VONVENDI 1300 UI, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre flacon de solvant ( disp) de 10 ml

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (dont une anaphylaxie), peuvent survenir. Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés des premiers signes de réactions d'hypersensibilité, qui peuvent se manifester notamment par une tachycardie, une oppression thoracique, des sibilances et/ou une détresse respiratoire aiguë, une hypotension, une urticaire généralisée, un prurit, une rhinoconjonctivite, un angioedème, une léthargie, des nausées, des vomissements, une paresthésie, des impatiences, et peuvent évoluer en choc anaphylactique. En cas de choc, le traitement médical standard de l'état de choc devra être instauré.

Les patients doivent être étroitement suivis et correctement surveillés afin de détecter tout symptôme éventuel, et ce pendant toute la durée de la perfusion. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent, interrompre immédiatement l'administration de VONVENDI et dispenser les soins appropriés au patient.

Un traitement et le matériel médical adéquats doivent être disponibles immédiatement pour parer à une éventuelle réaction anaphylactique, en particulier chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques.

VONVENDI contient des quantités infimes d'immunoglobulines G de souris (MuIgG) et de protéines de hamster (≤ 2 ng/UI de VONVENDI). Les patients traités avec ce médicament peuvent développer des réactions d'hypersensibilité à ces protéines de mammifères non humaines. VONVENDI contient des quantités infimes de facteur VIII de coagulation recombinant.

Thrombose et embolie

Il existe un risque de survenue d'événements thromboemboliques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus de thrombose, y compris des taux faibles d'ADAMTS13. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés afin de détecter les premiers signes de thrombose, et des mesures prophylactiques antithromboemboliques doivent être instaurées conformément aux recommandations et normes de soins actuelles.

Les patients qui nécessitent des doses fréquentes de VONVENDI en association à du facteur VIII recombinant doivent bénéficier d'une surveillance des taux plasmatiques de FVIII:C afin d'éviter une augmentation excessive, susceptible d'accroître le risque d'événements thrombotiques.

Tout FVIII administré avec VONVENDI doit être un produit contenant du FVIII pur. Toute association avec un produit contenant du FVIII et du FVW pourrait constituer un risque supplémentaire d'événement thrombotique.

Anticorps neutralisants (inhibiteurs)

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand, notamment de type 3. Si les niveaux d'activité plasmatique attendus pour le (FVW:RCo) ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée malgré l'administration d'une dose correcte, un test approprié devra être réalisé afin de rechercher la présence d'inhibiteurs du facteur von Willebrand. Chez les patients présentant un taux élevé d'anticorps anti-FVW, le traitement par facteur von Willebrand peut être inefficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Les patients précédemment traités à l'aide de concentrés de FVW dérivé plasmatique (FVWdp) peuvent avoir un risque d'exprimer un anticorps anti-FVW pré-existant avant la première exposition au vonicog alfa pouvant potentiellement entraîner une baisse de la réponse hémostatique au vonicog alfa. Le traitement des patients atteints de la MvW et possédant des titres élevés d'anticorps peut nécessiter une dose plus élevée pour compenser l'effet des anticorps. Ces patients peuvent être traités cliniquement par l'administration de doses supérieures de vonicog alfa, en fonction de leurs données pharmacocinétiques.

Considérations liées aux excipients

Ce médicament contient 5,2 mg de sodium par flacon de 650 UI ou 10,4 mg de sodium par flacon de 1300 UI. Cela correspond à 2,2 % de l'apport maximum journalier recommandé par l'OMS, soit 2 g de sodium pour un adulte de 70 kg et une dose de 80 UI/kg de poids corporel, qui doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.

Nom et numéro de lot du médicament

Il est fortement recommandé, à chaque administration de VONVENDI à un patient, que le nom et le numéro de lot du médicament soient enregistrés pour maintenir la traçabilité entre le patient et le lot du médicament.

Aucun anticorps dirigé contre des impuretés telles que la furine recombinante, les protéines de CHO ou les IgG de souris n'a été observé après le traitement par VONVENDI.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000),  très  rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a Fréquence par sujet : nombre total de sujets présentant l'EI (lié et non lié), divisé par le nombre total de sujets (N) et multiplié par 100.

b Fréquence par perfusion : nombre total de perfusions uniques après lesquelles au moins un EI a été signalé pour le terme préféré correspondant, divisé par le nombre total de perfusions (N) et multiplié par 100.

Description de certains effets indésirables

Au cours des essais cliniques, un cas de thrombose veineuse profonde (TVP) cliniquement asymptomatique a été signalé chez un sujet de l'étude chirurgicale ayant bénéficié d'une arthroplastie totale de la hanche.

En outre, un cas de TVP post-commercialisation a été rapporté spontanément chez un patient âgé.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est nécessaire d'accorder une attention particulière à tout effet indésirable pouvant survenir dans le cadre de l'ATU de cohorte. Dans ce cadre, la notification des effets indésirables est importante compte tenu du recul limité sur le médicament. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (Cf. Annexe B5) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique (PUT) ou directement au CRPV référent.

Posologie

La posologie et la fréquence d'administration sont laissées à l'appréciation du médecin et doivent être adaptées à chaque patient en fonction de son poids, du type et de la sévérité des épisodes de saignement ainsi que des taux de FVW:RCo et de FVIII:C, sur la base d'une surveillance des paramètres cliniques et biologiques appropriés.

De façon générale, 1 UI/kg de poids corporel (FVW:RCo/VONVENDI/vonicog alfa) fait augmenter le taux plasmatique de FVW:RCo de 0,02 UI/ml (2 %).

L'hémostase ne peut pas être garantie tant que l'activité du facteur VIII coagulant (FVIII:C) n'a pas atteint au moins 0,4 UI/ml (≥ 40 % de l'activité normale). En fonction des taux initiaux de FVIII:C des patients, une seule perfusion de FVWr conduira, dans la majorité des cas, à une augmentation de  plus de 40 % de l'activité du FVIII:C endogène dans les 6 heures qui suivent la perfusion, avec un maintien de ce taux jusqu'à 72 heures après celle-ci. La posologie et la durée du traitement  dépendent de l'état clinique du patient, du type et de la sévérité du saignement et des taux de FVW:RCo et de FVIII:C. Si le taux plasmatique initial de FVIII:C du patient est < 40 % ou n'est pas connu et chaque fois que l'hémostase doit être corrigée rapidement, comme dans le traitement d'une hémorragie aiguë ou d'un traumatisme sévère, il est nécessaire d'administrer un facteur VIII recombinant avec la première perfusion de VONVENDI, afin d'obtenir un taux plasmatique hémostatique de FVIII:C.

Toutefois, s'il n'est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII:C ou si le taux initial est suffisant pour assurer l'hémostase, le médecin peut décider de ne pas co-administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VONVENDI.

En cas de saignement majeur nécessitant des perfusions fréquentes et répétées, il est conseillé de surveiller le taux de FVIII:C, afin de décider si le FVIIIr doit être administré lors des perfusions ultérieures et d'éviter une augmentation excessive du taux de FVIII:C.

Traitement des épisodes de saignement (traitement à la demande)

-  Début du traitement :

La première dose de VONVENDI doit être comprise entre 40 et 80 UI/kg de poids corporel. Il convient d'obtenir des concentrations de substitution de FVW:RCo > 0,6 UI/ml (60 %) et de FVIII:C > 0,4 UI/ml (40 %). Le Tableau 1 fournit les recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures.

Pour contrôler le saignement, VONVENDI doit être administré avec du facteur VIII recombinant si les concentrations de FVIII:C sont < 40 % ou ne sont pas connues. Le calcul de la dose de FVIIIr doit se baser sur la différence entre la concentration plasmatique initiale de FVIII:C du patient et la concentration plasmatique maximale souhaitée de FVIII:C pour parvenir à une concentration plasmatique appropriée de FVIII:C, correspondant à une récupération moyenne approximative de  0,02 (UI/ml)/(UI/kg). Il faut d'abord administrer la dose complète de VONVENDI, puis celle du FVIIIr dans les 10 minutes qui suivent.

-  Calcul de la dose :

Dose de VONVENDI [UI] = dose [UI/kg] x poids [kg]

Le calcul du nombre de flacons de VONVENDI nécessaire est décrit en rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Si le nombre de flacons obtenu n'est pas un nombre entier, il convient d'arrondir au nombre de flacons le plus proche (arrondi inférieur ou supérieur).

-  Perfusions ultérieures :

Une dose de 40 à 60 UI/kg de VONVENDI doit ensuite être perfusée toutes les 8 à 24 heures, en respectant les intervalles posologiques indiqués dans le Tableau1, ou selon l'état clinique du patient. Dans les épisodes de saignements majeurs, il convient de maintenir des concentrations minimales de FVW:RCo supérieures à 50 % aussi longtemps que nécessaire.

Les études cliniques montrent qu'après substitution du FVW, les taux de FVIII endogène restent normaux ou près de la normale aussi longtemps que VONVENDI est administré.

Tableau 1

Recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures

aSi un FVIIIr est administré, consulter la notice du FVIIIr pour connaître les instructions de reconstitution et d'administration.

bUn saignement peut être considéré comme majeur si une transfusion de concentré de globules rouges est requise ou potentiellement indiquée, ou si le saignement survient dans un site anatomique critique (hémorragie intracrânienne ou gastro-intestinale p. ex.)

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de VONVENDI chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Vonvendi est administré par voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir  la  rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l'administration.

Le débit d'administration doit être suffisamment lent pour être confortable pour le patient, et ne doit pas dépasser 4 ml/min. Le patient doit être surveillé afin de déceler toute réaction immédiate. En cas de survenue d'une réaction, telle qu'une tachycardie, pouvant être reliée à l'administration du médicament, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d'arrêter l'injection, en fonction de l'état clinique du patient. Lorsqu'une co-administration de FVWr et de FVIIIr est considérée comme nécessaire, les deux produits peuvent être prémélangés dans la même seringue pour obtenir la dose appropriée. Le contenu de chaque flacon de FVWr et de FVIIIr peut donc être prélevé dans une seule seringue à l'aide d'un dispositif de reconstitution neuf distinct (voir rubrique Incompatibilités pour les incompatibilités).

Poudre :

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Après reconstitution

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Étude 070701 (Phase 1 Maladie de von Willebrand)

Étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en simple aveugle, prospective d'augmentation progressive de la dose, en 3 étapes, destinée à étudier la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du FVWr:FVIIIr chez des patients âgés de 18 à 60 ans atteints de la maladie de von Willebrand sévère.

Dans cette étude, un effet indésirable grave de « carie dentaire - extraction chirurgicale » a été signalé chez une patiente de 26 ans, qui a subi une intervention dentaire 8 jours après une perfusion de FVWr:FVIIIr. La patiente a récupéré et l'événement a été considéré comme non lié au vonicog alfa.

Dans l'ensemble, aucun risque de thrombogénicité ou de syndrome de type PTT n'a été observé, et aucun inhibiteur anti-FVW ou FVIII n'a été identifié. Aucun décès ni autre effet indésirable grave n'a été signalé, et aucune perfusion n'a été interrompue ou arrêtée en raison d'un EI. Dans l'ensemble, le profil d'EI rapporté était similaire pour les concentrés recombinants et dérivés du plasma.

Les données générées dans cette étude de phase 1 suggèrent que le FVWr: rFVIII, jusqu'à la plus haute dose étudiée de 50 UI de FVW: RCo/kg est bien tolérée et sûre chez les adultes atteints d'une forme sévère de la maladie de von Willebrand.

Étude du traitement à la demande (étude 071001)

Étude clinique de phase 3, multicentrique, partiellement randomisée destinée à évaluer la pharmacocinétique, la tolérance et l'efficacité de FVWr:FVIIIr et du FVWr dans le traitement des épisodes de saignements chez 37 patients adultes souffrant d'une forme sévère de la maladie de von Willebrand de type 3 et autres types.

Au total, 192 épisodes de saignements apparus chez 22 patients traités par VONVENDI ont été évalués. L'efficacité a été évaluée sur une échelle de cotation à 4 points prédéfinie, en comparant le nombre estimé prospectivement de perfusions nécessaires pour traiter les épisodes de saignement, évalué par l'investigateur, avec le nombre de perfusions réellement administrées.

Les évaluations du critère principal d'efficacité, correspondant au taux de succès du traitement des saignements, ont été réalisées de manière prospective et excluaient les saignements gastro- intestinaux.

Tous les épisodes de saignements traités par VONVENDI et octocog alfa ou VONVENDI seul ont été contrôlés, avec une efficacité évaluée comme excellente (96,9 %) ou bonne (3,1 %). Le contrôle des épisodes de saignements était constant, quel que soit le degré de sévérité du saignement.

Pour une présentation de l'efficacité hémostatique par sévérité du saignement et nombre de perfusions requises pour traiter un épisode, se reporter au Tableau 3

Tableau 3

Nombre de perfusions par sévérité des épisodes de saignementa

aUn patient a reçu du FVW dérivé du plasma comme 3e perfusion pour un épisode de saignement et a par conséquent été exclu du nombre total (193) d'épisodes de saignement dans le Tableau 3

La dose médiane cumulée de VONVENDI avec ou sans octocog alfa, administrée par épisode de saignement était de 48,2 UI/kg (IC à 90 %, 43,9 à 50,2 UI/kg). La dose médiane réelle de VONVENDI avec octocog alfa, administrée par épisode de saignement (n = 166) était de 46,5 UI/kg (IC à 90 %, 43,3 à 48,2 UI/kg) et de 33,6 UI/kg (IC à 90 %, 32,4 à 36,8 UI/kg), respectivement. La dose médiane réelle de VONVENDI seul, administrée par épisode de saignement (n = 30) était de 52,8 UI/kg (IC à 90 %, 52,6 à 55,7 UI/kg).

Les résultats des évaluations de sécurité lors de cette étude de phase 3 démontrent que le FVWr est bien toléré et sûr jusqu'à la dose maximale étudiée de 80 UI/kg de FVW:RCo seul et à 50 UI/kg de FVW:RCo co-perfusés avec 38,5 UI/kg de FVIIIr (ratio de 1,3:1 ±0,2) chez des adultes atteints de MvW sévère pendant l'analyse pharmacocinétique et jusqu'à une dose maximale de 184,9 UI/kg de FVW:RCo et de 129,3 UI/kg de FVIIIr pour le traitement d'un épisode de saignement. Aucun événement thrombotique n'est survenu, et aucune valeur anormale de D-dimères cliniquement significative n'a été observée après le traitement. Aucune formation d'anticorps anti-FVWr ou FVIIIr n'a été observée. Les preuves étayent l'utilisation de FVWr seul ou co-perfusé avec du FVIIIr en tant que traitement sûr à la demande pour des épisodes de saignement.

Une analyse exploratoire des données combinées des études 070701 et 071001 a indiqué un temps de résidence moyen plus long, une demi-vie terminale plus longue et une ASC0-inf supérieure pour le FVW:RCo après l'administration de VONVENDI (50 UI/kg de FVW:RCo) et l'administration concomitante de VONVENDI et d'octocog alfa (50 UI/kg de FVW:RCo et 38,5 UI/kg de FVIIIr) en comparaison avec l'administration de FVWdp et de FVIIIdp (50 UI/kg de FVWdp:RCo et 38,5 UI/kg de FVIIIdp). En fait, les ratios des moyennes géométriques du temps de résidence moyen de VONVENDI et de la co-administration de VONVENDI et d'octocog alfa en comparaison avec la co-administration de FVWdp et de FVIIIdp étaient de 1,9645 (IC à 90 % : 1,4565 à 2,6498) et de 1,7943 (IC à 90 % : 1,4307 à 2,2504), respectivement, tandis que les ratios des moyennes géométriques de la demi-vie terminale de VONVENDI et de la co-administration de VONVENDI et d'octocog alfa en comparaison avec la co-administration de FVWdp et de FVIIIdp étaient de 1,8776 (IC à 90 % : 1,2798 à 2,7544) et de 1,7073 (IC à 90 % : 1,2774 à 2,2817), respectivement, entraînant des ratios des moyennes géométriques de l'ASC0-inf de VONVENDI et de la co-administration de VONVENDI et d'octocog alfa en comparaison avec la co-administration de FVWdp et de FVIIIdp de 1,4773 (IC à 90 % : 1,2681 à 1,7209) et de 1,4661 (IC à 90 % : 1,3062 à 1,6456), respectivement.

Par exemple, si les flacons disponibles sont étiquetés VONVENDI 1250 UI, pour  une personne        de 70 kg, avec une dose initiale de 50 UI/kg, le nombre de flacons nécessaire sera calculé comme  suit :

·         50 UI/kg × 70 kg = 3500 UI de VONVENDI

·         Dosage des flacons VONVENDI disponibles : 1250 UI (avec 10 ml de solvant)

·         3500 UI ÷ 1250 UI = 2,8 soit 3 flacons (arrondi supérieur) de 1250 UI à reconstituer correspondant à 30 ml de solution reconstituée à administrer sans dépasser un débit de 4ml/min.

Par exemple, si les  flacons  disponibles  sont  étiquetés  VONVENDI  750  UI,  pour  une  personne de 60 kg, avec une dose initiale de 40 UI/kg, le nombre de flacons nécessaire sera calculé comme  suit :

·         40 UI/kg × 60 kg = 2400 UI de VONVENDI

·         Dosage des flacons VONVENDI disponibles : 750 UI (avec 5 ml de solvant)

·         2400 UI ÷ 750 UI = 3,2 soit 3 flacons (arrondi inférieur) de 750 UI à reconstituer correspondant à 15 ml de solution reconstituée à administrer sans dépasser un débit de 4ml/min.

Instructions générales

·         Vérifier la date de péremption et s'assurer que le flacon de poudre VONVENDI et le flacon de solvant sont à température ambiante avant la préparation. Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et l'emballage.

·         Utiliser une technique aseptique (nettoyage et désinfection) et une surface de travail plane pendant la procédure de reconstitution. Se laver les mains et enfiler des gants d'examen propres (le port de gants est facultatif).

·         Utiliser le produit reconstitué immédiatement après avoir mélangé la poudre avec le solvant fourni.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 3 heures à une température de 25 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture et de reconstitution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

·         Utiliser des seringues en plastique pour ce produit, car les protéines qu'il contient ont tendance à adhérer à la surface des seringues en verre.

·         Ne pas mélanger le vonicog alfa avec d'autres médicaments, à l'exception du FVIIIr.

Reconstitution et administration

Administration

·         Inspecter la solution préparée dans la seringue pour vérifier l'absence de particules et d'altération de la couleur avant l'administration : la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

·         Il n'est pas rare que quelques flocons ou particules en suspension demeurent dans le flacon de produit après reconstitution.

·         Le filtre inclus dans le dispositif Mix2Vial doit éliminer totalement les particules du produit reconstitué. La solution présente dans la seringue ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient des flocons ou des particules après filtration par le dispositif Mix2Vial.

·         La filtration n'influence pas les calculs de la dose à administrer.

1.   Fixer l'aiguille de perfusion sur la seringue contenant la solution VONVENDI. Pour le confort du patient, il est préférable d'utiliser un dispositif de perfusion à ailettes. Diriger la pointe de l'aiguille vers le haut et retirer les bulles d'air en tapotant doucement sur la seringue avec les doigts et en faisant lentement et délicatement sortir l'air de la seringue et de l'aiguille.

2.  Poser un garrot et préparer le site de perfusion en frottant bien la peau avec un tampon alcoolisé stérile (ou toute autre solution stérile adaptée conseillée par votre médecin ou le centre de traitement de l'hémophilie).

3.  Insérer l'aiguille dans la veine et retirer le garrot. Perfuser lentement VONVENDI. Ne pas perfuser à un débit supérieur à 4 ml par minute. Débrancher la seringue vide. Si votre dose nécessite plusieurs seringues, fixer et administrer chaque seringue supplémentaire de VONVENDI l'une après l'autre.

Remarque : Ne pas retirer l'aiguille à ailettes tant que toutes les seringues n'ont pas été perfusées et ne pas toucher le port Luer auquel la seringue est reliée. Si un facteur VIII recombinant a été prescrit, administrer ce médicament dans les 10 minutes qui suivent la fin de la perfusion de VONVENDI.

4.    Retirer l'aiguille de la veine et utiliser une compresse stérile pour appuyer pendant plusieurs minutes sur le site de perfusion.

Si de grands volumes de VONVENDI sont nécessaires, il est possible de regrouper deux flacons de VONVENDI. Le contenu de chaque produit reconstitué de VONVENDI peut être prélevé dans une seule seringue. Toutefois, dans ces cas, la solution initialement reconstituée de VONVENDI ne doit plus être diluée.

Administrer lentement la solution par voie intraveineuse (voir rubrique Posologie et mode d'administration), sans dépasser un débit de 4ml/min.

Ne pas replacer le capuchon sur l'aiguille. Placer l'aiguille, la seringue et les flacons de VONVENDI et de solvant vides dans un collecteur d'objets tranchants rigide pour qu'ils soient éliminés de manière appropriée. Ne pas jeter ces matériaux dans une poubelle d'ordures ménagères ordinaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.