans l'étude de suivi.

Le produit est implanté localement.

La nature et l'utilisation clinique prévues pour Holoclar sont telles que les études conventionnelles sur la pharmacocinétique, l'absorption, la biotransformation et l'élimination ne s'appliquent pas. L'analyse immunohistochimique de cornée prélevée lors de la kératoplastie réalisée sur les patients après le traitement par Holoclar, a démontré que les cellules souches greffées constituent des couches normales d'épithélium cornéen stratifié, qui ne migrent pas dans la conjonctive ou vers le bas et n'envahissent pas les structures oculaires basales.

Holoclar a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la nature chirurgicale de la procédure utilisée pour l'implantation. Par conséquent, suite à l'implantation d'Holoclar, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines doivent être différées et les patients doivent suivre les conseils de leur médecin traitant.

Les données non cliniques ont été limitées à l'analyse in vitro du caractère tumorigène des cultures de cellules humaines autologues. Ces analyses comprennent le caryotype des cellules, la croissance indépendante de l'adhésion (croissance cellulaire dans l'agar mou) et la prolifération dépendante de facteurs de croissance. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence de croissance indépendante de l'ancrage cellulaire, de croissance indépendante des facteurs de croissance, d'anomalie du caryotype ou d'évènements d'immortalisation indicatrice du potentiel tumorigène.

Les résultats des deux études cliniques rétrospectives ont démontré la sécurité clinique d'Holoclar.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement ne sont pas considérées comme pertinentes, étant donné la nature et l'utilisation clinique prévue du produit autologue de cellules adultes.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Holoclar doit être transporté à l'intérieur de l'établissement dans des conteneurs fermés, incassables et étanches.

Ce médicament contient du matériel biologique. Les professionnels de santé qui manipulent Holoclar doivent prendre les précautions adéquates (port de gants, vêtements de protection et protection oculaires) afin d'éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Holoclar est réservé à un usage autologue.

Avant l'implantation, vérifier la concordance entre l'identité du patient et les identifiants du patient/donneur sur le bon d'expédition et sur le récipient du produit avant l'implantation.

Toute agitation, retournement ou autre stress mécanique du récipient d'Holoclar doivent être évités.

Holoclar ne doit pas être stérilisé.

Le récipient son système de fermeture doivent être attentivement examinés pour vérifier l'absence de défauts. Si le conditionnement primaire d'Holoclar a été endommagé, l'aspect visuel du produit a changé et/ou des particules sont visibles, le produit ne doit pas être utilisé et doit être retourné au fabricant. Si le relevé de température de la boîte isotherme n'est pas conforme aux conditions de conservation , contacter le fabricant.

Voir le matériel éducationnel pour plus d'informations.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

Une exposition accidentelle à Holoclar doit être évitée. Les directives locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine doivent être suivies en cas d'exposition accidentelle. Les surfaces de travail et les matériaux ayant potentiellement été en contact avec Holoclar doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Le médicament contient du matériel biologique potentiellement infecté. Le médicament non utilisé ou tout matériel ayant été en contact avec Holoclar (déchets solides et liquides) doit être manipulé et éliminé comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Liste I.

Prescription réservée aux spécialistes et services Ophtalmologie.

Réservé à l'usage hospitalier.

Substitut de tissu vivant

Feuillet circulaire transparent de cellules épithéliales cornéennes.

Holoclar est fourni en dose individuelle de traitement contenue dans un récipient (conditionnement primaire) muni d'un bouchon à vis. Chaque récipient contient 3,8 cm² d'épithélium cornéen humain autologue adhérent à un support de fibrine et conservé dans un milieu du transport.

Ce récipient est placé dans un conditionnement secondaire en plastique lui-même placé dans un sachet en plastique scellé et stérile. Le sachet scellé est placé dans une boîte isotherme, non stérile, destinée au transport d'organes, munie d'une sonde relevant la température. La boîte isotherme est ensuite placée dans un sac de transport à fermeture zip.

2.1Description générale

Cellules épithéliales cornéennes humaines autologues amplifiées ex vivo contenant des cellules souches.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Holoclar est composé d'un feuillet transparent circulaire de 300 000 à 1 200 000 cellules épithéliales cornéennes humaines autologues viables (79 000 - 316 000 cellules/cm²), incluant en moyenne 3,5 % (0,4 à 16 %) de cellules souches limbiques, des cellules partiellement différenciées et des cellules totalement différenciées , adhérant à un support constitué d'une couche de fibrine transparente de 2,2 cm de diamètre, et conservées dans un milieu de transport.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Milieu de transport (Milieu Eagle modifié de Dulbecco supplémenté avec la L-glutamine) Support de fibrine.