APALUTAMIDE 60 mg, comprimé pélliculé, boîte de 1 flacon de 120

APALUTAMIDE est indiqué dans le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC) avec un temps de doublement du taux de PSA inférieur ou égal à 10 mois (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Le traitement par APALUTAMIDE dans le cadre de l'ATU de cohorte est exclu chez les patients présentant l'un des critères suivants :

·         Patients présentant un intervalle QT corrigé (Fridericia) > 480ms,

·         Traitement en cours ou préalable par médicament anti-épileptique pour le traitement de convulsions.

·         Antécédent de convulsion ou de maladie prédisposant aux convulsions (incluant mais pas limité aux accidents cérébrovasculaires, accident ischémique transitoire ou perte de connaissance dans l'année précédant l'inclusion dans l'ATU de cohorte ; malformation cérébrale artérioveineuse ; ou masses intracrâniennes telles que schwannome ou méningiome causant un oedème ou effet de masse)

·         Prise concomitante des médicaments suivants connus pour diminuer le seuil de convulsions et/ou causant des convulsions (voir rubrique 4.5) :

o    Aminophylline/théophylline

o    Antipsychotiques atypiques (ex. clozapine, olanzapine, rispéridone, ziprasidone)

o    Buproprion

o    Lithium

o    Mépéridine et péthidine

o    Antipsychotiques phénothiazine (ex. chlorpromazine, mesoridazine, thioridazine)

o    Antidépresseurs tricycliques et tétracycliques (ex. amitriptyline, desipramine, doxepin, imipramine, maprotiline, mirtazapine)

L'effet d'apalutamide 240 mg en une seule prise quotidienne sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude dédiée au QT à un bras, multicentrique, non contrôlée, en ouvert chez 45 patients présentant un cancer de la prostate résistant à la castration. La variation maximale moyenne du QTcF par rapport à l'état initial a été de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC bilatéral à 90% : 16 ms). Une analyse de l'exposition du QT suggère une augmentation du QTcF dépendante de la concentration d'apalutamide et de son métabolite actif. Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par APALUTAMIDE chez les patients présentant un intervalle QT corrigé confirmé par ECG et supérieur  à 480 msec. L'apalutamide n'a pas été étudié chez des patients ayant présenté les signes suivants dans les 6 mois précédant le traitement : angine de poitrine sévère/instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, accidents thromboemboliques artériels ou veineux (ex. embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire dont accidents ischémiques transitoires), ou arythmies ventriculaires cliniquement significatives.

Un ECG doit être réalisé avant l'initiation du traitement par APALUTAMIDE et après 4 semaines de traitement par apalutamide. Un ECG doit être également réalisé avant l'initiation d'un traitement concomitant susceptible d'allonger l'intervalle QTc ou à tout moment si le patient présente des symptômes cardiaques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont : fatigue, éruption cutanée, perte de poids, arthralgie et chutes. Les autres effets indésirables importants incluent fractures et hypothyroïdie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés pendant les études cliniques sont classés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories  de  fréquence  sont  définies  de  la  manière  suivante :  très  fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1:       Effets indésirables identifiés lors des études cliniques

*           Inclut hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine, diminution de la thyroxine, thyroïdite auto-immune, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triiodothyronine

SURVEILLANCE :

- ECG avant l'instauration du traitement et après 4 semaines de traitement.

INFORMER les patients sur la possibilité de cryoconservation du sperme.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de perte de connaissance ou de convulsions.

Les HOMMES SEXUELLEMENT ACTIFS doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après son arrêt.

Femmes en âge de procréer

Il n'y a pas de données chez l'Homme sur l'utilisation d'APALUTAMIDE lors de la grossesse et ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer.

Contraception masculine et féminine

La présence d'APALUTAMIDE ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. APALUTAMIDE peut être nocif pour le développement du foetus. Les patients ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer doivent utiliser un préservatif associé à une autre méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent la dernière prise d'APALUTAMIDE. Aucune étude sur la reproduction et le développement chez l'animal n'a été réalisée avec APALUTAMIDE.

Grossesse

APALUTAMIDE ne doit pas être utilisé chez la femme. APALUTAMIDE est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique Contre-indications). D'après son mécanisme d'action, APALUTAMIDE peut nuire au foetus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Il n'existe pas de donnée disponible sur l'utilisation d'APALUTAMIDE pendant la grossesse.

Associations contre-indiquées :

La prise des médicaments suivants connus pour diminuer le seuil de convulsions et/ou causant des convulsions doit être arrêtée ou substituée dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'ATU de cohorte :

·         Aminophylline/théophylline

·         Antipsychotiques atypiques (ex. clozapine, olanzapine, rispéridone, ziprasidone)

·         Buproprion

·         Lithium

·         Mépéridine et péthidine

·         Antipsychotiques phénothiazine (ex. chlorpromazine, mesoridazine, thioridazine)

·         Antidépresseurs tricycliques et tétracycliques (ex. amitriptyline, desipramine, doxepin, imipramine, maprotiline, mirtazapine)

Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, la prudence est conseillée lorsque APALUTAMIDE est administré avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.

Potentiel des autres médicaments à modifier l'exposition à l'apalutamide

Médicaments inhibiteurs du CYP2C8

Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse, la C_max de l'apalutamide a diminué de 21 % tandis que l'ASC a augmenté de 68 % lors de la co-administration de 240 mg d'APALUTAMIDE en dose unique avec le gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8). Des simulations suggèrent que le gemfibrozil pourrait augmenter la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC de l'apalutamide de 32 % et 44 %, respectivement. Pour les fractions actives (somme de l'apalutamide non lié et du métabolite actif non lié ajusté à l'activité), la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC peuvent augmenter de 19 % et de 23 %, respectivement (voir figure 5). Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lorsque APALUTAMIDE est co-administré avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 (gemfibrozil, clopidogrel, par exemple) ; toutefois, il faut envisager de réduire la dose d'APALUTAMIDE en fonction de la tolérance (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les inhibiteurs légers ou modérés du CYP2C8 ne devraient pas modifier l'exposition à l'apalutamide.

Médicaments inhibiteurs du CYP3A4

Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse, la C_max de l'apalutamide a diminué de 22 % tandis que l'ASC était similaire lors de la co-administration de 240 mg d'APALUTAMIDE en dose unique avec l'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pourrait augmenter la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC de l'apalutamide de 38 % et 51 %, respectivement. Pour les fractions actives, la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC peuvent augmenter de 23 % et 28 %, respectivement (voir figure 5). Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lorsque APALUTAMIDE est co-administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole, ritonavir, par exemple) ; toutefois, il faut envisager de réduire la dose d'APALUTAMIDE en fonction de la tolérance (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4 ne devraient pas modifier l'exposition à l'apalutamide.

Médicaments inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8

Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont pas été évalués in vivo. Des simulations suggèrent que la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et modéré du CYP2C8) pourrait réduire la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC de l'apalutamide de 25 % et 34 %, respectivement. Pour les fractions actives, la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC peuvent diminuer de 15 % et 19 %, respectivement (voir figure 5). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire lors de la co-adminsitration d'APALUTAMIDE avec des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8.

Agents réducteurs d'acidité

L'apalutamide n'est pas ionisable dans des conditions de pH physiologique ; par conséquent, les agents réducteurs d'acidité (inhibiteur de la pompe à protons, antagoniste des récepteurs H₂, antiacide) ne devraient pas modifier la solubilité et la biodisponibilité de l'apalutamide.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du  cancer de la prostate, dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée est de 240 mg (quatre comprimés de 60 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.

La castration médicale par analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) doit être maintenue pendant la durée du traitement chez les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.

Si le patient oublie de prendre une dose, il doit la prendre dès que possible le jour même avec un retour au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser la dose oubliée.

Si un patient développe une toxicité de grade ≥ 3 ou un effet indésirable intolérable, suspendre l'administration jusqu'à amélioration des symptômes à un grade ≤ 1 ou au grade d'origine, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite (180 mg ou 120 mg), si nécessaire.

Sujets âgés

Parmi les 803 patients ayant reçu APALUTAMIDE dans l'étude 1 (ARN-509-003), 88 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 26 % étaient âgés d'au moins 80 ans. Aucune différence globale concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets plus âgés (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale (DFGe £ 29 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

2 ans

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.

Sans objet.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage à l'apalutamide. En cas de surdosage, interrompre la prise d'APALUTAMIDE, mettre en oeuvre un traitement symptomatique jusqu'à la diminution ou la disparition de la toxicité clinique. Aucune toxicité dose limitante n'a été observée à la dose de 480 mg par jour (deux fois la dose quotidienne recommandée).

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, code ATC : non encore attribué. Mécanisme d'action

L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur aux androgènes (RA), administré par voie orale, qui se lie directement au domaine de liaison du ligand du RA. Lors d'études précliniques, l'apalutamide empêche la translocation nucléaire du RA, inhibe la liaison à l'ADN, ralentit la transcription médiée par le RA, et n'a pas d'activité agoniste sur le récepteur aux androgènes. Dans des modèles murins du cancer de la prostate, l'administration d'apalutamide provoque une diminution de la prolifération cellulaire tumorale et une augmentation de l'apoptose entraînant une activité antitumorale puissante. Un métabolite majeur, le N-desméthyl apalutamide, représente un tiers de l'activité in vitro de l'apalutamide.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'apalutamide à la dose de 240 mg une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué chez des patients atteints d'un CRPC lors d'une étude consacrée au QT. Aucune différence supérieure à 20 ms dans la variation moyenne de l'intervalle QT par rapport à l'état initial n'a été observée, d'après la méthode de correction de Fridericia, à tous les points d'évaluation à l'état d'équilibre.

Efficacité et sécurité clinique

Au cours d'une étude clinique multicentrique, en double aveugle (Etude 1), un total de 1207 patients atteints d'un nmCRPC ont été randomisés selon un rapport de 2 :1 en vue de recevoir  APALUTAMIDE par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour en association à un traitement par suppression androgénique (ADT) (castration médicale ou castration chirurgicale) ou un placebo avec ADT. Les patients inclus avaient un temps de doublement du PSA, antigène spécifique de la prostate (PSADT) ≤ 10 mois, et étaient considérés à haut risque imminent de maladie métastatique et de décès spécifique par cancer de la prostate. Tous les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale ont reçu un traitement par ADT de manière continue pendant toute l'étude. Soixante-treize pour cent (73 %) des patients ont reçu un traitement antérieur par anti-androgènes de première génération ; 69 % des patients ont reçu du bicalutamide et 10 % des patients ont reçu du flutamide. Les corticoïdes systémiques n'étaient pas autorisés à l'entrée dans l'étude. Les résultats concernant le PSA étaient en insu et n'ont pas été utilisés pour l'arrêt du traitement. Les patients randomisés dans l'un des bras devaient poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie, telle que définie par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, blinded central imaging review), jusqu'à l'instauration d'un nouveau traitement, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait du consentement. Après confirmation par la revue centralisée indépendante (BICR) du développement d'une maladie métastatique distante, les patients se sont vu proposer ZYTIGA comme option de premier traitement ultérieur après arrêt du traitementà l'étude.

Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle : 48-97) et 26 % des patients étaient âgés d'au moins 80 ans. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante : 66 % de patients d'origine ethnique caucasienne, 5,6 % de patients d'origine ethnique noire, 12 % de patients d'origine ethnique asiatiques et 0,2 % d'autres origines ethniques. Soixante-dix-sept pour cent (77 %) des patients des deux bras de traitement avaient déjà subi une intervention chirurgicale ou une radiothérapie de  la prostate. Une majorité de patients  avaient  un score de Gleason de 7  ou plus  (81 %). Quinze pour cent (15 %) des patients avaient des ganglions lymphatiques pelviens < 2 cm à l'inclusion dans l'étude. Tous les patients inclus avaient une maladie non métastatique confirmée par la revue centralisée indépendante en aveugle et un Indice de Performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude.

Suite à l'administration répétée d'une dose unique quotidienne, l'exposition à l'apalutamide (C_max et aire sous la courbe de concentration [ASC]) a augmenté de manière proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses de 30 à 480 mg. Suite à l'administration de 240 mg une fois par jour, l'état d'équilibre de l'apalutamide a été obtenu après 4 semaines et le ratio d'accumulation moyen était d'environ 5 par rapport à une dose unique. À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes (CV%) de C_max et d'ASC pour l'apalutamide étaient de 6 µg/ml (28 %) et de 100 µg.h/ml (32 %), respectivement. Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques d'apalutamide étaient faibles, avec un ratio moyen des valeurs max/min de 1,63. Une augmentation de la clairance apparente (CL/F) a été observée avec une administration répétée, probablement due à l'induction du propre métabolisme de l'apalutamide.

À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes (CV%) de C_max et d'ASC pour le principal métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, étaient de 5,9 µg/ml (18 %) et de 124 µg.h/ml (19 %), respectivement. Le N-desméthyl apalutamide se caractérise par un profil de concentration en fonction du temps plat à l'état d'équilibre avec un ratio moyen des valeurs min/max de 1,27. Le ratio moyen (CV %) de l'ASC métabolite/médicament parent du N-desméthyl apalutamide après administration répétée était d'environ 1,3 (21 %). En tenant compte de l'exposition systémique, de l'activité relative et des propriétés pharmacocinétiques, le N-desméthyl apalutamide a probablement contribué à l'activité clinique de l'apalutamide.

Absorption

Après administration orale, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t_max) était de 2 heures (valeurs min-max de 1 à 5 heures). La biodisponibilité orale absolue moyenne est d'environ 100 %, indiquant que l'apalutamide est entièrement absorbée après administration orale.

L'administration d'apalutamide chez des sujets sains à jeun et ayant pris un repas à haute teneur en lipides, s'est traduite par l'absence de variations cliniquement pertinentes de la C_max et de l'ASC. Le temps médian pour atteindre la t_max a été retardé de 2 heures avec la prise de nourriture (voir figure 5) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre de l'apalutamide est d'environ 276 litres. Le volume de distribution de l'apalutamide est supérieur au volume d'eau corporelle total, indiquant une distribution extravasculaire importante.

L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont liés à 96 % et 95 % aux protéines plasmatiques, respectivement, et se lient principalement à l'albumine sérique indépendamment de la concentration.

Biotransformation

Après administration unique par voie orale de 240 mg d'apalutamide radiomarquée au 14C, l'apalutamide, son métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, et un métabolite inactif, l'acide carboxylique, ont représenté la majorité de la radioactivité au 14C dans le plasma, représentant respectivement 45 %, 44 % et 3 % de la radioactivité totale 14C-ASC.

L'APALUTAMIDE a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des événements neurologiques (notamment des convulsions) ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) doivent être informés sur le risque de conduire ou d'utiliser des machines. Aucune étude n'a été menée pour déterminer les effets de l'apalutamide sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l'apalutamide. L'apalutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutation bactérienne réverse (Ames) et ne s'est pas montré génotoxique aussi bien lors du test in vitro d'aberration chromosomique, que lors des tests in vivo du micronoyau et des Comètes chez le rat .Des crises et des convulsions ont été observées lors d'études toxicologiques générales avec des doses élevées d'apalutamide chez les chiens mâles (> 25 mg/kg/jour) et les souris (>175 mg/kg) et sont considérés comme étant des effets off-target (inhibition du GABAA par l'apalutamide et le métabolite JNJ-56142060).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie

Comprimé pelliculé légèrement jaunâtre à vert grisâtre, de forme oblongue (16,7 mm de long x 8,7 mm de large), avec l'inscription « AR 60 » imprimée sur une face.

Flacon blanc, opaque, en polypropylène à haute densité (PEHD), muni d'une fermeture de sécurité pour les enfants. Chaque flacon contient 120 comprimés pelliculés et un dessicant.