VIEKIRAX 12,5 mg-75 mg-50 mg, comprimé pelliculé, pack de 4 boîtes de 14 (DP1)

Viekirax est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées entrainent des événements graves ne doivent pas être co- administrés avec Viekirax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples sont présentés ci-dessous.

Substrats du CYP3A4 :

• chlorhydrate d'alfuzosine

• amiodarone, disopyramide, dronédarone, quinidine, ranolazine

• astémizole, terfénadine

• cisapride

• colchicine chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique

• ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine

• acide fusidique

• lomitapide

• lovastatine, simvastatine, atorvastatine

• lurasidone

• midazolam oral, triazolam

• pimozide

• quétiapine

• salmétérol

• sildénafil (lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire)

• ticagrélor

  L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir et réduire leur effet thérapeutique et ne doivent pas être co- administrés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inducteurs enzymatiques puissants ou modérés

  contre-indiqués sont présentés ci-dessous. Inducteurs enzymatiques :

• carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

• éfavirenz, névirapine, étravirine

• apalutamide, enzalutamide

• mitotane

• rifampicine

• millepertuis (Hypericum perforatum)

  Il est attendu que l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques du paritaprévir et ne doivent pas être co-administrés avec Viekirax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

  Inhibiteurs du CYP3A4 :

• cobicistat

• indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

• itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole

• clarithromycine, télithromycine

• conivaptan

Généralités

Viekirax n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques

Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par Viekirax avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine. La plupart des patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir un lien de causalité en raison de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.

Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Pour les patients cirrhotiques :

• Une surveillance de l'apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation hépatique doit être effectuée (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice œsophagienne).

• Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque cliniquement indiqué.

• Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique.

Élévations des ALAT

Dans les études cliniques menées avec Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1% des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement par Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine.

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique Contre-indications). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patientes recevant d'autres types d'œstrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique, et les œstrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicaments contenant des œstrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (c.-à-d. la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Bien que les élévations des ALAT associées à Viekirax et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés de surveiller l'apparition de signes précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels qu'ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine

Voir également rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations supplémentaires.

Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l'évérolimus

L'utilisation concomitante de Viekirax et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, le sirolimus ou l'évérolimus augmente les concentrations de l'immunosuppresseur due à l'inhibition du CYP3A par le ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital ont été observés lors de l'administration concomitante de Viekirax et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, et un risque similaire peut être attendu avec le sirolimus et l'évérolimus.

Eviter l'utilisation concomitante du tracrolimus ou du sirolimus avec Viekirax et le dasabuvir à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec Viekirax et le dasabuvir, il est conseillé de prendre des précautions, et des recommandations posologiques ainsi que les stratégies de surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

L'évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison d'un manque de données sur les concentrations appropriées pour ajuster la posologie.

Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès l'initiation et durant toute la durée d'utilisation concomitante avec Viekirax et le dasabuvir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin. Les patients doivent être surveillés fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du tacrolimus ou du sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de surveillances additionnelles.

Activité spécifique au génotype

Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

L'efficacité de Viekirax n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 ; par conséquent Viekirax ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces génotypes viraux.

Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe

La sécurité et l'efficacité de Viekirax ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine. La co-administration de Viekirax avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et, ne peut donc, pas être recommandée.

Retraitement

L'efficacité de Viekirax chez les patients préalablement traités par Viekirax ou par des médicaments des mêmes classes que Viekirax (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n'a pas été établie. Concernant les résistances croisées, voir également la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)

L'administration de Viekirax en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l'exposition systémique aux glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante de Viekirax et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec la colchicine

L'interaction entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et la colchicine n'a pas été évaluée. Si un traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique ou rénale normale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, l'utilisation de la colchicine en association avec Viekirax avec ou sans dasabuvir est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec des statines

La simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine sont contre-indiquées (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rosuvastatine

Il est attendu que Viekirax avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine. Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2). L'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine lorsqu'elle est utilisée en association avec Viekirax sans dasabuvir est moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 10 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

Pitavastatine et fluvastatine

Les interactions entre la pitavastatine et la fluvastatine et Viekirax n'ont pas été étudiées. Théoriquement, il est attendu que Viekirax avec et sans dasabuvir augmente l'exposition à la pitavastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pitavastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par Viekirax. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

Traitement des patients co-infectés par le VIH

Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l'association fixe Viekirax, peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par Viekirax.

Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co- infection par le VIH (pour plus de détails voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

L'atazanavir peut être utilisée en association avec Viekirax et le dasabuvir, s'ils sont administrés en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Viekirax. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée), s'il est administré en même temps que Viekirax et dasabuvir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Viekirax.

Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir (par exemple l'indinavir, le saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec Viekirax et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cette association n'est, par conséquent, pas recommandée. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

Réactivation du virus de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des médicaments antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent, donc, être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Dépression ou maladie psychiatrique

Des cas de dépression et plus rarement des cas d'idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été rapportés lors du traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir en association avec la ribavirine dans la majorité des cas. Bien que des antécédents de dépression, de maladie psychiatrique et/ou d'abus de substances étaient rapportés dans certains cas, un lien de causalité avec le traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir ne peut être exclu. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Les patients et les soignants doivent être informés qu'ils doivent signaler au prescripteur tout changement de comportement ou d'humeur et toute idée suicidaire.

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est instauré.

Résumé du profil de sécurité

Chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables était de 0,2% (5/2 044) et 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d'effets indésirables.

Liste tabulée des effets indésirables

Le profil de sécurité d'emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phase 2 et 3 menées chez des patients ayant reçu Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine. La plupart des effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1 avec Viekirax et les schémas contenant le dasabuvir.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec Viekirax en association avec le dasabuvir avec et sans ribavirine

*L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des études de phases 2 et 3, y compris les patients cirrhotiques.

Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4. Description de certains effets indésirables

Par rapport aux patients sans cirrhose, chez les patients ayant une cirrhose compensée, il y avait un taux plus élevé d'hyperbilirubinémie indirecte lorsque la ribavirine faisait partie du traitement.

Anomalies biologiques

Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu des différents schémas d'étude.

Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques apparues pendant le traitement

Élévations des taux sériques d'ALAT

Dans une analyse combinée des études cliniques de Viekirax et du dasabuvir avec et sans ribavirine, 1 % des patients ont présenté des taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après le début du traitement. L'incidence de ces élévations ayant été de 26 % chez les femmes prenant des médicaments concomitants contenant de l'éthinylestradiol, ces médicaments sont contre-indiqués avec Viekirax avec ou sans dasabuvir. Aucune augmentation de l'incidence d'élévations des ALAT n'a été observée avec les autres types d'œstrogènes couramment utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple estradiol et œstrogènes conjugués). De manière générale, les élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières semaines de traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par Viekirax et le dasabuvir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Trois patients ont interrompu le traitement par Viekirax et dasabuvir pendant un à sept jours, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été transitoires et évaluées comme étant liées au médicament. Les élévations des ALAT n'étaient généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévation des ALAT (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Élévations des taux sériques de bilirubine

Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été observées chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après l'initiation du traitement, avec des valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement disparu en cours de traitement. Les élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de l'aminotransférase. La fréquence des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine.

Patients transplantés hépatiques

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients infectés par le VHC ayant subi une transplantation hépatique et ayant reçu Viekirax et le dasabuvir et la ribavirine (en addition à leur traitement immunosuppresseur) était similaire à celui des patients ayant été traités par Viekirax et le dasabuvir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets indésirables était augmentée. 10 patients (29,4%) ont eu au moins une valeur d'hémoglobine inférieure à 10g/dl après inclusion. 10 patients sur 34 (29,4%) ont eu une modification de la dose de ribavirine en raison d'une diminution de l'hémoglobine et 2,9% (1/34) ont interrompu le traitement par la ribavirine. La modification de dose de ribavirine n'a pas eu d'impact sur les taux de RVS. 5 patients ont eu besoin d'érythropoïétine, tous recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l'initiation. Aucun patient n'a reçu de transfusion sanguine.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était similaire à celui observé chez les patients mono-infectés par le VHC. Des élévations transitoires de bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0%) ; 15 de ces patients recevaient de l'atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n'avait présenté d'élévations concomitantes des aminotransférases.

Patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou terminal

Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine ont été évalués chez 68 patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le profil de tolérance global des patients atteints d'une insuffisance rénale sévère était similaire à celui observé chez les patients sans insuffisance rénale dans les études de phase 3, à l'exception d'une plus grande proportion de patients nécessitant une intervention à cause d'une diminution de l'hémoglobine sérique liée à la ribavirine. Le taux moyen d'hémoglobine à l'inclusion était de 12,1 g/dl et le taux moyen de diminution de l'hémoglobine à la fin du traitement chez les patients prenant de la RBV était de 1,2 g/dl. Une interruption de la ribavirine a été nécessaire chez 39 patients sur les 50 recevant de la ribavirine, et 11 d'entre eux ont également reçu de l'érythropoiétine. Quatre patients ont eu un taux d'hémoglobine < 8g/dL. Deux patients ont reçu une transfusion sanguine. Aucun cas d'anémie n'a été constaté chez les 18 patients infectés par un VHC de génotype 1b ne recevant pas de ribavirine. Viekirax avec ou sans dasabuvir a également été évalué sans ribavirine chez 18 patients infectés par un VHC de génotype 1a ou 4 ; aucun cas d'anémie n'a été observé chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité de Viekirax chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été établie. Aucune donnée n'est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d'informations sur la ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Patientes : Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le traitement. L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec Viekirax (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients et leurs partenaires féminines : Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 7 mois après le traitement.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de Viekirax chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez les animaux avec l'ombitasvir et le paritaprévir/ritonavir ont montrées des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez les hommes est inconnu. Viekirax ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace.

Si la ribavirine est co-administrée avec Viekirax, les contre-indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

Allaitement

On ignore si l'association paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de la substance active et des métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison du potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Viekirax, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée quant à l'effet de Viekirax sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Viekirax peut être administré avec ou sans dasabuvir. Lorsqu'ils sont co-administrés, ils exercent des effets mutuels l'un sur l'autre (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, le profil d'interaction des médicaments doit être considéré comme une association.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'effets indésirables et d'élévation des ALAT (voir Tableau 2). L'administration concomitante avec l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des exemples d'inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications.

Interactions pharmacocinétiques

Effets potentiels de Viekirax sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant le ritonavir.

La rubrique ci-dessous décrit les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels agit Viekirax avec ou sans dasabuvir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les interactions potentielles avec d'autres médicaments et les recommandations posologiques.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Les substrats du CYP3A évalués dans les études d'interactions médicamenteuses qui peuvent nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique incluent la ciclosporine, le sirolimus, le tacrolimus, l'amlodipine, la rilpivirine et l'alprazolam (voir Tableau 2). Exemples d'autres substrats du CYP3A4 pouvant nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique : inhibiteurs calciques (par exemple la nifédipine) et trazodone. Bien que la buprénorphine et le zolpidem soient également métabolisés par le CYP3A, les études d'interactions médicamenteuses indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec Viekirax avec ou sans dasabuvir (voir Tableau 2).

Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP et OCT1

Le paritaprévir est un inhibiteur des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, et le paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs d'OATP2B1. Le ritonavir est un inhibiteur in vitro d'OCT1, mais la conséquence clinique n'est pas connue. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ou d'OCT1 peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs nécessitant potentiellement un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent certaines statines (voir Tableau 2), le fexofénadine, la répaglinide, et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par exemple le valsartan).

Les substrats d'OATP1B1/3 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la pravastatine et la rosuvastatine (voir Tableau 2).

Médicaments transportés par la BCRP

In vivo le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et certaines statines (voir Tableau 2).

Les substrats de la BCRP évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la rosuvastatine (voir Tableau 2).

Médicaments transportés dans l'intestin par la P-gp

Bien que le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir soient des inhibiteurs in vitro de la P-gp, aucune modification significative de l'exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, n'a été observée en cas d'administration avec Viekirax et le dasabuvir. Cependant, l'administration concomitante de la digoxine avec Viekirax sans dasabuvir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques (voir Tableau 2). Viekirax peut augmenter l'exposition plasmatique aux médicaments sensibles à l'activité de la P-gp intestinale (tels que dabigatran étexilate).

Médicaments métabolisés par glucuronidation (UGT1A1)

Le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de l'UGT1A1. L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par l'UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques au raltégravir et à la buprénorphine qui ont été évaluées dans les études d'interactions médicamenteuses.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir peut diminuer les expositions aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole, l'ésoméprazole, la s- méphénytoïne), qui pourraient nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique.

Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent l'oméprazole et l'escitalopram (voir Tableau 2).

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur les expositions à la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP2C9 (AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2

Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la duloxétine, un substrat des CYP2D6 et CYP1A2. L'exposition à la cyclobenzaprine, substrat du CYP1A2, a diminué.

Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires pour les autres substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine). Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie des susbstrats du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et le dextrométhorphane).

Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport

In vivo l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir n'inhibent pas les transporteurs d'anions organiques (OAT1) comme le montre l'absence d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les études ont montré que l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d'anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Par conséquent, il n'est pas attendu que Viekirax avec ou sans dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés principalement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'ombitasvir, de paritaprévir et de dasabuvir

Médicaments inhibant le CYP3A4

L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Inducteurs enzymatiques

L'administration concomitante de Viekirax avec dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques modérés ou puissants pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir et réduire leur effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications et dans le Tableau 2.

Médicaments inhibant le CYP3A4 et les protéines de transport

Le paritaprévir est éliminé via le métabolisme médié par le CYP3A4 et l'excrétion biliaire (substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1, P-gp et BCRP). Il est conseillé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de Viekirax avec des médicaments qui sont à la fois inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP et/ou OATP1B1/OATP1B3). Ces médicaments peuvent entraîner une augmentation cliniquement pertinente de l'exposition au paritaprévir (par exemple le ritonavir avec l'atazanavir, l'érythromycine, le diltiazem ou le vérapamil).

Médicaments inhibant les protéines de transport

Les inhibiteurs puissants de la P-gp, de la BCRP, d'OATP1B1 et/ou OATP1B3 peuvent augmenter l'exposition au paritaprévir. Il n'est pas attendu que l'inhibition de ces transporteurs conduise à des augmentations cliniquement pertinentes des expositions à l'ombitasvir et au dasabuvir.

Patients traités par les anti-vitamine K

La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d'un traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir, une surveillance étroite de l'INR (« International Normalised Ratio ») est recommandée.

Études d'interaction médicamenteuse

Les recommandations pour l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'un certain nombre de médicaments sont présentées dans le Tableau 2.

Si un patient traité par Viekirax avec ou sans dasabuvir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent être envisagés (Tableau 2).

Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par Viekirax ou Viekirax avec dasabuvir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par Viekirax ou Viekirax avec dasabuvir.

Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à 90 %) l'effet sur la concentration de Viekirax avec ou sans dasabuvir et des médicaments concomitants.

Les degrés d'interaction en cas d'administration avec les médicaments listés dans le Tableau 2 sont similaires (différence < 25 % du rapport des moyennes des moindres carrés) pour Viekirax avec ou sans dasabuvir, sauf indication contraire. Les interactions médicamenteuses ont été évaluées pour le traitement par Viekirax et dasabuvir, mais pas pour le traitement par Viekirax sans dasabuvir avec les médicaments suivants : la carbamazépine, le furosémide, le zolpidem, le darunavir deux fois par jour, le darunavir (en administration le soir), l'atazanavir (en administration le soir), la rilpivirine, l'abacavir/lamivudine, le dolutégravir, la metformine, le sulfaméthoxazole/triméthoprime, la cyclobenzaprine, le carisoprodol, l'hydrocodone/paracétamol ou le diazépam. Ainsi, pour ces médicaments, les résultats et les recommandations posologiques du traitement par Viekirax et le dasabuvir peuvent être extrapolés à ceux du traitement par Viekirax sans dasabuvir.

Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (Cmax et ASC) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré (↑ = augmentation (supérieure à 20 %),

↓ = diminution (de plus de 20 %), ↔ = aucune variation ou variation inférieure à 20 %). Cette liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2. Interactions entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'autres médicaments

1. Le lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (administré le soir) a également été administré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir. L'effet sur la Cmax et l'ASC des AAD et du lopinavir a été comparable à celui observé lorsque le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour était administré avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.

2. La rilpivirine a également été administrée le soir avec un repas et au coucher 4 heures après le dîner avec Viekirax + dasabuvir dans deux autres groupes de l'étude. L'effet sur l'exposition à la rilpivirine a été comparable à celui observé lorsque la rilpivirine était administrée le matin avec de la nourriture avec Viekirax + dasabuvir (présenté dans le Tableau ci-dessus).

3. La ciclosporine 100 mg administrée seule, 10 mg administrée avec Viekirax et 30 mg administrée avec Viekirax + dasabuvir. Les rapports normalisés pour la dose de la ciclosporine sont présentés pour l'interaction avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.

4. C12 : = concentration à 12 heures suivant la dose unique d'évérolimus.

5. Sirolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec Viekirax + dasabuvir. Les rapports de doses normalisées du sirolimus sont présentés pour l'interaction avec Viekirax + dasabuvir.

1. C24 : = concentration à 24 heures suivant la dose unique de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus.

2. Tacrolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec Viekirax et tacrolimus 2 mg administré avec Viekirax + dasabuvir. Les rapports de doses normalisées du tacrolimus sont présentés pour l'interaction avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.

3. Paramètres de normalisation des doses rapportés pour la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.

Population pédiatrique

Les études d'interaction médicamenteuse n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement par Viekirax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

La dose orale recommandée de Viekirax est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour avec de la nourriture.

Viekirax doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VHC (voir Tableau 1).

Tableau 1. Médicament(s) co-administré(s) recommandé(s) et durée de traitement pour Viekirax en fonction de la population de patients

Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques de dasabuvir et de la ribavirine, y compris les modifications de dose, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Oubli de doses

En cas d'oubli d'une dose de Viekirax, la dose prescrite peut être prise dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise de Viekirax, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.

Populations particulières

Co-infection par le VIH-1

Les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1 doivent être suivies. Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments antiviraux contre le VIH, se référer aux rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Pour des informations supplémentaires, voir les rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques.

Patients transplantés hépatiques

Un traitement par Viekirax et le dasabuvir en association avec la ribavirine est recommandé pendant 24 semaines chez les patients transplantés hépatiques infectés par un VHC de génotype 1. Viekirax en association avec la ribavirine est recommandée dans l'infection par le genotype 4. Une dose plus faible de ribavirine à l'instauration du traitement peut être appropriée. Dans l'étude menée chez des patients transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour les recommandations posologiques concernant les inhibiteurs de la calcineurine, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale traités par dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour les patients devant être traités par la ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations concernant son utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Viekirax chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de Viekirax doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Sans objet.

La plus forte dose documentée était une dose unique de 400 mg de paritaprévir (avec 100 mg de ritonavir), 200 mg de ritonavir (avec 100 mg de paritaprévir) et 350 mg d'ombitasvir, administrée à des volontaires sains. Aucune réaction indésirable liée au médicament de l'étude n'a été observée avec le paritaprévir, le ritonavir ou l'ombitasvir. Des augmentations transitoires de la bilirubine indirecte ont été observées aux doses les plus élevées de paritaprévir/ritonavir. En cas de surdosage, il est recommandé d'assurer une surveillance du patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe, Code ATC : J05AP53

Mécanisme d'action

Viekirax, en co-administration avec dasabuvir, associe trois médicaments antiviraux à action directe aux mécanismes d'action distincts, et dont les profils de résistance ne se recoupent pas, pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du dasabuvir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.

Ritonavir

Le ritonavir n'est pas actif contre le VHC. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A qui augmente l'exposition systémique au paritaprévir, un substrat du CYP3A.

Ombitasvir

L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC qui est indispensable à la réplication virale.

Paritaprévir

Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentiel à la réplication virale.

Activité en culture cellulaire et/ou études biochimiques

Ombitasvir

La CE50 de l'ombitasvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire était de 14,1 et 5 pM, respectivement. L'activité de l'ombitasvir a été atténuée 11 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 moyenne de l'ombitasvir contre des réplicons contenant la NS5A provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,66 pM (intervalle 0,35 à 0,88 pM ; n = 11) et 1,0 pM (intervalle 0,74 à 1,5 pM ; n = 11), respectivement. Les valeurs de la CE50 de l'ombitasvir sont de 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, et 366 pM contre des lignées cellulaires avec répliconsélaborées avec NS5A provenant d'isolats uniques représentant les génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, et 6a, respectivement.

Paritaprévir

Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 du paritaprévir contre les souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 1,0 et 0,21 nM, respectivement. L'activité du paritaprévir a été atténuée 24 à 27 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 moyenne du paritaprévir contre des réplicons contenant la NS3 provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,86 nM (intervalle 0,43 à 1,87 nM ; n = 11) et 0,06 nM (intervalle 0,03 à 0,09 nM ; n = 9), respectivement. La valeur de la CE50 du paritaprévir était de 5,3 nM contre la lignée cellulaire avec réplicon 2a-JFH-1, et les valeurs de la CE50 étaient de 19, 0,09 et 0,68 nM contre des lignées cellulaires avec réplicons contenant la NS3 provenant d'un isolat unique de chacun des génotypes 3a, 4a, et 6a, respectivement.

Le ritonavir n'a pas montré d'effet antiviral direct sur la réplication de réplicons sous-génomiques du VHC, et la présence de ritonavir n'a pas affecté l'activité antivirale in vitro du paritaprévir.

Résistance

En culture cellulaire Génotype 1

La résistance au paritaprévir et à l'ombitasvir conférée par des variants au niveau de NS3 et NS5A, respectivement, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons de génotype 1a ou 1b appropriés.

Pour le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T, et D168A/F/H/V/Y dans la NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du paritaprévir a été réduite de 20, 37, et 17 fois par les substitutions F43L, R155K et A156T, respectivement. L'activité du paritaprévir a été réduite de 96 fois par la substitution D168V, et de 50 à 219 fois par chacune des autres substitutions de D168. L'activité du paritaprévir n'a pas été significativement affectée pour le génotype 1a (inférieure ou égale à 3 fois) par les substitutions uniques V36A/M, V551, Y56H, Q80K ou E357K. Des double variants incluant des combinaisons de V36LM, F43L, Y56H, Q80K ou E357K avec R155K ou une substitution de D168 ont réduit 2 à 3 fois plus l'activité du paritaprévir que la substitution unique R155K ou D168. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité du paritaprévir a été réduite de 76, 159 et 337 fois par les substitutions D168A, D168H, D168V et D168Y respectivement. Y56H seule n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication, l'association de Y56H et D168A/V/Y a cependant réduit de 700 à 4 118 fois l'activité du paritaprévir.

Pour le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R de la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de 896, 58 et 243 fois par les substitutions M28T/V et H58D, respectivement, et de 1 326, 800, 155 fois et 1 675 à 66 740 fois par les substitutions Q30E/R, L31V et Y93C/H/N, respectivement. Les combinaisons de Y93H, Y93N ou M28V avec Q30R ont réduit l'activité de l'ombitasvir plus de 42 802 fois. Pour le génotype 1b, les substitutions L28T, L31F/V, de même que Y93H seules ou associées à L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de moins de 10 fois par des substitutions d'acides aminés aux positions 30 et 31 . L'activité de l'ombitasvir a été réduite de 661, 77, 284 et 142 fois par les substitutions L28T, Y93H, R30Q en combinaison avec Y93H, et L31M en combinaison avec Y93H, respectivement. Toutes les autres doubles substitutions de Y93H associées à des substitutions aux positions 28, 31 ou 58 ont réduit de plus de 400 fois l'activité de l'ombitasvir.

Génotype 4

Pour le génotype 4a, la résistance au paritaprévir ou à l'ombitasvir de variants au niveau de la NS3 ou de la NS5A, respectivement, sélectionnés à partir de culture cellulaire ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique. Les substitutions R155C, A156T/V, et D168H/V de NS3 du VHC ont réduit 40 à 323 fois la sensibilité au paritaprévir. La sensibilité à l'ombitasvir a été réduite de 21 fois par la substitution L28V dans la NS5A du VHC.

Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement

Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir (un inhibiteur non nucléosidique de NS5B) avec ou sans ribavirine lors d'études cliniques de phases 2b et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes dans la NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.

Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) dans la NS5A et S556G (2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de NS3 (41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 dans la NS3 ont rarement été observées (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H (7,5 %) dans la NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un VHC de génotypes 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.

Dans les études cliniques

Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas comportant l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou 24 semaines) dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants dans la NS3 ont été observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez 37 patients, et des variants émergeant pendant le traitement ont été observés pour les 3 classes de médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes de médicaments.

Tableau 5. Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse groupée de schémas de traitement par Viekirax et dasabuvir, avec ou sans RBV, au cours d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2 510)

a. Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.

b. N = 66 pour la cible NS5B.

c. Des substitutions ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en position R155 ou D168 de NS3.

d. Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.

e. Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.

Remarque : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas émergé pendant le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H pour le génotype lb ; variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à L28M, L31F/V ou P58S pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et M414T et Y448H pour le génotype lb.

Persistance de substitutions associées à la résistance

La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS3, NS5A, et NS5B associées à la résistance au paritaprévir, à l'ombitasvir, et au dasabuvir, respectivement a été évaluée lors d'études cliniques de phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant pendant le traitement par paritaprévir V36A/M, R155K ou D168V ont été observés au niveau de la NS3 chez 47 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par ombitasvir M28T, M28V ou Q30R dans la NS5A ont été observés chez 32 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de la NS5B ont été observés chez34 patients.

Les variants V36A/M et R155K dans la NS3 et les variants M414T et S556G dans la NS5B pouvaient toujours être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V dans la NS3 et tous les autres variants dans la NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les variants émergeant pendant le traitement dans la NS5A restaient détectables à la semaine 48 post- traitement. En raison de taux élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la persistance de variants émergeant pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.

L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n'exclut pas que le virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la résistance à Viekirax et dasabuvir sur un traitement ultérieur.

Résistance croisée

On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d'un traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.

Efficacité et sécurité cliniques

Études cliniques menées chez des patients infectés par le génotype 1 du virus de l'hépatite C

L'efficacité et la sécurité de Viekirax associé au dasabuvir avec et sans ribavirine ont été évaluées lors de huit études cliniques de phase 3, incluant deux études portant exclusivement sur des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A), menées chez plus de 2 360 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Le tableau 6 en présente la synthèse.

Tableau 6. Études de phase 3, multicentriques internationales menées avec Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine (RBV).

Pour les huit études, la dose de Viekirax était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et celle de dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour. Pour les patients ayant reçu la ribavirine, la dose de ribavirine était de 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg ou de 1 200 mg par jour pour les patients pesant 75 kg ou plus.

La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse). Les taux plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours des études cliniques par le test COBAS TaqMan HCV (version 2.0), à utiliser avec le High Pure System(excepté l'étude GARNET pour laquelle le test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0 a été utilisé). Le test High Pure System avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI par ml et le test AmpliPrep avait une LIQ de 15 UI par ml.

Études cliniques chez les adultes naïfs de traitement SAPPHIRE-I — génotype 1, naïfs de traitement, sans cirrhose

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double-aveugle, contrôlée versus placebo

Traitement : Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Tableau 7. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors de l'étude SAPPHIRE-I

a. Confirmation d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.

b. Le terme « autre » comprend les arrêts de traitement précoces qui ne sont pas dûs à un échec virologique valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12.

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.

PEARL-III — génotype lb, naïfs de traitement, sans cirrhose

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec ribavirine versus sans ribavirine

Traitement : Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des hommes ; 4,8 % étaient noirs ;9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 20,3 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).

Tableau 8. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL III

PEARL-IV — génotype 1a, naïfs de traitement, sans cirrhose

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec ribavirine versus sans ribavirine

Traitement : Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 18,4 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).

Tableau 9. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL IV

GARNET - génotype 1b, naïfs de traitement, sans cirrhose

Méthodologie : en ouvert, simple bras, multicentrique internationale Traitement : Viekirax et dasabuvir pendant 8 semaines

L'âge médian des patients traités (N= 166) était de 53 ans (intervalle : 22 à 82) ; 56,6% étaient des femmes, 3,0% étaient asiatiques ; 0,6% étaient noirs ; 7,2% avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 6 000 000 UI par ml ; 9,0% avaient une fibrose avancée (F3) and 98,2% étaient infectés par un VHC de génotype 1b (les 3 autres patients étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 1d, ou 6).

Tableau 10. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b, naïfs de traitement et non cirrhotiques

1. Calculé en utilisant l'approximation normale de la distribution binominale

2. 1 patient a arrêté le traitement en raison d'une non compliance au traitement

3. Rechute chez 2/15 patients (confirmée par un taux d'ARN-VHC ≥ 15 UI/ml après traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients avec un taux d'ARN-VHC<15 UI/ml lors de la dernière observation avec au moins 51 jours de traitement).

Études cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine SAPPHIRE-II — génotype 1, patients précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus placebo

Traitement : Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ; 8,1 % étaient noirs ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et 2 patients infectés par le génotype 1b du VHC ont rechuté.

PEARL-II — génotype 1b, précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement : Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegINF/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ; 3,9 % étaient noirs ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,7 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).

Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II

Résultat du traitement

Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines Avec RBV Sans RBV

Résultat pour les patients sans RVS12

Étude clinique chez les patients avec cirrhose compensée

TURQUOISE-II -naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhosecompensée

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement : Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 ou 24 semaines

L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 14,7 % présentaient des numérations plaquettaires inférieures à 90 x 109/l ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 g/l ; 86,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 24,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Tableau 13. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV

a. Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux global de RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères d'efficacité (taux de RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).

Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des constantes biologiques à l'inclusion sont présentés dans le Tableau 14.

Tableau 14. TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à l'inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose compensée

Chez les patients avec les trois constantes biologiques favorables à l'inclusion (AFP < 20 ng/ml, plaquettes ≥ 90 x 109/l, ET albumine ≥ 35 g/l), les taux de rechute étaient similaires qu'ils soient traités pendant 12 ou 24 semaines.

TURQUOISE-III : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhosecompensée

Méthodologie : multicentrique internationale, en ouvert

Traitement : Viekirax et dasabuvir sans ribavirine pendant 12 semaines 60 patients ont été randomisés et traités, et 60/60 (100 %) ont atteint la RVS12. Les principales caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 15. Principales données démographiques dans TURQUOISE-III

Analyses groupées des études cliniques

Durabilité de la réponse

Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.

Analyse groupée de l'efficacité

Lors des études cliniques de phase 3, 1 075 patients (dont 181 atteints de cirrhose compensée) infectés par un VHC de génotype 1 ont reçu le schéma recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le Tableau 16 présente les taux de RVS pour ces patients.

Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 181 patients avec cirrhose compensée ont atteint 97 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté un échappement virologique et 1,2 % une rechute post-traitement.

Tableau 16. Taux de RVS12 pour les schémas posologiques recommandés par population de patients

+ Les autres types d'échecs à PegIFN/RBV incluent les non-réponses moins bien documentées, rechute/échappement ou autre échec à PegIFN/RBV.

Viekirax sans ribavirine et sans dasabuvir a également été évalué chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b dans les études de phase 2 : M13-393 (PEARL-I) et M12-536. PEARL I a été conduite aux Etats-Unis et en Europe, M12-536 au Japon. Les patients pré-traités étudiés étaient principalement des patients précédemment répondeurs nuls à PegIFN/RBV. Dans PEARL-I, les doses d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir étaient de 25 mg, 150 mg, 100 mg une fois par jour, tandis que la dose de paritaprévir était de 100 mg ou 150 mg dans l'étude M12-536. La durée de traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de traitement, 12 à 24 semaines chez les patients pré-traités et de 24 semaines chez les patients cirrhotiques. Au total, 107 des 113 patients non cirrhotiques et 147 des 155 patients cirrhotiques ont atteint la RVS12 après 12 à 24 semaines de traitement.

Viekirax avec ribavirine et sans dasabuvir a été évalué pendant 12 semaines chez des patients naïfs et pré-traités non cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1 dans l'étude de phase 2, M11-652 (AVIATOR). Les doses de paritaprévir étaient de 100 mg et de 200 mg et celle d'ombitasvir de 25 mg. La dose de ribavirine dépendait du poids (1 000 mg à 1 200 mg par jour). Au total, 72 des 79 patients naïfs de traitement (45 des 52 génotypes 1a et 27 des 27 génotypes 1b) et 40 des 45 patients pré-traités (21 des 26 génotypes 1a et 19 des 19 génotypes 1b) ont atteint la RVS12 après 12 semaines de traitement.

Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS

Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été ajustée au cours du traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.

TURQUOISE-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec une co-infection par le VHC de génotype 1 ou de génotype 4 et le VIH, sans cirrhose ou avec cirrhosecompensée

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement : Viekirax avec ou sans dasabuvir en association avec ou sans ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 ou 24 semaines

Se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1. Les patients co-infectés par le VHC de génotype 1 ou de génotype 4 et le VIH-1 recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant l'atazanavir boosté par le ritonavir, le raltégravir, le dolutégravir (Partie 2 uniquement) ou le darunavir (Partie 1b et Partie 2 génotype 4 uniquement), administrés en association avec un traitement de base par ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine.

La Partie 1 de l'étude était une cohorte pilote de phase 2 elle-même composée de 2 parties, la Partie 1a (63 patients) et la Partie 1b (22 patients). La Partie 2 était une cohorte de phase 3 avec 233 patients.

Dans la Partie 1a, tous les patients ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 63) était de 51 ans (intervalle : 31 à 69) ; 24 % étaient noirs ; 19 % avaient une cirrhose compensée ; 67 % étaient naïfs de traitement ; 33 % étaient en échec à un précédent traitement par PegIFN/RBV ; 89 % présentaient une infection par un VHC de génotype 1a.

Dans la Partie 1b, tous les patients ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 22) était de 54 ans (intervalle : 34 à 68) ; 41 % étaient noirs ; 14 % avaient une cirrhose compensée ; 86 % étaient naïfs de traitement anti-VHC ; 14 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 68 % présentaient une infection par un VHC de génotype 1a.

Dans la Partie 2, les patients infectés par le VHC de génotype 1 ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. Les patients infectés par le VHC de génotype 4 ont reçu Viekirax avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 233) était de 49 ans (intervalle : 26 à 69) ; 10 % étaient noirs ; 12 % avaient une cirrhose compensée ; 66 % étaient naïfs de traitement ; 32 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 2 % étaient en échec à un précédent traitement par le sofosbuvir.

Le Tableau 17 montre l'analyse principale d'efficacité basée sur la RVS12 réalisée chez les patients avec une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 ayant reçu le traitement recommandé dans la Partie 2 de l'étude TURQUOISE-I.

Tableau 17. Évaluation de la RVS12 chez les patients co-infectés par un VHC de génotype 1 et le VIH-1 inclus dans la Partie 2 de l'étude TURQUOISE-I

1. Inclut tous les patients VHC de génotype 1 de la Partie 2, sauf les patients du Bras G qui n'ont pas reçu le traitement recommandé.

2. Inclut les patients ayant arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable, d'une perte de vue au suivi ou du retrait du patient, ainsi que les patients avec une réinfection.

Les analyses d'efficacité réalisées sur d'autres parties de l'étude ont démontré des taux de RVS12 pareillement élevés. Dans la Partie 1a, la RVS12 a été atteinte par 29/31 (93,5 %) patients du bras 12 semaines (IC à 95 % : 79,3 % à 98,2 %) et par 29/32 (90,6 %) patients du bras 24 semaines (IC à 95 % : 75,8 % à 96,8 %). Il y a eu 1 rechute dans le bras 12 semaines et 1 échec virologique pendant le traitement dans le bras 24 semaines. Dans la Partie 1b, la RVS12 a été atteinte par 22/22 (100 %) patients (IC à 95 % : 85,1 % à 100 %). Dans la Partie 2, la RVS12 a été atteinte par 27/28 (96,4 %) patients avec une co-infection par le VHC GT4 et le VIH-1 (IC à 95 % : 82,3 % à 99,4 %) et il n'y a eu aucun échec virologique.

Les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 ont donc concordé avec ceux observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC.

CORAL-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV, au moins 3 mois aprèstransplantation hépatique ou 12 mois après transplantation rénale

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement : Viekirax et dasabuvir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans ribavirine (dose de ribavirine choisie par l'investigateur) pour une infection par le génotype 1 et le génotype 4

Des patients transplantés hépatiques, sans cirrhose et ayant une infection par le génotype 1, ont été traités par Viekirax et dasabuvir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans RBV. Les transplantés hépatiques avec une cirrhose ont été traité par Viekirax et le dasabuvir avec RBV (génotype 1a pendant 24 semaines [n = 4], génotype 1b pendant 12 semaines [n = 2]). Les patients transplantés rénaux sans cirrhose ont été traités pendant 12 semaines (avec RBV pour le génotype 1a [n = 9], sans RBV pour le génotype 1b [n = 3]). Les patients transplantés hépatiques avec une infection par le génotype 4 ont été traités par Viekirax avec RBV (non cirrhotiques pendant 12 semaines [n = 2] et cirrhotiques pendant 24 semaines [n = 1]). La dose de ribavirine a été laissée à la discrétion de l'investigateur, la majorité des patients recevant 600 à 800 mg par jour en dose initiale et la majorité des patients recevant également 600 à 800 mg par jour à la fin du traitement.

Au total, 129 patients ont été traités, 84 avec une infection par le génotype 1a, 41 par le génotype 1b, 1 par un autre génotype 1, 3 par le génotype 4. Au total, 61 % avait un stade de fibrose F0-F1, 26 % F2, 9 % F3 et 4 % F4. 61 % avaient été précédemment traités pour une infection par le VHC avant la transplantation. Concernant les médicaments immunosuppresseurs, la majorité des patients prenaient du tacrolimus (81 %), les autres de la ciclosporine.

Parmi tous les patients infectés par le génotype 1 après transplantation hépatique, 111/114 (97,4 %) ont atteint une RVS12 ; il y a eu 2 rechutes post-traitement et 1 échec virologique pendant le traitement. Parmi les patients infectés par un génotype 1 après transplantation rénale, 9/12 (75 %) ont atteint une RVS12 ; il n'y a eu en revanche aucun échec virologique. Les 3 (100 %) patients avec une infection par le génotype 4 après une transplantation hépatique ont atteint une RVS12.

Étude clinique chez des patients recevant un traitement de substitution aux opioïdes

Dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC de génotype 1, sans cirrhose, naïfs de traitement ou pré-traités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine +/- naloxone (N = 19) ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients était de 51 ans (intervalle : 26 à 64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 % étaient noirs. La plupart des patients (86,8 %) avait un taux initial d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 15,8 % avaient une fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.

Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement ou de rechute.

RUBY-I : patients naïfs de traitement ou préalablement traités par pegIFN + RBV avec ou sanscirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal

Méthodologie : multicentrique, en ouvert

Traitement : Viekirax et dasabuvir avec ou sans RBV pendant 12 ou 24 semaines

Les termes insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale de stade terminal incluaient les maladies rénales chroniques de stade 4 définies par un DFG < 30-15 ml/min/1,73 m² ou les maladies rénales chronique de stade 5 définies par un DFG < 15 ml/min/1,73 m² ou nécessitant une hémodialyse. L'âge médian des patients traités (N=68) était de 58 ans (intervalle : 32 à 77 ans) ; 83,3% étaient des hommes ; 58,8 % étaient noirs ; 73,5 % des patients étaient infectés par une VHC de génotype 1a ; 75,0 % avaient une insuffisance rénale chronique de stade 5 et 69,1 % étaient sous hémodialyse.

Soixante-quatre des 68 (94,1 %) patients ont obtenu une RVS12. Un patient a rechuté à la semaine 4 post-traitement, 2 patients ont arrêté prématurement le traitement et les données de RVS12 sont manquantes pour 1 patient.

Voir également la rubrique Effets indésirables pour les données relatives à la sécurité d'emploi dans RUBY-I.

Dans une autre étude de phase 3b menée en ouvert évaluant 12 semaines de traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir et sans RBV chez des patients non-cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a et 4 et ayant une insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5 (Ruby II), le taux de RVS12 était de 94,4 % (17/18), avec aucun patient en échec virologique ou en rechute.

Études cliniques chez des patients infectés par le génotype 4 de l'hépatite C chronique

PEARL- I - génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV sans cirrhose

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement : naïfs de traitement : Viekirax avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines précédemment traités par pegIFN + RBV : Viekirax avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines

L'âge médian des patients (N = 135) était de 51 ans (intervalle : 19 à 70) ; 63,7 % étaient naïfs de traitement, 17,0 % étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 6,7 % étaient répondeurs partiels à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 12,6 % étaient rechuteurs après le traitement par PegIFN/RBV ; 65,2 % étaient des hommes ; 8,9 % étaient noirs ; 69,6 % présentaient des taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 6,7 % étaient atteints de fibrose en pont (F3).

Tableau 18. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV dans l'étude PEARL I

* Comprimés d'ombitasvir, comprimés de paritaprévir et gélules de ritonavir administrés séparément.

AGATE-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose compensée

Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert

Traitement : Viekirax avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 ou 16 semaines

L'âge médian des patients était de 56 ans (intervalle : 32 à 81) ; 50 % étaient naïfs de traitement, 28 % étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 10 % étaient répondeurs partiels à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 13 % étaient rechuteurs après le traitement par PegIFN/RBV ; 70 % étaient des hommes ; 17 % étaient noirs ; 73 % présentaient des taux d'ARN- VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 17 % avaient un taux plaquettaire inférieur à 90x109/L ; et 4% avaient un taux d'albumine inférieur à 3.5 mg/dL.

Tableau 19. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 avec cirrhose compensée

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Viekirax dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'association de Viekirax et dasabuvir ont été évaluées chez des patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 20 présente les Cmax et ASC moyennes de multiples doses de Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains.

Tableau 20. Moyenne géométrique de Cmax, ASC pour de multiples doses de Viekirax

150 mg/100 mg/25 mg une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains

Absorption

Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir ont été absorbés après une administration orale avec une Tmax moyenne d'environ 4 à 5 heures. Alors que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté proportionnellement à la dose, l'augmentation des expositions au paritaprévir et au ritonavir était plus que proportionnelle à la dose. L'accumulation est très faible pour l'ombitasvir et elle est d'environ 1,5 à 2 fois supérieure pour le ritonavir et le paritaprévir. L'état d'équilibre de l'association est atteint après environ 12 jours d'administration.

La biodisponibilité absolue de l'ombitasvir et du paritaprévir était approximativement de 50 % lorsqu'ils étaient administrés sous forme de Viekirax avec de la nourriture.

Effet du paritaprévir/ritonavir sur l'ombitasvir et le dasabuvir

En présence de paritaprévir/ritonavir, l'exposition au dasabuvir a diminué d'environ 50 % à 60 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté de 31 % à 47 %.

Effet de l'ombitasvir sur le paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir

En présence d'ombitasvir, l'exposition au paritaprévir a été un peu modifiée (variation de 5 % à 27 %), tandis que l'exposition au dasabuvir a augmenté d'environ 30 %.

Effet du dasabuvir sur le paritaprévir/ritonavir et l'ombitasvir

En présence de dasabuvir, l'exposition au paritaprévir a augmenté de 50 % à 65 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir n'a pas été modifiée.

Effets de l'alimentation

Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir doivent être administrés avec de la nourriture. Dans toutes les études cliniques portant sur l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, l'administration avait lieu avec de la nourriture.

La prise alimentaire a augmenté les expositions (ASC) de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir jusqu'à 82 %, 211 % et 49 %, respectivement et par rapport à l'état à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur en lipides versus teneur modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal versus environ 1 000 kcal). En vue de maximiser l'absorption, Viekirax doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en lipides ou en calories.

Distribution

L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir se lient très fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Les rapports des concentrations sanguines et plasmatiques chez les hommes allaient de 0,6 à 0,8, indiquant que l'ombitasvir et le paritaprévir étaient préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison de l'ombitasvir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 99,9 %. La liaison du paritaprévir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 97-98,6 %. La liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99 %.

Des données in vitro indiquent que le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatocytaires d'influx, OATP1B1 et OATP1B3 chez l'homme.

Biotransformation

Ombitasvir

L'ombitasvir est métabolisé par une hydrolyse des amides suivie d'un métabolisme oxydatif. Suite à l'administration d'une dose unique de 25 mg de 14C-ombitasvir, la molécule mère inchangée était responsable de 8,9 % de la radioactivité totale dans le plasma humain ; 13 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma humain. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale ou d'activité pharmacologique autre que celle ciblée.

Paritaprévir

Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Suite à l'administration d'une dose orale unique de 200 mg/100 mg de 14C paritaprévir/ritonavir chez l'homme, la molécule mère était le composant circulant principal, à l'origine d'environ 90 % de la radioactivité du plasma. Au moins 5 métabolites mineurs du paritaprévir ont été identifiés dans la circulation, à l'origine d'environ 10 % de la radioactivité du plasma. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale.

Ritonavir

Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Presque toute la radioactivité du plasma après administration d'une dose unique de 600 mg d'une solution orale de 14C-ritonavir chez l'homme était attribuée au ritonavir inchangé.

Élimination

Ombitasvir

Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose unique de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90 % de la radioactivité étaient récupérés dans les fèces et 2 % dans l'urine. La molécule mère sous forme inchangée représentait 88 % de la radioactivité totale récupérée dans les fèces, ce qui indique que l'excrétion biliaire est une voie d'élimination majeure de l'ombitasvir.

Paritaprévir

Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Suite à l'administration d'une dose de 200 mg de 14C -paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces, la radioactivité étant limitée (8,8 %) dans l'urine. Le paritaprévir est éliminé par deux voies : le métabolisme et l'excrétion biliaire de la molécule initiale.

Ritonavir

Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique moyenne du ritonavir était d'environ 4 heures. Suite à l'administration d'une dose de 600 mg d'une solution orale de 14C -ritonavir, 86,4 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces et 11,3 % de la dose était excrétée dans l'urine.

Données d'interaction in vitro

L'ombitasvir et le paritaprévir n'inhibent pas le transporteur d'anions organiques (OAT1) in vivo et ne devraient pas inhiber les transporteurs de cations organiques (OCT1 et OCT2), le transporteur d'anions organiques (OAT3) ou les transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes. Le ritonavir n'inhibe pas OAT1 et il n'est pas attendu qu'il inhibe OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes.

Populations particulières

Sujets âgés

Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase3) entrainerait approximativement une variation de 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et une variation≤ 20 % de l'exposition au paritaprévir. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les patients > 75 ans.

Sexe ou poids

Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients de sexe féminin auraient approximative une exposition à l'ombitasvir de 55 % supérieure, au paritaprévir de 100 % supérieure et au ritonavir de 15 % supérieure en comparaison aux patients de sexe masculin. Cependant, aucun ajustement posologique lié au sexe n'est nécessaire. Une variation de poids de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les études de phase 3) entrainerait une variation < 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et pas de variation de l'exposition au paritaprévir. Le poids n'est pas un facteur prédictif significatif de l'exposition au ritonavir.

Race ou ethnie

Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients asiatiques avaient une augmentation de l'exposition à l'ombitasvir de 18 % à 21 % supérieure, et une exposition au paritaprévir de 37 à 39 % supérieure en comparaison aux patients non asiatiques. L'exposition au ritonavir était comparable chez les sujets asiatiques et non asiatiques.

Insuffisance rénale

Les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale n'indiquent pas de variation cliniquement significative des expositions dans ce groupe de patients. Aucun ajustement posologique de Viekirax avec ou sans dasabuvir n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale traités par dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, et ritonavir 100 mg, avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale légère (ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min).

Suite à l'administration de Viekirax et de dasabuvir

L'exposition à l'ombitasvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère était comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale. Les valeurs de Cmax pour le paritaprévir étaient comparables à celle des patients avec une fonction rénale normale, mais les valeurs de l'ASC étaient supérieures de 19 %, 33 % et 45 % chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère . Les concentrations plasmatiques de ritonavir augmentaient lorsque la fonction rénale était diminuée : les valeurs de Cmax et de l'ASC étaient supérieures de 26 % à 42 %, supérieures de 48 % à 80 % et supérieures de 66 % à 114 % chez les patients atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Suite à l'administration de Viekirax

Suite à l'administration de Viekirax, les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir, et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient semblables à celles observées lorsque Viekirax était administré avec dasabuvir, et ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.

Insuffisance hépatique

Suite à l'administration de Viekirax et de dasabuvir

La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec le dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients non - infectés par le VHC atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes de la Cmax, et de l'ASC du paritaprévir, du ritonavir et de l'ombitasvir ont diminué de 29 % à 48 %, 34 % à 38 % et jusqu'à8 %, respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs moyennes de la Cmax, et de l'ASC de l'ombitasvir et du ritonavir ont diminué de 29 % à 30 %, et de 30 % à 33 %, respectivement, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté de 26 % à 62 % en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, les valeurs moyennes de Cmax et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté 3,2 à 9,5 fois ; les valeurs moyennes de la Cmax du ritonavir étaient 35 % inférieures et celles de l'ASC étaient 13 % supérieures et les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de l'ombitasvir ont diminué de 68 % et 54 % respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, Viekirax ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VHC, comparativement aux patients sans cirrhose, l'ASC du paritaprévir a augmenté de 2,2 à 2,4 fois chez les patients atteints de cirrhose compensée (Child-PughA) et de 3 à 4 fois chez ceux atteints de cirrhose Child-Pugh B.

Suite à l'administration de Viekirax

La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 200 mg, et ritonavir 100 mg n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C). Les résultats de l'évaluation pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec le dasabuvir 400 mg peuvent être extrapolés à l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de Viekirax n'a pas été déterminée chez les patients pédiatriques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Viekirax n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du traitement par Viekirax en association avec le dasabuvir et la ribavirine (voir rubrique Effets indésirables).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie. 

Remboursement en fonction de l'indication (JO du  11/06/2016) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge par l'assurance maladie sont, pour la spécialité visée ci-dessous :
– En association à d’autres médicaments, dans le traitement de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté par le virus de génotype 1 ou 4, présentant un stade de fibrose hépatique F2.
– En association à d’autres médicaments, dans le traitement de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté par le virus de génotype 1 ou 4, en attente de transplantation d’organe ou ayant fait l’objet d’une transplantation d’organe.
– En association à d’autres médicaments, dans le traitement de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté par le virus de génotype 1 ou 4 en hémodialyse.
– En association à d’autres médicaments, dans le traitement de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté par le virus de génotype 1 ou 4 présentant des manifestations extra-hépatiques du virus de l’hépatite C.
– En association à d’autres médicaments, dans le traitement de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté par le virus de génotype 1 ou 4 co-infecté par un autre virus à tropisme hépatique.
– En association à d’autres médicaments, dans le traitement de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté par le virus de génotype 1 ou 4 à risque élevé de transmission du virus : usagers de drogues avec échange de matériel, personnes détenues, femmes en désir de grossesse, ou toute autre personne pour laquelle la réunion de concertation pluridisciplinaire estime le risque de transmission élevé.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé rose, de forme oblongue, biconvexe, de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions, portant la mention « AV1 » gravée sur une face.

Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium.

Boîte de 56 comprimés (conditionnement multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés chacune).

Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de ritonavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Comprimé nu :

Copovidone

TocofersolanMonolaurate de propylène glycol Laurate de sorbitane

Silice colloïdale anhydre (E 551) Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage :

Alcool polyvinylique (E 1203) Macrogol (3350)

Talc (E 553b)

Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer rouge (E 172)