KYPROLIS 30 mg, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 30 mg

Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone, avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec la dexaméthasone seule, est indiqué dans le traitement du myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Kyprolis étant administré en association avec d'autres médicaments, se référer à leur Résumé des Caractéristiques du Produit pour consulter les contre-indications supplémentaires.

Kyprolis étant administré en association avec d'autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du

Produit de ces médicaments doit être consulté avant l'initiation du traitement par Kyprolis. Le lénalidomide pouvant être utilisé en association avec Kyprolis, il convient d'être particulièrement attentif aux exigences de tests de grossesse et de contraception lors du traitement par le lénalidomide (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Affections cardiaques

Des cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque (par exemple insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, diminution de la fraction d'éjection), d'une ischémie myocardique et d'un infarctus du myocarde ont été observés après l'administration de Kyprolis. Un décès dû à un arrêt cardiaque est survenu dans les 24 heures suivant l'administration de Kyprolis et des cas d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde d'issue fatale ont été rapportés. Pour les relations effet-dose potentielles, voir rubrique Effets indésirables.

Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant la perfusion du cycle 1, tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique, en particulier les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas d'évènements cardiaques de grade 3 ou 4, suspendre le traitement par Kyprolis jusqu'à résolution. La reprise du traitement à la dose réduite d'un palier ne sera envisagée qu'après une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le risque d'insuffisance cardiaque est majoré chez les patients âgés (≥ 75 ans). Le risque d'insuffisance cardiaque est également majoré chez les patients asiatiques.

Une évaluation approfondie des facteurs de risque cardiovasculaire avant de débuter le traitement est recommandée.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou présentant des troubles de la conduction cardiaque non contrôlés par des traitements étaient exclus des études cliniques. Le risque de complications cardiaques peut être majoré chez ces patients. Les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV NYHA, des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois), et les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies non contrôlées, doivent faire l'objet d'une évaluation cardiologique complète, avant de débuter le traitement par Kyprolis. Cette évaluation a pour objectif d'optimiser l'état du patient, avec une attention particulière portée au contrôle de la tension artérielle et à la gestion de l'hydratation. Par la suite, les patients doivent être traités avec précaution et rester sous surveillance étroite.

Modifications électrocardiographiques

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation. Des cas de tachycardie ventriculaire ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis.

Toxicité pulmonaire

Des syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA), des cas d'insuffisance respiratoire aiguë et des maladies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës (par exemple : pneumopathie et syndrome interstitiel pulmonaire) ont été observés chez les patients recevant Kyprolis. Certains de ces évènements ont été fatals. Évaluer et suspendre Kyprolis jusqu'à résolution et envisager de reprendre le traitement par Kyprolis en fonction d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension pulmonaire

Une hypertension pulmonaire a été rapportée chez des patients traités par Kyprolis. Certains de ces évènements ont été fatals. Procéder à une évaluation adaptée. En cas d'hypertension pulmonaire, suspendre Kyprolis jusqu'à résolution ou retour aux valeurs initiales et envisager de reprendre le traitement par Kyprolis en fonction d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dyspnée

Une dyspnée a été fréquemment rapportée chez les patients traités par Kyprolis. Évaluer la dyspnée afin d'exclure les pathologies cardiopulmonaires, notamment l'insuffisance cardiaque et les syndromes pulmonaires. En cas de dyspnée de grade 3 et 4, suspendre Kyprolis jusqu'à résolution ou retour aux valeurs initiales et envisager de reprendre le traitement par Kyprolis en fonction d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Hypertension

Des cas d'hypertension, notamment des crises et des urgences hypertensives, ont été observés avec Kyprolis. Certains de ces évènements ont été fatals. Des cas d'hypertension ont été rapportés plus fréquemment chez des patients ayant reçu Kyprolis en association avec le daratumumab dans l'étude 20160275. Il est recommandé que l'hypertension soit contrôlée préalablement à l'initiation du traitement et pendant le traitement. Tous les patients traités par Kyprolis doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de l'hypertension et d'un traitement si nécessaire. Si l'hypertension ne peut être maîtrisée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, suspendre Kyprolis jusqu'à résolution ou retour aux valeurs initiales et envisager de reprendre le traitement par Kyprolis en fonction d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients traités par Kyprolis. Certains de ces évènements ont été fatals. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez les patients atteints d'un myélome multiple avancé en rechute et réfractaire qui recevaient Kyprolis en monothérapie. Dans les études cliniques de phase 3, l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë a été plus élevée chez les patients ayant une clairance de la créatinine faible à l'initiation du traitement par rapport à ceux ayant une clairance de la créatinine plus élevée à l'initiation du traitement. La clairance de la créatinine est restée stable dans le temps pour la majorité des patients. La fonction rénale doit être surveillée au moins une fois par mois ou conformément aux recommandations de pratique clinique courante, en particulier chez les patients dont la clairance de la créatinine est plus faible à l'initiation du traitement. La dose doit être diminuée ou le traitement interrompu tel qu'approprié (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), dont certains d'issue fatale, ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les patients dont la charge tumorale est élevée doivent être considérés comme ayant un plus grand risque de SLT. Il convient de s'assurer que les patients sont bien hydratés avant l'administration de Kyprolis pendant le cycle 1, et lors des cycles suivants si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'administration de médicaments hypo-uricémiants doit être envisagée chez les patients présentant un risque élevé de SLT. Les signes de SLT en cours de traitement doivent être surveillés, avec notamment des contrôles réguliers de l'ionogramme, et traités rapidement. Le traitement par Kyprolis doit être interrompu jusqu'à la résolution du SLT (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les symptômes peuvent être : fièvre, frissons, arthralgies, myalgies, rougeur faciale, œdème du visage, vomissements, faiblesse, essoufflement, hypotension, syncope, bradycardie, oppression thoracique ou angor. Ces réactions peuvent survenir immédiatement ou dans les 24 heures suivant l'administration de Kyprolis. La dexaméthasone doit être administrée avant la perfusion de Kyprolis pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hémorragie et thrombopénie

Des cas d'hémorragie (par exemple hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire, intracrânienne) ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis, souvent associés à des thrombopénies. Pour certains de ces évènements, l'évolution a été fatale (voir rubrique Effets indésirables).

Kyprolis provoque une thrombopénie, les nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec récupération à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir rubrique Effets indésirables). La numération des plaquettes doit être surveillée fréquemment au cours du traitement par Kyprolis. La dose doit être diminuée ou le traitement interrompu tel qu'approprié (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Évènements thromboemboliques veineux

Des cas d'évènements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis.

Les patients présentant des facteurs de risque connus de maladie thromboembolique - notamment antécédent de thromboses - doivent être étroitement surveillés. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire tous les facteurs de risques modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). Une attention particulière est requise lors de l'administration concomitante d'autres agents susceptibles d'augmenter le risque de thrombose (par exemple agents stimulant l'érythropoïèse ou traitement hormonal substitutif). Les patients et les professionnels de santé doivent être attentifs à la survenue de tous signes et symptômes de maladie thromboembolique. Les patients doivent être informés qu'ils doivent recevoir des soins médicaux s'ils développent des symptômes tels qu'un essoufflement, une douleur dans la poitrine, une hémoptysie, un gonflement ou des douleurs des bras ou des jambes.

Une thromboprophylaxie doit être envisagée sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Hépatotoxicité

Des cas d'insuffisance hépatique, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés. Kyprolis peut entraîner des élévations des transaminases sériques (voir rubrique Effets indésirables). La dose doit être diminuée ou le traitement interrompu tel qu'approprié (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillées à l'initiation du traitement et chaque mois pendant le traitement par carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.

Micro-angiopathie thrombotique

Des cas de micro-angiopathie thrombotique, notamment de purpura thrombotique thrombocytopénique et de syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU) ont été rapportés chez des patients recevant Kyprolis. Certains de ces évènements ont été fatals. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de PTT/SHU. En cas de suspicion, suspendre Kyprolis et évaluer les patients afin de confirmer le diagnostic de PTT/SHU. Si le diagnostic de PTT/SHU est exclu, le traitement par Kyprolis peut être repris. La sécurité de la reprise du traitement par Kyprolis chez les patients ayant présenté un PTT/SHU n'est pas connue.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients recevant Kyprolis. Le SEPR, appelé antérieurement syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), est une affection neurologique rare qui peut se manifester par des crises convulsives, des céphalées, une léthargie, de la confusion, une cécité, une altération de la conscience et par d'autres troubles visuels et neurologiques accompagnés d'une hypertension ; le diagnostic est confirmé par l'imagerie neuroradiologique. Le traitement par Kyprolis doit être interrompu en cas de suspicion de SEPR. La sécurité de la reprise du traitement par Kyprolis chez les patients ayant présenté un SEPR n'est pas connue.

Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients recevant du carfilzomib.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par carfilzomib. Pour les patients ayant une sérologie positive au VHB, une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Une surveillance clinique et biologique des signes de réactivation du

VHB doit être réalisée chez ces patients pendant le traitement et après l'arrêt du traitement. Un médecin spécialisé dans le traitement de l'infection par le VHB doit être consulté, si nécessaire. La sécurité de la reprise du traitement par carfilzomib, après que la réactivation du VHB a été contrôlée de façon adéquate, n'est pas connue. Par conséquent, la reprise du traitement doit être discutée avec un médecin spécialisé dans la prise en charge du VHB.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du carfilzomib et ayant reçu ou recevant un traitement immunosuppresseur.

Les patients recevant du carfilzomib doivent être surveillés afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tous signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux qui pourraient être évocateurs d'une LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel des troubles du SNC.

En cas de suspicion de LEMP, toute administration du traitement doit être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu par un spécialiste à l'aide de tests diagnostiques appropriés. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par carfilzomib doit être arrêté.

Contraception

Les femmes en âge de procréer (et/ou leurs partenaires) doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à un mois après le traitement. Les hommes doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de mesure de contraception efficace (se référer à la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Carfilzomib peut diminuer l'efficacité de certains contraceptifs oraux (se référer à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Teneur en sodium

Kyprolis 10 mg poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament contient 37 mg de sodium par flacon de 10 mg, ce qui équivaut à 1,9 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Kyprolis 30 mg poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament contient 109 mg de sodium par flacon de 30 mg, ce qui équivaut à 5,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Kyprolis 60 mg poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament contient 216 mg de sodium par flacon de 60 mg, ce qui équivaut à 11 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Teneur en cyclodextrine

Kyprolis 10 mg poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament contient 500 mg de cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther de sodium) par flacon de 10 mg, ce qui équivaut à 88 mg/kg pour un adulte de 70 kg.

Kyprolis 30 mg poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament contient 1 500 mg de cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther de sodium) par flacon de 30 mg, ce qui équivaut à 88 mg/kg pour un adulte de 70 kg.

Kyprolis 60 mg poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament contient 3 000 mg de cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther de sodium) par flacon de 60 mg, ce qui équivaut à 88 mg/kg pour un adulte de 70 kg.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire aiguë, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, insuffisance rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réaction à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombopénie, insuffisance hépatique, réactivation du virus de l'hépatite B, SEPR, micro-angiopathie thrombotique et PTT/SHU. Dans les études cliniques de Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus au début du traitement par Kyprolis (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez > 20 % des patients) étaient : anémie, fatigue, thrombopénie, nausées, diarrhée, fièvre, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.

Après l'administration d'une dose initiale de carfilzomib à 20 mg/m², la dose a été augmentée à 27 mg/m² dans l'étude PX-171-009 et à 56 mg/m² dans l'étude 2011-003 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une étude comparant les effets indésirables survenus dans le bras Kyprolis et dexaméthasone (Kd) de l'étude 2011-003 versus le bras Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) de l'étude PX-171-009, suggère qu'il pourrait y avoir une relation dose-dépendante potentielle pour les effets indésirables suivants : insuffisance cardiaque (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), dyspnée (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), hypertension (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %), et hypertension pulmonaire (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

Dans l'étude 20160275 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), au cours de laquelle l'administration de Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) était comparée à l'administration de Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd), des décès résultant d'évènements indésirables dans les 30 jours qui ont suivi la dernière dose du traitement à l'étude ont été observés chez 10 % des patients du bras KdD par rapport à 5 % des patients du bras Kd. La cause de décès la plus fréquente chez les patients des deux bras (KdD versus Kd) était les infections (5 % versus 3 %). Le risque d'évènements indésirables fatals se produisant en cours de traitement était plus élevé chez les sujets âgés de 65 ans et plus. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 56 % des patients dans le bras KdD et chez 46 % dans le bras Kd. Les évènements indésirables graves les plus fréquents rapportés chez les patients du bras KdD par rapport au bras Kd étaient : anémie (2 % versus 1 %), diarrhée (2 % versus 0 %), fièvre (4 % versus 2 %), pneumonie (12 % versus 9 %), grippe (4 % versus 1 %), sepsis (4 % versus 1 %) et bronchite (2 % versus 0 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence (voir tableau 6). Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 3 878). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 6. Tableau des effets indésirables

* La fréquence est calculée d'après les données des études cliniques dans lesquelles la plupart des patients recevaient une prophylaxie.

Description de certains effets indésirables

Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et ischémie myocardique

Dans les études cliniques de Kyprolis, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez environ 5 % des patients (environ 3 % des patients ont présenté des évènements de grade ≥ 3), un infarctus du myocarde a été rapporté chez environ 1 % des patients (environ 1 % des patients ont présenté des évènements de grade ≥ 3) et une ischémie myocardique a été rapportée chez < 1 % des patients (< 1 % des patients ont présenté des évènements de grade ≥ 3). Ces évènements sont généralement survenus au début du traitement par Kyprolis (< 5 cycles).

Dans l'étude 20160275, l'incidence globale des affections cardiaques (évènements de tout grade) dans le sous-groupe de patients présentant des antécédents de maladies vasculaires ou d'hypertension était de 29,9 % versus 19,8 % (KdD versus Kd) et 30,6 % versus 18,1 %, respectivement. L'incidence des évènements cardiaques fatals était de 1,9 % versus 0,0 % (KdD versus Kd) et 1,5 % versus 0,0 %, respectivement. Dans le sous-groupe de patients présentant des antécédents de maladies vasculaires ou d'hypertension, la différence rapportée entre les bras KdD et Kd ne pouvait être attribuée à un seul type d'évènement cardiaque.

Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Dyspnée

Une dyspnée a été rapportée chez environ 24 % des patients dans les études cliniques de Kyprolis. Dans la majorité des cas, les dyspnées ont été non graves (< 5 % des patients ont présenté des évènements de grade ≥ 3), se sont résolues, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début du traitement (< 3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Hypertension y compris crises hypertensives

Les crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces évènements ont été fatals. Dans les études cliniques, les évènements indésirables d'hypertension se sont produits chez environ 21 % des patients et 8 % des patients ont présenté des évènements d'hypertension de grade ≥ 3, mais les crises hypertensives se sont produites chez < 0,5 % des patients. L'incidence des évènements indésirables d'hypertension était similaire entre les patients avec ou sans antécédents médicaux d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Thrombopénie

Une thrombopénie a été rapportée chez environ 33 % des patients lors des études cliniques de Kyprolis et environ 20 % des patients ont présenté des évènements de grade ≥ 3. Dans l'étude 20160275, l'incidence des thrombopénies de grade ≥ 3 était de 24,4 % dans le bras KdD et de 16,3 % dans le bras Kd. Kyprolis provoque une thrombopénie par l'inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombopénie cyclique classique, les nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement récupération à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Évènements thromboemboliques veineux

Des cas d'évènements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires dont l'évolution a été fatale, ont été rapportés chez des patients ayant reçu Kyprolis (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'incidence globale des évènements thromboemboliques veineux a été plus élevée dans les bras Kyprolis de trois études de phase 3. Dans l'étude PX-171-009, l'incidence des évènements thromboemboliques veineux était de 15,6 % dans le bras KRd et de 9,0 % dans le bras Rd. Des évènements thromboemboliques veineux de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 5,6 % des patients dans le bras KRd et chez 3,9 % des patients dans le bras Rd. Dans l'étude 2011 003, l'incidence des évènements thromboemboliques veineux était de 12,5 % dans le bras Kd et 3,3 % dans le bras bortézomib et dexaméthasone (Vd). Des évènements thromboemboliques veineux de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,5 % des patients dans le bras Kd et chez 1,8 % dans le bras Vd. Dans l'étude 20160275, l'incidence des évènements thromboemboliques veineux était de 6,2 % dans le bras KdD et de 11,1 % dans le bras Kd. Des évènements thromboemboliques veineux de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 1,9 % des patients dans le bras KdD et chez 6,5 % des patients dans le bras Kd.

Insuffisance hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique, dont des cas d'issue fatale, ont été rapportés chez moins de 1 % des patients dans les études cliniques de Kyprolis. Pour la prise en charge clinique de l'hépatotoxicité pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Neuropathie périphérique

Dans une étude clinique randomisée, multicentrique en ouvert menée chez des patients recevant

Kyprolis aux doses de 20/56 mg/m² perfusé pendant 30 minutes en association avec la dexaméthasone (Kd, n = 464) versus bortézomib et dexaméthasone (Vd, n = 465), des cas de neuropathie périphérique de grade 2 et de grades supérieurs ont été rapportés chez 7 % des patients avec un myélome multiple en rechute dans le bras Kd, comparé à 35 % dans le bras Vd, au moment de l'analyse pré-planifiée de la SG. Dans l'étude 20160275, des cas de neuropathie périphérique de grade 2 et plus ont été rapportés chez 10,1 % des patients avec un myélome multiple en rechute dans le bras KdD, comparé à 3,9 % dans le bras Kd.

Réaction à la perfusion

Dans l'étude 20160275, un risque plus élevé de réaction à la perfusion a été observé lorsque le carfilzomib était administré avec le daratumumab.

Infections des voies respiratoires

Dans l'étude 20160275, des infections des voies respiratoires rapportées comme effets indésirables graves ont été observées dans chacun des groupes de traitement (27,6 % dans le bras KdD et 15,0 % dans le bras Kd). Dans l'étude 20160275, des pneumonies rapportées comme effets indésirables graves ont été observées dans chacun des groupes de traitement (15,3 % dans le bras KdD et 9,8 % dans le bras Kd). 1,3 % et 0 % des évènements ont été fatals dans les bras KdD et Kd, respectivement.

Cancers secondaires

Dans l'étude 20160275, des cancers secondaires ont été rapportés dans chacun des groupes de traitement (1,9 % dans le bras KdD et 1,3 % dans le bras Kd).

Infections opportunistes

Dans l'étude 20160275, des infections opportunistes ont été rapportées dans chacun des groupes de traitement (9,4 % dans le bras KdD et 3,9 % dans le bras Kd). Les infections opportunistes observées chez ≥ 1 % des patients dans le bras KdD comprennent le zona, la candidose buccale, l'herpès buccal et l'herpès simplex.

Réactivation du virus de l'hépatite B

Dans l'étude 20160275, l'incidence de la réactivation du virus de l'hépatite B était de 0,6 % dans le bras KdD versus 0 % dans le bras Kd.

Autres populations particulières

Patients âgés

Globalement, l'incidence de certains évènements indésirables (y compris d'arythmie cardiaque, d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), de dyspnée, de leucopénie et de thrombopénie) rapportée dans les études cliniques avec Kyprolis a été plus élevée chez les patients de 75 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 75 ans.

Dans l'étude 20160275, 47 % des 308 patients ayant reçu 20/56 mg/m² de KdD deux fois par semaine étaient âgés de 65 ans et plus. Dans le bras KdD de l'étude, des évènements indésirables fatals se produisant en cours de traitement ont été observés chez 6 % des patients âgés de moins de 65 ans et chez 14 % des patients âgés de 65 ans et plus. Dans le bras Kd, ces évènements ont été observés chez 8 % des patients âgés de moins de 65 ans et chez 3 % des patients âgés de 65 ans et plus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer traitées par Kyprolis (et/ou leurs partenaires) doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant un mois suivant l'arrêt du traitement.

Il ne peut pas être exclu que l'efficacité des contraceptifs oraux puisse être réduite au cours du traitement par le carfilzomib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). De plus, en raison du risque accru d'évènements thromboemboliques veineux associé au carfilzomib, les femmes doivent éviter d'utiliser des contraceptifs hormonaux associés à un risque de thrombose au cours du traitement par le carfilzomib (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Si une patiente a recours à des contraceptifs oraux ou à une méthode de contraception hormonale qui est associée à un risque de thrombose, la patiente doit choisir une autre méthode de contraception efficace.

Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 3 mois suivant l'arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de contraception efficace.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du carfilzomib chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Sur la base de son mécanisme d'action et des données chez l'animal, Kyprolis peut avoir des effets délétères sur le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Kyprolis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Si Kyprolis est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.

Le lénalidomide est structurellement semblable au thalidomide. Le thalidomide est un principe actif connu pour être tératogène chez l'homme, provoquant des anomalies congénitales graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène est attendu chez l'être humain. Les conditions du programme de prévention de la grossesse du lénalidomide doivent être remplies par toutes les patientes, sauf s'il existe des preuves fiables que la patiente n'est pas apte à procréer. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit actuel du lénalidomide.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du carfilzomib ou ses métabolites dans le lait maternel. Au regard de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. En conséquence, par mesure de précaution, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et au minimum pendant les 2 jours suivant la fin du traitement par Kyprolis.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le carfilzomib est métabolisé essentiellement par les activités peptidase et époxyde hydrolase, de ce fait, il est peu probable que son profil pharmacocinétique soit modifié par l'administration concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs du cytochrome P450.

Les études in vitro indiquent que le carfilzomib n'est pas un inducteur du CYP3A4 humain dans les hépatocytes humains mis en culture. Une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat test du CYP3A menée avec du carfilzomib à la dose de 27 mg/m² (en perfusion de 2 à 10 minutes) a montré que l'administration concomitante de carfilzomib ne modifie pas la pharmacocinétique du midazolam, indiquant que le carfilzomib ne devrait pas inhiber le métabolisme des substrats de CYP3A4/5 et n'est pas un inducteur du CYP3A4 chez l'homme. Aucune étude clinique n'a été conduite avec la dose de 56 mg/m². Cependant, on ne sait pas si le carfilzomib est un inducteur des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. L'administration du carfilzomib en association avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, comme des contraceptifs oraux, doit faire l'objet d'une attention particulière. Des mesures efficaces afin d'éviter les grossesses doivent être prises (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit en vigueur du lénalidomide), une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée par la patiente si elle utilise des contraceptifs oraux.

Le carfilzomib n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 in vitro et, par conséquent, il n'est pas attendu qu'il ait une influence sur l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces enzymes résultant de l'inhibition.

Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais pas de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la P-gp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles des doses thérapeutiques attendues, le carfilzomib inhibe de 25 % le transport d'efflux de la digoxine, un substrat de la P-gp. L'association du carfilzomib à des substrats de la P-gp (par exemple : digoxine, colchicine), doit faire l'objet d'une attention particulière.

In vitro, le carfilzomib inhibe l'OATP1B1 avec une CI₅₀ = 2,01 µM alors qu'il n'est pas connu si le carfilzomib peut ou non inhiber d'autres transporteurs tels que l'OATP1B3, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2 et le BSEP, au niveau systémique. Le carfilzomib n'inhibe pas l'UGT2B7 humain mais inhibe l'UGT1A1 humain avec une CI₅₀ de 5,5 µM. Néanmoins, au vu de l'élimination rapide de carfilzomib, et notamment la diminution rapide de la concentration systémique dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion, le risque d'interactions cliniquement pertinentes avec les substrats de l'OATP1B1 et l'UGT1A1 est probablement faible.

Le traitement par Kyprolis doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) initiale du patient. Les patients dont la SC est supérieure à 2,2 m² doivent recevoir une dose basée sur une SC de 2,2 m². Des ajustements de dose ne sont pas nécessaires en cas de modifications du poids inférieures ou égales à 20 %.

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Lorsqu'il est associé au lénalidomide et à la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, pendant deux jours consécutifs chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos sans traitement de 12 jours (jours 17 à 28) tel qu'indiqué dans le tableau 1. Chaque période de 28 jours constitue un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale : 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est toléré, la dose doit être augmentée le jour 8 du cycle 1 à une dose de 27 mg/m² (dose maximale : 60 mg). À partir du cycle 13, les doses de Kyprolis des jours 8 et 9 ne sont pas administrées.

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Le traitement par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pendant plus de 18 cycles doit s'appuyer sur une évaluation individuelle du bénéfice/risque car les données de tolérance et de toxicité du carfilzomib au-delà de 18 cycles sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

En association avec Kyprolis, le lénalidomide est administré à la dose de 25 mg par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone à la dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles de 28 jours. Une réduction appropriée de la dose initiale de lénalidomide doit être envisagée conformément aux recommandations figurant dans le résumé des caractéristiques du produit en vigueur du lénalidomide, par exemple chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 1. Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

^a. La durée de perfusion est de 10 minutes et demeure constante au cours des cycles

Kyprolis en association avec la dexaméthasone

Lorsqu'il est associé à la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos sans traitement de 12 jours (jours 17 à 28) tel qu'indiqué dans le tableau 2. Chaque période de 28 jours constitue un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale : 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée le jour 8 du cycle 1 à une dose de 56 mg/m² (dose maximale : 123 mg).

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Lorsque Kyprolis est associé à la dexaméthasone seule, la dexaméthasone est administrée à la dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 du cycle de 28 jours. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 2. Kyprolis en association avec la dexaméthasone seule

^a. La durée de perfusion est de 30 minutes et demeure constante au cours des cycles

Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone

Lorsqu'il est associé au daratumumab et à la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16) suivies d'une période de repos sans traitement de 12 jours (jours 17 à 28) tel qu'indiqué dans le tableau 3. Chaque période de 28 jours constitue un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale : 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée le jour 8 du cycle 1 à une dose de 56 mg/m² (dose maximale : 123 mg).

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

La dexaméthasone est administrée à la dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8,

9, 15 et 16, et à la dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse le jour 22 de chaque cycle de 28 jours. Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée à la dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse une fois par semaine après la première semaine. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Le daratumumab peut être administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée.

S'il est administré par voie intraveineuse, le daratumumab est administré à la dose de 16 mg/kg de poids corporel ; avec une dose fractionnée de 8 mg/kg les jours 1 et 2 du cycle 1. Ensuite, le daratumumab est administré à la dose de 16 mg/kg une fois par semaine les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines durant 4 cycles (cycles 3 à 6), puis toutes les 4 semaines durant les cycles suivants ou jusqu'à la progression de la maladie.

Alternativement, le daratumumab peut être administré par voie sous-cutanée à la dose de 1 800 mg les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines durant 4 cycles (cycles 3 à 6), puis toutes les 4 semaines durant les cycles suivants ou jusqu'à la progression de la maladie.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du daratumumab pour des informations supplémentaires concernant l'utilisation de la formulation sous-cutanée.

Les jours où plusieurs de ces médicaments sont administrés, l'ordre d'administration recommandé est le suivant : dexaméthasone, prémédication avant la perfusion de daratumumab (voir rubrique Médicaments concomitants), carfilzomib, daratumumab puis médication post-perfusion de daratumumab (voir rubrique Médicaments concomitants).

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit du daratumumab et de la dexaméthasone pour des informations supplémentaires concernant l'administration.

Tableau 3. Kyprolis en association avec la dexaméthasone et le daratumumab

^a.  La durée de perfusion est de 30 minutes et demeure constante au cours des cycles ^b. Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée à la dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse une fois par semaine après la première semaine.

Médicaments concomitants

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par Kyprolis afin de diminuer le risque de réactivation du virus varicelle-zona (voir rubrique Effets indésirables).

Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec la dexaméthasone seule, et doit s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et de l'état clinique du patient. Pour les autres médicaments concomitants qui peuvent être requis, comme l'utilisation de médicaments prophylactiques anti-acides, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit en vigueur pour le lénalidomide et la dexaméthasone.

Chez les patients traités par Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone, une prémédication est requise avant la perfusion pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion de daratumumab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du daratumumab pour des informations supplémentaires concernant les médicaments concomitants, y compris la médication avant et après la perfusion.

Surveillance de l'hydratation et de l'équilibre hydro-électrolytique

Une hydratation adéquate est requise avant l'administration du traitement au cycle 1, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. Tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique et les besoins hydriques doivent être adaptés au cas par cas pour chaque patient. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'hydratation recommandée comprend à la fois des liquides par voie orale (30 mL/kg/jour pendant 48 heures avant le jour 1 du cycle 1) et des solutés intraveineux (250 mL à 500 mL d'un soluté intraveineux approprié avant l'administration de chaque dose pendant le cycle 1). Administrer un volume supplémentaire de 250 mL à 500 mL de soluté intraveineux si nécessaire après la perfusion de Kyprolis au cycle 1. L'hydratation par voie orale et/ou intraveineuse doit être poursuivie selon les besoins, lors des cycles suivants.

Lors d'une administration en association avec le daratumumab par voie intraveineuse, une hydratation par voie orale et/ou intraveineuse n'est pas nécessaire les jours où le daratumumab est administré par voie intraveineuse.

Le taux de potassium sérique doit être surveillé chaque mois, ou plus fréquemment pendant le traitement par Kyprolis selon le tableau clinique ; la fréquence de la surveillance dépendra du taux de potassium sérique mesuré avant l'initiation du traitement, des traitements concomitants (par exemple médicaments connus pour accroître le risque d'hypokaliémie), et des comorbidités associées.

Modifications posologiques recommandées

La posologie doit être modifiée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les actions et modifications posologiques recommandées sont présentées dans le tableau 4. Les diminutions de la posologie sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 4. Modifications posologiques pendant le traitement par Kyprolis

^a. Voir tableau 5 pour les diminutions de la posologie

Tableau 5. Diminutions de la posologie de Kyprolis

Note : Les durées de perfusion de Kyprolis restent identiques lors des diminutions de posologie ^a. Si les symptômes ne disparaissent pas, le traitement par Kyprolis doit être interrompu

Populations particulières

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont été inclus dans les études associant Kyprolis-dexaméthasone, mais exclus des études associant Kyprolis-lénalidomide. Les données sont donc limitées chez les patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr < 50 mL/min) recevant Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone. Chez les patients présentant une insuffisance rénale à l'initiation du traitement, la dose initiale de lénalidomide devra être diminuée de façon appropriée selon les termes du résumé des caractéristiques du produit de lénalidomide.

Aucun ajustement de la posologie initiale de Kyprolis n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou chez les patients sous dialyse avant le traitement sur la base des données de pharmacocinétique disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cependant, dans les études cliniques de phase 3, l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë a été plus élevée chez les patients ayant une clairance de la créatinine faible à l'initiation du traitement par rapport à ceux ayant une clairance de la créatinine plus élevée à l'initiation du traitement.

La fonction rénale doit être évaluée à l'initiation du traitement et surveillée au moins une fois par mois ou conformément aux recommandations de pratique clinique courante, en particulier chez les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr < 30 mL/min) est plus faible à l'initiation du traitement. Des modifications posologiques appropriées en fonction de la toxicité doivent être effectuées (voir tableau 4). Les données d'efficacité et de sécurité sont limitées chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min à l'initiation du traitement.

La clairance de dialyse des concentrations de Kyprolis n'ayant pas été étudiée, le médicament doit être administré après la séance de dialyse.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère ont été exclus des études associant Kyprolis au lénalidomide et à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone seule.

La pharmacocinétique de Kyprolis n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée sur la base des données de pharmacocinétique disponibles. Cependant, une incidence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique, d'évènements indésirables de grade ≥ 3 et d'évènements indésirables graves a été rapportée chez les patients présentant une insuffisance hépatique initiale légère ou modérée en comparaison avec les patients ayant une fonction hépatique initiale normale (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être évaluées à l'initiation du traitement et surveillées mensuellement pendant le traitement par carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales, et une modification posologique appropriée doit être effectuée en fonction de la toxicité (voir tableau 4). Une attention particulière doit être accordée aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère compte tenu des données très limitées d'efficacité et de sécurité dans cette population.

Patients âgés

Globalement, l'incidence de certains évènements indésirables (y compris l'insuffisance cardiaque) dans les études cliniques a été plus élevée chez les patients de 75 ans et plus, que chez les patients âgés de moins de 75 ans (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis chez les enfants et adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Kyprolis doit être administré en perfusion intraveineuse. Les doses de 20/27 mg/m² sont administrées sur une durée de 10 minutes. Les doses de 20/56 mg/m² doivent être administrées sur une durée de 30 minutes.

Kyprolis ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée avec une solution normale de chlorure de sodium ou avec une solution injectable de glucose à 5 % immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis.

Kyprolis ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou administré dans la même ligne de perfusion.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon de poudre (non ouvert)

3 ans.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée en flacon, seringue ou poche intraveineuse, a été démontrée pendant 24 heures à 2 °C - 8 °C ou pendant 4 heures à 25 °C. Le délai entre la reconstitution et l'administration ne doit pas dépasser 24 heures.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Kyprolis poudre pour solution pour perfusion ne doit pas être mélangé à une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

On ne dispose pas actuellement de suffisamment d'informations pour tirer des conclusions sur la sécurité d'emploi de doses supérieures aux doses étudiées dans les essais cliniques. L'apparition subite de frissons, d'hypotension, d'insuffisance rénale, de thrombopénie et de lymphopénie a été rapportée après l'administration par erreur d'une dose de 200 mg de Kyprolis.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour un surdosage de carfilzomib. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, en particulier pour détecter les effets indésirables de Kyprolis répertoriés à la rubrique Effets indésirables.

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XG02

Mécanisme d'action

Le carfilzomib est un tétrapeptide époxycétone inhibiteur du protéasome qui se lie de façon sélective et irréversible aux sites actifs du protéasome 20S contenant une thréonine N-terminale, la particule du cœur protéolytique au sein du protéasome 26S. Le carfilzomib présente peu ou pas d'activité contre les autres classes de protéases. Le carfilzomib a des effets antiprolifératifs et proapoptotiques dans les modèles précliniques d'hémopathies malignes. Chez l'animal, le carfilzomib a inhibé l'activité du protéasome dans le sang et les tissus et retardé la croissance tumorale dans des modèles de myélome multiple. In vitro, le carfilzomib a présenté une neurotoxicité minimale et une réaction minimale aux protéases non protéasomales.

Effets pharmacodynamiques

Le carfilzomib administré par voie intraveineuse a inhibé l'activité chymotrypsin-like (CT-L), mesurée dans le sang une heure après la première dose. Les doses ≥ 15 mg/m² ont induit uniformément une inhibition (≥ 80 %) de l'activité CT-L du protéasome. De plus, l'administration de carfilzomib à la dose de 20 mg/m² a entraîné une inhibition des sous-unités LMP2 (latent membrane protein 2) et MECL 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1) de l'immunoprotéasome allant respectivement de 26 % à 32 % et de 41 % à 49 %. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant au moins 48 heures après la première dose de carfilzomib pendant chaque semaine de traitement.

L'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone n'a pas modifié l'inhibition du protéasome.

A la dose la plus forte de 56 mg/m², il y avait non seulement une inhibition plus importante des sous-unités de CT-L (≥ 90 %) en comparaison à celle observée aux doses de 15 à 20 mg/m², mais également une inhibition plus importante d'autres sous-unités du protéasome (LMP7, MECL1, et LMP2). Comparée à la dose de 15 à 20 mg/m², la dose de 56 mg/m² a induit une augmentation approximative de l'inhibition des sous-unités LMP7, MECL1 et LMP2 respectivement de 8 %, 23 % et 34 %. Une inhibition similaire du protéasome par le carfilzomib a été obtenue avec des perfusions de 2 à 10 minutes et de 30 minutes aux deux doses testées (20 et 36 mg/m²).

Efficacité et sécurité cliniques

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple en rechute - étude PX-171-009 (ASPIRE)

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude clinique multicentrique, randomisée en ouvert, menée chez 792 patients présentant un myélome multiple en rechute. Cette étude visait à évaluer l'association de Kyprolis avec le lénalidomide et la dexaméthasone vs lénalidomide et dexaméthasone seuls chez les patients randomisés selon un rapport 1:1.

Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m², augmentée à 27 mg/m² au jour 8 du cycle 1, administré deux fois par semaine pendant 3 des 4 semaines en perfusion intraveineuse de 10 minutes. Le traitement par Kyprolis était administré au maximum pendant 18 cycles à moins que le traitement soit arrêté prématurément à cause d'une progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et de dexaméthasone pouvait être continuée jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les patients présentant l'un des critères suivants n'étaient pas inclus dans l'étude : clairance de la créatinine < 50 mL/min, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours du traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois de l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les critères d'éligibilité de l'étude ont permis qu'un petit nombre de patients atteints de myélome réfractaire au bortézomib (n = 118) ou au lénalidomide (n = 57) soient inclus. Les patients recrutés étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants : non répondeur (< réponse minimale) à l'un des traitements, progression au cours d'un des traitements ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements. Cette étude n'a pas évalué le rapport bénéfice/risque dans une population plus large de patients réfractaires.

Le statut de la maladie et les autres caractéristiques initiales étaient bien équilibrés entre les deux bras, y compris l'âge (64 ans, intervalle 31-91 ans), le sexe (56 % hommes), l'indice de performance ECOG (48 % avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque, constituées des sous-types génétiques t(4 ;14), t(14 ;16), ou de délétions chromosomiques 17p dans ≥ 60 % des plasmocytes (13 %), mutations cytogénétiques à risque non établi, qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (47 %) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (20 %). Les patients avaient reçu 1 à 3 lignes de traitement préalables (médiane de 2), y compris un traitement préalable par le bortézomib (66 %), le thalidomide (44 %) et le lénalidomide (20 %).

Les résultats de l'étude PX-171-009 sont résumés dans le tableau 7 et les figures 1 et 2.

Tableau 7. Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute - étude PX-171-009

KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone ; Rd = lénalidomide et dexaméthasone ; SSP = survie sans progression ; HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale ; TRG = taux de réponse globale ; RCs = réponse complète stringente ; RC = réponse complète ; TBRP = très bonne réponse partielle ; RP = réponse partielle ; IMWG = international myeloma working group ; EBMT = European Society for Blood and Marrow Transplantation ^a.  Déterminé par un Comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse objective standards

IMWG/EBMT ^b.  Statistiquement significatif

Une amélioration de la survie sans progression (SSP) a été observée chez les patients du bras Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) par rapport aux patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd), (HR = 0,69, valeur de p unilatérale < 0,0001), ce qui représente une amélioration de 45 % de la SSP ou une réduction de 31 % du risque en termes de SSP déterminée par un Comité d'évaluation indépendant (CEI) selon les critères de réponse objective standard de l'International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Le bénéfice du traitement par KRd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, incluant les patients âgés ≥ 75 ans (n = 96), les patients porteurs de mutations génétiques à haut risque (n = 100) ou de risque non établi (n = 375), et les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et < 50 mL/min (n = 56) à l'initiation du traitement.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le myélome multiple en rechute^a

KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone ; Rd = lénalidomide, dexaméthasone ; SSP = survie sans progression ; HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ; IMWG = International Myeloma Working

Group ; EBMT = European blood and marrow transplantation

Note : les résultats en termes de réponse et de progression de la maladie ont été déterminés selon les critères de réponse objective standard IMWG/EBMT. ^a. Étude PX-171-009

Une analyse pré-planifiée de la survie globale (SG) a été réalisée après 246 décès dans le bras KRd et

267 décès dans le bras Rd. La médiane de suivi était d'environ 67 mois. Un avantage statistiquement significatif de SG était observé chez les patients du bras KRd en comparaison aux patients du bras Rd. Les patients du bras KRd avaient une réduction du risque de décès de 21 % en comparaison à ceux du bras Rd (HR = 0,79 ; IC 95 % : 0,67 ; 0,95 ; valeur de p = 0,0045). La médiane de SG a été améliorée de 7,9 mois chez les patients du bras KRd en comparaison à ceux du bras Rd (voir tableau 7 et figure 2).

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans le myélome multiple en rechute^a

KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone ; Rd = lénalidomide et dexaméthasone ; SG = survie globale ; HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ^a. Étude PX-171-009

Les patients traités par KRd ont présenté une amélioration de l'état de santé général, avec des scores d'état de santé général/qualité de vie (QdV) pendant 18 cycles de traitement plus élevés que chez les patients traités par Rd (valeur de p unilatérale = 0,0001 non ajustée pour la multiplicité), mesurés à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30, un outil validé dans le myélome multiple.

Kyprolis en association avec la dexaméthasone pour le traitement des patients présentant un myélome multiple en rechute - étude 2011-003 (ENDEAVOR)

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique randomisée en ouvert, associant Kyprolis et dexaméthasone (Kd) vs bortézomib et dexaméthasone (Vd). Un total de 929 patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures ont été inclus et randomisés (464 dans le bras Kd ; 465 dans le bras Vd).

Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m², augmentée à 56 mg/m² au jour 8 du cycle 1, administré deux fois par semaine, 3 semaines sur 4 en perfusion intraveineuse de 30 minutes jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les patients randomisés dans le bras Vd pouvaient recevoir le bortézomib par voie intraveineuse (n = 108) ou par voie sous-cutanée (n = 357). Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'étude : clairance de la créatinine < 15 mL/min, insuffisance cardiaque congestive de classe III à IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %. Les critères d'éligibilité de l'étude ont permis l'inclusion de patients précédemment traités par carfilzomib (n = 3) ou par bortézomib (n = 502) à la condition que ces patients aient présenté au moins une réponse partielle (RP) à la thérapie inhibitrice du protéasome antérieure, que la thérapie inhibitrice du protéasome n'ait pas été interrompue à cause d'une toxicité et que les patients, et aient eu une période sans traitement de 6 mois au moins depuis la dernière dose de thérapie inhibitrice du protéasome.

Les caractéristiques démographiques à l'inclusion pour l'étude 2011-003 étaient bien équilibrées entre les deux bras, y compris un traitement préalable par le bortézomib (54 %), un traitement préalable par le lénalidomide (38 %), une résistance au lénalidomide (25 %), l'âge (65 ans, intervalle 30-89 ans), le sexe (51 % hommes), l'indice de performance ECOG (45 % avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque constituées des sous-types génétiques t(4 ;14) ou t(14 ;16) chez 10 % ou plus des cellules plasmatiques analysées, ou de délétion chromosomique 17p dans ≥ 20 % des plasmocytes (23 %), mutations génétiques à risque non établi, qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (9 %) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24 %).

Les résultats de l'étude 2011-003 sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8. Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute étude 2011-003

Kd = Kyprolis et dexaméthasone, Vd = bortézomib et dexaméthasone ; IC = Intervalle de confiance ; NE = Non estimable ; HR = Hazard ratio, TRG = taux de réponse globale ; RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle ^a.  Ces critères ont été déterminés par un comité d'évaluation indépendant ^b.  Statistiquement significatif ^c.  La réponse globale est définie comme l'obtention de la meilleure réponse globale possible pour la RP, la

TBRP, la RC ou la RCs ^d.  Statistiquement significative, valeur de p unilatérale = 0,0005 ^e.  Statistiquement significative, valeur de p unilatérale = 0,0001

Une amélioration significative de la SSP a été observée chez les patients du bras Kd par rapport aux patients du bras Vd (HR : 0,53, IC 95 % : 0,44 ; 0,65 [valeur de p < 0,0001]) (voir figure 3).

Des résultats similaires concernant la SSP ont été observés chez les patients ayant reçu un traitement préalable avec le bortézomib (HR 0,56, IC 95 % : 0,44 ; 0,73) et chez les patients n'ayant pas reçu de traitement préalable avec le bortézomib (HR 0,48, IC 95 % : 0,36 ; 0,66).

Le bénéfice du traitement par Kd en terme de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, incluant les patients âgés ≥ 75 ans (n = 143), les patients porteurs de mutations génétiques à haut risque (n = 210), et les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre

30 et < 50 mL/min (n = 128) à l'initiation du traitement.

Chez les patients ayant reçu un traitement préalable par le bortézomib (54 %), la SSP médiane était 15,6 mois dans le bras Kd vs 8,1 mois dans le bras Vd (HR = 0,56, IC 95 % : 0,44 ; 0,73), le TRG était 71,2 % vs 60,3 %.

Chez les patients ayant reçu un traitement préalable par le lénalidomide (38 %), la SSP médiane était

12,9 mois dans le bras Kd vs 7,3 mois dans le bras Vd (HR = 0,69, IC 95 % : 0,52 ; 0,92), le TRG était 70,1 % vs 59,3 %. Chez les patients réfractaires au lénalidomide (25 %), la SSP médiane était 8,6 mois dans le bras Kd vs 6,6 mois dans le bras Vd (HR = 0,80, IC 95 % : 0,57 ; 1,11), le TRG était 61,9 % vs 54,9 %.

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par le CEI (population en intention de traiter) - étude 2011-003

Kd = Kyprolis et dexaméthasone ; Vd = bortézomib et dexaméthasone ; SSP = Survie Sans Progression ;

HR = Hazard Ratio ; IC = Intervalle de confiance

Une analyse intermédiaire secondaire pré-planifiée de la SG était réalisée après 189 décès dans le bras Kd et après 209 décès dans le bras Vd. Au moment de l'analyse, 80 % des évènements ciblés étaient enregistrés. La médiane de suivi était d'environ 37 mois. Un avantage statistiquement significatif de SG était observé chez les patients du bras Kd en comparaison aux patients du bras Vd (HR = 0,791 ; IC 95 % : 0,65 ; 0,96 : valeur de p = 0,010) (voir figure 4).

Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans le myélome multiple en rechute - étude 2011-003

Kd = Kyprolis et dexaméthasone ; Vd = bortézomib et dexaméthasone ; SG = Survie Globale ; HR = hazard ratio ; IC = Intervalle de confiance

Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone pour le traitement des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire - étude 20160275 (CANDOR)

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude de supériorité de phase 3 multicentrique randomisée en ouvert, associant Kyprolis, daratumumab et dexaméthasone (KdD) versus Kyprolis et dexaméthasone (Kd). Un total de 466 patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures ont été inclus et randomisés avec un rapport 2:1 (312 dans le bras KdD et 154 dans le bras Kd).

Dans les bras KdD et Kd, Kyprolis a été évalué à une dose initiale de 20 mg/m², augmentée à 56 mg/m² au jour 8 du cycle 1, administré deux fois par semaine pendant 3 des 4 semaines en perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Les patients présentant l'un des critères suivants étaient exclus de l'étude : asthme persistant modéré à sévère connu au cours des 2 dernières années, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) connue avec un VEM1 < 50 % de la valeur normale prévue, insuffisance cardiaque congestive non contrôlée.

Les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient généralement uniformes entre les deux bras, y compris le sexe (57,5 % d'hommes), l'origine ethnique (78,5 % de patients blancs), l'âge (64 ans, allant de 29 à 84 ans), le traitement préalable par bortézomib (90 %), la résistance au bortézomib (29 %), les mutations génétiques à haut risque constituées des sous types génétiques t(4 ; 14), t(14 ; 16) ou délétion chromosomique 17p (16 %) et les profils de mutation génétique non établis qui incluaient des patients avec des prélèvements non faits, ayant échoué ou en quantité insuffisante (51 %). Une proportion plus faible de sujets étaient âgés de 75 ans et plus dans le groupe KdD (9,0 %) par rapport au groupe Kd (14,3 %). Les patients avaient reçu une médiane de 2,0 (1 à 4) lignes de traitement préalables. Une proportion plus élevée de patients avait préalablement bénéficié d'une autogreffe dans le groupe KdD (62,5 %) par rapport au groupe Kd (48,7 %). Seul 1 patient du groupe KdD a reçu un traitement préalable par anticorps monoclonal anti-CD38.

Les résultats de l'analyse primaire de l'étude 20160275 sont résumés dans le tableau 9 et les figures 5 et 6.

Tableau 9. Synthèse de l'efficacité dans l'étude 20160275 lors de l'analyse primaire

KdD = Kyprolis, dexaméthasone et daratumumab ; Kd = Kyprolis et dexaméthasone ; IC = Intervalle de confiance ; NE = Non estimable ; HR = Hazard ratio ; TRG = Taux de réponse globale ; RC = Réponse complète ; TBRP = Très bonne réponse partielle ; MRD[-]RC = Maladie résiduelle négative chez les patients en réponse complète ^a. Ces critères ont été déterminés par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse IMWG. ^b. Statistiquement significatif ^c. La réponse globale est définie comme l'obtention de la meilleure réponse globale possible pour la RP, la TBRP, la RC ou mieux.

Date limite de recueil des données pour l'analyse primaire : 14 juillet 2019

Au moment de l'analyse primaire de la SSP, l'essai a démontré une amélioration de la SSP dans le bras KdD par rapport au bras Kd (hazard ratio [HR] = 0,630 ; IC 95 % : 0,464 ; 0,854 ; p = 0,0014), ce qui représente une diminution de 37 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par KdD. La SSP médiane n'était pas estimable pour le bras KdD et était de 15,8 mois dans le bras Kd.

Chez les patients ayant reçu un traitement préalable par le lénalidomide (42,3 %), la SSP médiane était NE dans le bras KdD versus 12,1 mois dans le bras Kd (HR = 0,52, IC 95 % : 0,34 ; 0,80), le TRG était de 78,9 % versus 74,3 % (Odds ratio = 1,29 ; IC 95 % : 0,65 ; 2,54), et la MRD[-]RC à 12 mois était de 11,4 % versus 0,0 % (Odds ratio = NE, IC 95 % : NE, NE). Chez les patients réfractaires au lénalidomide (33 %), la SSP médiane était NE dans le bras KdD versus 11,1 mois dans le bras Kd (HR = 0,45, IC 95 % : 0,28 ; 0,74), le TRG était de 79,8 % versus 72,7 % (Odds ratio = 1,48 ; IC 95 % : 0,69 ; 3,20), et la MRD[-]RC à 12 mois était de 13,1 % versus 0,0 % (Odds ratio = NE, IC 95 % : NE, NE).

Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés (≥ 75 ans). Un total de 43 patients âgés de plus de 75 ans ont été recrutés dans l'étude 20160275 (25 patients dans le groupe KdD et 18 patients dans le groupe Kd). Un HR de 1,459 (IC 95 % : 0,504 ; 4,223) de la SSP a été observé. Le risque d'évènements indésirables fatals se produisant en cours de traitement était plus élevé chez les sujets âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Effets indésirables). KdD doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 75 ans et plus après avoir soigneusement examiné le rapport bénéfice/risque potentiel pour chaque individu.

Figure 5. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (population en intention de traiter) évaluée par le CEI dans l'étude 20160275

Le TRG était de 84,3 % pour les patients du bras KdD et 74,7 % pour le bras Kd (voir tableau 9). La durée médiane de la réponse n'était pas estimable pour le bras KdD et était de 16,6 mois (13,9 ; NE) pour le bras Kd. Le temps médian avant la réponse était de 1,0 (1 ; 14) mois pour le bras KdD et 1,0 (1 ; 10) mois pour le bras Kd.

Au moment de l'analyse finale, 148 sujets (47,4 %) dans le groupe KdD et 80 sujets (51,9 %) dans le groupe Kd étaient décédés. La SG médiane (IC 95 %) était de 50,8 (44,7 ; NE) mois pour le groupe KdD et de 43,6 (35,3 ; NE) mois pour le groupe Kd, avec un HR (KdD/Kd) de 0,784 (IC 95 % : 0,595 ; 1,033 ; valeur de p unilatérale = 0,0417). La valeur de p unilatérale n'a pas atteint le niveau d'importance statistique de 0,021 dans cette analyse finale. La durée médiane de suivi était de 50,6 mois dans le groupe KdD et de 50,1 mois dans le groupe Kd.

Figure 6. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude 20160275

Kyprolis en monothérapie chez les patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire

Des données cliniques supplémentaires ont été générées avec Kyprolis en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire. L'étude PX-171-011 était une étude de phase III randomisée en ouvert (N = 315 ; exposition à au moins trois traitements antérieurs requise). Les patients inclus dans l'étude PX-171-011 étaient plus lourdement prétraités, avec des fonctions organiques et médullaire plus dégradées que les patients inclus dans l'étude PX-171-009. Dans l'étude PX-171-011, Kyprolis en monothérapie a été évalué par rapport à un groupe témoin (corticoïdes et cyclophosphamide). L'étude n'a pas atteint son critère d'efficacité principal consistant à démontrer la supériorité de Kyprolis en monothérapie par rapport à un groupe témoin actif en termes de survie globale (HR = 0,975 [IC 95 % : 0,760, 1,249]). L'étude PX-171-003A1 était une étude de phase II en un seul bras (N = 266 ; exposition à au moins deux traitements antérieurs requise), qui a atteint son critère d'efficacité principal de taux de réponse objective évalué par un CEI (22,9 %).

Électrophysiologie cardiaque

Une évaluation de l'impact éventuel du carfilzomib sur la fonction cardiaque a été réalisée par l'analyse centralisée en aveugle de tracés ECG tripliqués chez 154 patients atteints de pathologies malignes avancées, incluant des cas de myélomes multiples. L'effet du carfilzomib sur la repolarisation cardiaque, mesuré par l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) et l'analyse de la relation concentration-QTc, n'a mis en évidence aucun signal clair d'une quelconque relation effet-dose. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % (IC), en test unilatéral, de l'effet attendu sur le QTcF à la concentration maximale C_max était 4,8 msec. Avec la correction de Bazett (intervalle QTcB), la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % (IC), en test unilatéral, de l'effet attendu sur le QTcB à C_max était de 5,9 msec.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kyprolis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de myélome multiple (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration par perfusion intraveineuse de 2 à 10 minutes d'une dose de 27 mg/m², la C_max et l'ASC étaient respectivement de 4 232 ng/mL et 379 ng•hr/mL. Après administration de doses répétées de 15 et 20 mg/m² de Kyprolis, l'exposition systémique (ASC) et la demi-vie étaient comparables aux jours 1 et 15 ou 16 du cycle 1, ce qui semble indiquer qu'il n'y a pas d'accumulation systémique du carfilzomib. Aux doses de 20 à 56 mg/m², l'exposition augmente de façon dose-dépendante.

Après une perfusion de 30 minutes, la demi-vie et l'ASC étaient similaires, tandis que la C_max était 2 à 3 fois plus faible comparées à celles observées après une perfusion de 2 à 10 minutes pour une dose identique. Après une perfusion de 30 minutes d'une dose de 56 mg/m², l'ASC (948 ng•hr/mL) était environ 2,5 fois supérieure à celle observée pour une dose de 27 mg/m², tandis que la C_max (2 079 ng/mL) était plus faible comparée à celle obtenue à la dose de 27 mg/m² en perfusion de 2 à 10 minutes.

Distribution

Après administration d'une dose de 20 mg/m² de carfilzomib, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 28 litres. In vitro, la liaison du carfilzomib aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 97 % dans l'intervalle de concentrations de 0,4 à 4 micromoles.

Biotransformation

Le carfilzomib est rapidement et fortement métabolisé. Les principaux métabolites mesurés dans l'urine et le plasma humains et formés in vitro dans les hépatocytes humains sont des fragments peptidiques et le groupement diol du carfilzomib, ce qui semble indiquer que le clivage par une peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde sont les principales voies métaboliques. Les isoenzymes du cytochrome P450 ont un rôle mineur dans le métabolisme global du carfilzomib. Les métabolites n'ont pas d'activité biologique connue.

Élimination

Après administration par voie intraveineuse de doses ≥ 15 mg/m², le carfilzomib est éliminé rapidement de la circulation systémique, avec une demi-vie ≤ 1 heure le jour 1 du cycle 1. La clairance systémique est de 151 à 263 litres/heure et très supérieure au débit sanguin hépatique, ce qui semble indiquer que le carfilzomib est éliminé en grande partie par voie extra-hépatique. Le carfilzomib est éliminé essentiellement par métabolisme puis par excrétion de ses métabolites dans les urines.

Populations particulières

Les analyses des données de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge, le sexe ou l'origine ethnique n'ont pas d'effets sur la pharmacocinétique du carfilzomib.

Insuffisance hépatique

Une étude de pharmacocinétique évaluant 33 patients atteints de tumeurs progressives avancées ou en rechute (tumeurs solides ; n = 31 ou hémopathies malignes ; n = 2) ayant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ limite supérieure à la normale [LSN] ; aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ LSN, n = 10), une insuffisance hépatique légère (bilirubine > 1-1,5 × LSN ou ASAT > LSN, mais bilirubine ≤ LSN, n = 14), ou une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5-3 × LSN, toute valeur d'ASAT, n = 9). La pharmacocinétique de carfilzomib n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × LSN et toute valeur d'ASAT). Kyprolis, en monothérapie, a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes aux doses de 20 mg/m² les jours 1 et 2 et de 27 mg/m² les jours 8, 9,15 et 16 du cycle 1. S'il est toléré, les patients reçoivent une dose de 56 mg/m² au cycle 2. Le statut de la fonction hépatique avant traitement n'a pas un effet notable sur l'exposition systémique totale (ASC_finale) suite à une administration unique ou répétée de carfilzomib (les ratios de la moyenne géométrique de l'ASC_finale pour la dose de 27 mg/m² au jour 16 du cycle 1 pour les insuffisances légères ou modérées par rapport à une fonction hépatique normale ont été de 144,4 % et 126,1 %, respectivement, et à la dose de 56 mg/m² au jour 1 du cycle 2 de 144,7 % et 121,1 %). Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée à l'initiation du traitement, tous atteints d'une tumeur solide, l'incidence d'anomalies de la fonction hépatique, d'évènements indésirables de grade ≥ 3 et d'évènements indésirables graves a été plus élevée par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du carfilzomib a été étudiée lors de deux études dédiées à l'insuffisance rénale.

La première étude a été menée chez 50 patients atteints de myélome multiple ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL/min, n = 12), une insuffisance rénale légère (ClCr 50-80 mL/min, n = 12), une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-49 mL/min, n = 10), et une insuffisance sévère (ClCr < 30 mL/min, n = 8), et chez des patients dialysés (n = 8). Kyprolis, en monothérapie, a été administré par voie intraveineuse de 2 à 10 minutes à des doses allant jusqu'à 20 mg/m². Les données de pharmacocinétique ont été obtenues chez des patients traités à des doses de 15 mg/m² durant le cycle 1 et de 20 mg/m² durant le cycle 2. La deuxième étude a été menée chez 23 patients atteints de myélome multiple en rechute présentant une clairance de la créatinine ≥ 75 mL/min (n = 13) et chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse (n = 10). Les données de pharmacocinétique ont été obtenues chez des patients traités à une dose de 27 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 16 du cycle 1 et à une dose de 56 mg/m² au jour 1 du cycle 2.

Les résultats de ces deux études ont montré que le statut de la fonction rénale n'a pas d'effet notable sur l'exposition au carfilzomib suite à une administration unique ou répétée. Le ratio de la moyenne géométrique de l'ASC_finale pour la dose de 15 mg/m² au jour 1 du cycle 1 pour les insuffisances rénales légères, modérées et sévères et pour les dialyses par rapport à une fonction rénale normale a été de 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % et 121,72 % respectivement. Le ratio de la moyenne géométrique de l'ASC_finale pour la dose de 27 mg/m² au jour 16 du cycle 1 et la dose de 56 mg/m² au jour 1 du cycle 2 pour une IRT versus une fonction rénale normale était de 139,72 % et 132,75 % respectivement. Lors de la première étude, la concentration du métabolite M14, fragment peptidique et métabolite circulant le plus abondant, était respectivement augmentée de 2 et 3 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, et de 7 fois chez les patients nécessitant une dialyse (en fonction de l'ASC_finale). Lors de la seconde étude, l'exposition à M14 était environ 4 fois plus importante chez les sujets présentant une IRT que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Ce métabolite n'a pas d'activité biologique connue. Les évènements indésirables graves liés à la détérioration de la fonction rénale ont été plus fréquents chez les sujets présentant une dysfonction rénale à l'initiation (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Kyprolis a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des cas de fatigue, de sensations vertigineuses, d'évanouissement, de vision trouble, de somnolence et/ou de chute de la pression artérielle ont été rapportés dans les études cliniques. Les patients traités par Kyprolis doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire ou utiliser des machines s'ils présentent l'un de ces symptômes.

Le carfilzomib a été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes de sang périphérique. Il n'a pas été mutagène dans le test de mutation inverse sur bactéries in vitro (test d'Ames) et n'a pas été clastogène dans l'essai des micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.

Après administration intraveineuse en bolus d'une dose unique de 3 mg/kg de carfilzomib chez le singe (ce qui correspond à 36 mg/m² et est similaire à la dose de 27 mg/m² de SC recommandée chez l'homme), une hypotension, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation des taux sériques de troponine T ont été observées. L'administration intraveineuse en bolus de doses répétées de carfilzomib ≥ 2 mg/kg chez le rat et de 2 mg/kg chez le singe selon des schémas posologiques comparables à ceux utilisés en clinique a entraîné une mortalité qui était due à des toxicités cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, fibrose cardiaque, épanchement péricardique, hémorragie péricardique/dégénérescence cardiaque), gastro-intestinales (nécrose/hémorragie), rénales (glomérulopathie, nécrose tubulaire, insuffisance rénale) et pulmonaires (hémorragie/inflammation).

La dose de 2 mg/kg chez le rat représente environ la moitié de la dose de 27 mg/m² de SC recommandée chez l'homme. L'administration d'une dose de 0,5 mg/kg, dose la plus forte n'induisant pas de toxicité grave chez le singe, a provoqué une inflammation interstitielle des reins ainsi qu'une légère glomérulopathie et une légère inflammation cardiaque. Ces résultats ont été observés à la dose de 6 mg/m², dose inférieure à celle de 27 mg/m² recommandée chez l'homme.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le carfilzomib. Aucun effet sur les tissus des organes reproducteurs n'a été observé pendant les études de toxicités à doses répétées d'une durée de 28 jours chez le rat et le singe ou les études de toxicité chronique de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le singe. Chez des lapines gestantes, le carfilzomib a provoqué une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Chez des rates gestantes, le carfilzomib administré pendant la période d'organogenèse n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ la moitié de la dose de 27 mg/m² de SC recommandée chez l'homme.

Précautions générales

Le carfilzomib est un agent cytotoxique. La manipulation et la préparation de Kyprolis doivent par conséquent faire l'objet d'une attention particulière. L'utilisation de gants et autre équipement de protection est recommandée.

Reconstitution et préparation pour administration intraveineuse

Les flacons de Kyprolis ne contiennent pas d'agent conservateur antimicrobien et sont à usage unique. Des techniques aseptiques adaptées doivent être utilisées.

La solution reconstituée contient du carfilzomib à une concentration de 2 mg/mL. Avant la reconstitution, lire l'intégralité des instructions pour la préparation :

1.  Calculer la dose (mg/m²) et le nombre de flacons de Kyprolis nécessaires en fonction de la SC initiale du patient. Les patients dont la SC est supérieure à 2,2 m² doivent recevoir une dose basée sur une SC de 2,2 m². Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en cas de modifications du poids ≤ 20 %.

2.  Sortir le flacon du réfrigérateur immédiatement avant utilisation.

3.  Utiliser uniquement une aiguille de 21G ou plus (0,8 mm ou une aiguille de diamètre externe inférieur) afin de reconstituer chaque flacon, en conditions aseptiques, en injectant lentement 5 mL (pour le flacon de 10 mg), 15 mL (pour le flacon de 30 mg) ou 29 mL (pour le flacon de

60 mg) d'eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon et en dirigeant le liquide sur LA PAROI INTERNE DU FLACON afin de limiter la formation de mousse.

4.  Faire tourner doucement et/ou retourner le flacon lentement pendant environ une minute ou jusqu'à dissolution complète. NE PAS AGITER. En cas de formation de mousse, laisser reposer la solution dans le flacon jusqu'à ce que la mousse disparaisse (environ 5 minutes) et que la solution soit limpide.

5.  Avant l'administration, examiner la solution pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. Le médicament reconstitué doit se présenter sous forme de solution limpide incolore à légèrement jaune ; il ne doit pas être administré si des particules ou une coloration anormale sont observées.

6.  Éliminer toute solution restant dans le flacon.

7.  Kyprolis peut être administré directement par perfusion intraveineuse ou de façon optionnelle, dans une poche intraveineuse. Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

8.  En cas d'administration dans une poche intraveineuse, utiliser uniquement une aiguille de 21G ou plus (0,8 mm ou une aiguille de diamètre externe inférieur) afin de prélever du flacon la dose calculée et la diluer dans une poche intraveineuse de 50 ou 100 mL contenant une solution injectable de glucose à 5 %.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

Kyprolis 10 mg poudre pour solution pour perfusion

Flacon de 10 mL en verre transparent de type I, fermé avec un bouchon en élastomère fluoropolymère laminé et une capsule en aluminium munie d'un opercule de type flip-off en plastique bleu clair.

Kyprolis 30 mg poudre pour solution pour perfusion

Flacon de 30 mL en verre transparent de type I, fermé avec un bouchon en élastomère fluoropolymère laminé et une capsule en aluminium munie d'un opercule de type flip-off en plastique orange.

Kyprolis 60 mg poudre pour solution pour perfusion

Flacon de 50 mL en verre transparent de type I, fermé avec un bouchon en élastomère fluoropolymère laminé et une capsule en aluminium munie d'un opercule de type flip-off en plastique violet.

Boîte contenant un flacon.

Kyprolis 10 mg poudre pour solution pour perfusion Chaque flacon contient 10 mg de carfilzomib.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque flacon contient 37 mg de sodium.

Chaque flacon contient 500 mg de cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther de sodium).

Kyprolis 30 mg poudre pour solution pour perfusion Chaque flacon contient 30 mg de carfilzomib.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque flacon contient 109 mg de sodium.

Chaque flacon contient 1 500 mg de cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther de sodium).

Kyprolis 60 mg poudre pour solution pour perfusion Chaque flacon contient 60 mg de carfilzomib.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque flacon contient 216 mg de sodium.

Chaque flacon contient 3 000 mg de cyclodextrine (bétadex sulfobutyl éther de sodium).

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 2 mg de carfilzomib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Bétadex sulfobutyl éther de sodium

Acide citrique anhydre (E330)

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)