TRESIBA 100 unités-ml, solution injectable en cartouche, boîte de 5 cartouches de 3 ml

Hypoglycémie
L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie.

Une hypoglycémie peut survenir si la dose d'insuline est trop élevée pour les besoins en insuline du patient (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Surdosage).
Chez les enfants, il conviendra d'ajuster les doses d'insuline (plus particulièrement dans un schéma de type basal-bolus) en fonction de la prise alimentaire et des activités physiques de manière à diminuer le risque d'hypoglycémie.
Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré (par exemple dans le cadre d'une insulinothérapie intensifiée) peuvent constater un changement de leurs signes précurseurs habituels d'hypoglycémie et doivent donc être avertis de cette éventualité. Les signes précurseurs habituels peuvent disparaître chez les patients présentant un diabète ancien.

Les maladies concomitantes, en particulier les infections et états fébriles, augmentent généralement les besoins en insuline du patient. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrénales, hypophysaire ou thyroïdienne peuvent nécessiter un ajustement de la dose d'insuline.

Comme avec les autres insulines basales, l'effet prolongé de Tresiba peut retarder la récupération après une hypoglycémie.

Hyperglycémie
L'administration d'une insuline d'action rapide est recommandée dans les situations d'hyperglycémie sévère.

Une posologie inadaptée et/ou un arrêt du traitement chez les patients qui doivent recevoir de l'insuline peuvent entraîner une hyperglycémie et potentiellement une acidocétose diabétique. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en insuline.

En général, les premiers symptômes de l'hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s'agit d'une sensation de soif, de mictions plus fréquentes, de nausées, de vomissements, de somnolence, de sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte d'appétit et d'odeur acétonique de l'haleine. Dans le diabète de type 1, les épisodes hyperglycémiques non traités peuvent éventuellement conduire à une acidocétose diabétique, potentiellement létale.

En remplacement d'autres insulines
En cas de changement de type, de marque ou de fabricant d'insuline, le patient devra faire l'objet d'un suivi médical, et un changement de posologie pourra être nécessaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Les patients doivent avoir pour instruction d'effectuer une rotation continue des sites d'injection afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée. Il existe un risque potentiel d'absorption retardée de l'insuline et d'aggravation du contrôle de la glycémie suite à des injections d'insuline au niveau de sites présentant ces réactions. Il a été rapporté qu'un changement soudain du site d'injection vers une zone non affectée entraîne une hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée après changement du site d'injection d'une zone affectée vers une zone non affectée, et un ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.

Association de la pioglitazone et des insulines
Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec de l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d'une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et Tresiba est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'œdème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque survient.

Affection oculaire
Une intensification de l'insulinothérapie avec une amélioration soudaine de l'équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique, tandis que l'amélioration de l'équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique.

Prévention des erreurs médicamenteuses
Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l'étiquette de l'insuline avant chaque injection afin d'éviter les confusions accidentelles entre les deux concentrations de Tresiba ainsi qu'avec les autres insulines.

Les patients doivent contrôler visuellement le nombre d'unités sélectionnées sur le compteur de dose du stylo. Pour pouvoir réaliser eux-mêmes leurs injections, les patients doivent donc être en mesure de lire le compteur de dose du stylo. Les patients aveugles ou malvoyants doivent avoir pour consigne de toujours demander l'aide d'une autre personne ayant une bonne vue et formée à l'utilisation du dispositif injecteur d'insuline.

Afin d'éviter des erreurs de dose et un éventuel surdosage, les patients et les professionnels de santé ne doivent jamais utiliser une seringue pour prélever le médicament de la cartouche du stylo prérempli.

En cas d'obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions décrites dans les instructions d'utilisation accompagnant la notice (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Anticorps anti-insuline
L'administration d'insuline peut induire la formation d'anticorps anti-insuline. Dans de rares cas, la présence d'anticorps anti-insuline peut nécessiter un ajustement de la dose d'insuline afin de corriger une tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie.

Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors du traitement est l'hypoglycémie (voir rubrique « Description de certains effets indésirables » ci-dessous).

Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont issus des données des essais cliniques et présentés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques peuvent survenir avec les préparations d'insuline. Des réactions allergiques de type immédiat, soit à l'insuline elle-même soit aux excipients, peuvent potentiellement menacer le pronostic vital.

Une hypersensibilité (se manifestant par un gonflement de la langue et des lèvres, une diarrhée, des nausées, de la fatigue et un prurit) et de l'urticaire ont rarement été rapportés avec Tresiba.

Hypoglycémie
L'hypoglycémie peut survenir lorsque la dose d'insuline est trop importante par rapport aux besoins insuliniques. L'hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer une altération transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes de l'hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles visuels, maux de tête, nausées et palpitations.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
La lipodystrophie (notamment la lipohypertrophie, la lipoatrophie) et l'amyloïdose cutanée peuvent survenir au niveau du site d'injection et retarder l'absorption locale de l'insuline. Une rotation continue des sites d'injection dans une zone donnée peut aider à diminuer ou éviter ces réactions (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection (notamment hématome au site d'injection, douleur, hémorragie, érythème, nodules, gonflement, décoloration, prurit, chaleur et masse au site d'injection) se sont produites chez des patients traités avec Tresiba. Ces réactions sont habituellement légères et transitoires et disparaissent généralement lors de la poursuite du traitement.

Population pédiatrique
Tresiba a été administré à des enfants et des adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans pour étudier les propriétés pharmacocinétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité ont été démontrées lors d'un essai à long terme chez des enfants âgés de 1 an jusqu'à moins de 18 ans. La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables dans la population pédiatrique ne montrent pas de différence avec l'expérience acquise dans la population diabétique générale (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Autres populations particulières
D'après les résultats des études cliniques, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques ne montrent aucune différence avec une plus grande expérience acquise dans la population diabétique générale.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Grossesse
L'utilisation de Tresiba chez la femme enceinte diabétique a été étudiée dans un essai interventionnel (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une quantité modérée de données issues d'essai clinique et de données après commercialisation chez les femmes enceintes (plus de 400 grossesses) indique aucune malformation ou toxicité fœtale/néonatale. Les études de reproduction animale n'ont pas révélé de différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine concernant l'embryotoxicité et la tératogénicité.

Le traitement par Tresiba peut être envisagé pendant la grossesse, s'il est nécessaire sur le plan clinique.

Chez la femme enceinte diabétique, il est généralement recommandé d'intensifier le contrôle glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu'en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline diminuent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l'accouchement, les besoins en insuline reviennent généralement rapidement au niveau antérieur à la grossesse. Une surveillance étroite du contrôle glycémique est recommandée et la dose d'insuline doit être ajustée individuellement.

Allaitement
Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'utilisation de Tresiba pendant l'allaitement. Chez les rats, l'insuline dégludec était sécrétée dans le lait ; la concentration dans le lait était plus faible que dans le plasma.

On ne sait pas si l'insuline dégludec est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet métabolique n'est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités.

Fertilité
Les études de reproduction effectuées chez l'animal avec l'insuline dégludec n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fertilité.

Tresiba est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou la paroi abdominale. Une rotation des sites d'injection devra toujours être effectuée au sein d'une même région afin de diminuer le risque de développer une lipodystrophie et une amyloïdose cutanée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les patients doivent être informés qu'ils doivent toujours utiliser une aiguille neuve. La réutilisation des aiguilles du stylo à insuline augmente le risque d'obstruction des aiguilles pouvant conduire à un sous ou à un surdosage. En cas d'obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions décrites dans les instructions d'utilisation accompagnant la notice (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Tresiba FlexTouch 100 unités/ml et Tresiba 200 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli
Tresiba se présente sous forme de stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist.
- Le stylo prérempli de 100 unités/ml permet d'injecter de 1 à 80 unités par paliers de 1 unité.
- Le stylo prérempli de 200 unités/ml permet d'injecter de 2 à 160 unités par paliers de 2 unités.

Tresiba Penfill 100 unités/ml, solution injectable en cartouche
Tresiba est présenté dans une cartouche conçue pour être utilisée avec des systèmes d'administration de l'insuline Novo Nordisk et des aiguilles NovoFine ou NovoTwist.

Tresiba FlexPen 100 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli
Tresiba se présente sous forme de stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist. Tresiba FlexPen permet d'injecter de 1 à 60 unités par paliers de 1 unité.

Avant la première utilisation :
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Maintenir à distance de l'élément de refroidissement.
Conserver les cartouches dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première utilisation, voir la rubrique Durée de conservation.

L'effet hypoglycémiant de l'insuline est dû à la liaison de l'insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.

Effets pharmacodynamiques
Tresiba est une insuline basale qui forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel l'insuline dégludec est lentement absorbée en continu dans la circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat de Tresiba (voir figure 1). Sur une période de 24 heures avec un traitement une fois par jour, l'effet hypoglycémiant de Tresiba, contrairement à l'insuline glargine, se distribue de manière égale entre les 12 premières heures et les 12 heures suivantes (ASC_VPG,0-12h,EE/ASC_VPG,total,EE = 0,5).

Figure 1 Profil lissé de la vitesse de perfusion du glucose à l'état d'équilibre - Profil moyen 0-24 heures - IDeg 100 unités/ml 0,6 unités/kg - Etude 1987

La durée d'action de Tresiba est supérieure à 42 heures aux doses thérapeutiques.

L'état d'équilibre sera atteint au bout de 2 à 3 jours d'administration de la dose.

La variabilité quotidienne, exprimée par le coefficient de variation, de l'effet hypoglycémiant pendant un intervalle de dose de 0 à 24 heures à l'état d'équilibre (ASC_VPG,τ,EE) est de 20 % pour l'insuline dégludec, ce qui est significativement inférieure à celle de l'insuline glargine (100 unités/ml).

L'effet hypoglycémiant total de Tresiba augmente linéairement avec la dose.

L'effet hypoglycémiant total est comparable pour Tresiba 100 unités/ml et 200 unités/ml après l'administration d'une même dose des deux produits.

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacodynamique de ce médicament n'a été observée entre les patients jeunes et âgés.

Efficacité et sécurité clinique
11 essais cliniques multi-nationaux, randomisés, contrôlés, en ouvert, en parallèle, « treat-to-target » d'une durée de 26 ou 52 semaines ont été menés, exposant à Tresiba un total de 4 275 patients (1 102 diabétiques de type 1 et 3 173 un diabète de type 2).

L'effet de Tresiba a été évalué dans des essais cliniques en ouvert chez des patients diabétiques de type 1 (tableau 2), chez des patients n'ayant jamais reçu d'insuline (initiation de l'insulinothérapie dans le diabète de type 2, tableau 3) et chez des patients sous insuline (intensification de l'insulinothérapie dans le diabète de type 2, tableau 4) avec des horaires d'administration aussi bien fixes que flexibles (tableau 5). La non-infériorité de la réduction de l'HbA_1c entre le début et la fin de l'étude a été confirmée dans tous les essais menés versus tous les comparateurs (insuline détémir et insuline glargine (100 unités/ml)). Alors que les améliorations de l'HbA_1c étaient non-inférieures comparativement aux autres insulines, Tresiba était statistiquement supérieur par rapport à la sitagliptine, en termes de réduction de l'HbA_1c (tableau 4).

Dans une méta-analyse prospective prédéfinie portant sur sept essais en ouvert, confirmatoires « treat-to-target » chez des patients diabétiques de type 1 et de type 2, Tresiba était supérieur à l'insuline glargine (100 unités/ml) (administré conformément à l'AMM) en termes de diminution du nombre d'épisodes d'hypoglycémie confirmée apparaissant sous traitement (s'expliquant par un bénéfice dans le diabète de type 2, voir tableau 1) et d'épisodes d'hypoglycémie nocturne confirmée. La réduction des hypoglycémies a été obtenue avec une glycémie à jeun moyenne plus basse avec Tresiba qu'avec l'insuline glargine.

Il n'y a pas de développement cliniquement pertinent d'anticorps dirigés contre l'insuline après un traitement à long terme avec Tresiba.

Dans un essai clinique de 104 semaines, 57 % des patients diabétiques de type 2, traités par Tresiba (insuline dégludec) en association avec la metformine, ont atteint la cible d'HbA_1c < 7,0 %. Les patients restants ont poursuivi dans un essai clinique en ouvert de 26 semaines et ont été randomisés pour recevoir, en plus de leur traitement, soit le liraglutide soit une seule injection d'insuline asparte (lors du repas le plus copieux). Dans le bras insuline dégludec + liraglutide, la dose d'insuline a été réduite de 20 % afin de diminuer le risque d'hypoglycémie. L'ajout du liraglutide a entraîné une réduction significativement et statistiquement plus importante de l'HbA_1c (-0,73 % pour le liraglutide vs -0,40 % pour le comparateur, moyennes estimées) et du poids corporel (-3,03 kg vs 0,72 kg, moyennes estimées). Le taux d'épisodes hypoglycémiques (par patient-année d'exposition) était statistiquement et significativement plus bas lors de l'ajout du liraglutide par rapport à l'ajout d'une seule injection d'insuline asparte (1,0 vs 8,15 ; ratio : 0,13 ; IC 95 % : 0,08 à 0,21).

Par ailleurs, deux essais « treat-to-target » de 64 semaines, randomisés en double-aveugle, contrôlés en cross over, ont été menés chez des patients présentant au moins un facteur de risque d'hypoglycémie et présentant un diabète de type 1 (501 patients) ou un diabète de type 2 (721 patients). Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du Tresiba soit de l'insuline glargine (100 unités/ml), suivi d'un cross over. Les essais ont évalué le taux d'hypoglycémie du traitement par Tresiba par rapport à l'insuline glargine (100 unités/ml) (voir Tableau 6).

Évaluation cardiovasculaire

DEVOTE est un essai clinique randomisé, en double-aveugle et mené en fonction des évènements avec une durée moyenne de 2 ans comparant la sécurité cardiovasculaire de Tresiba versus l'insuline glargine (100 unités/ml) chez 7 637 patients présentant un diabète de type 2 avec un risque élevé d'évènements cardiovasculaires.
L'analyse primaire était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) composé de 3 points définis par mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité afin d'exclure une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le hazard ratio du MACE comparant Tresiba à l'insuline glargine. La sécurité cardiovasculaire de Tresiba en comparaison à l'insuline glargine a été confirmée (Hazard Ratio 0,91 [0,78 ; 1,06]) (Figure 2).
Les résultats des analyses en sous-groupe (par exemple : le sexe, l'ancienneté du diabète, le niveau de risque cardiovasculaire et le traitment d'insuline précédent) étaient alignés avec l'analyse primaire.

n : nombre de sujets avec un premier événement confirmé pendant l'essai par le EAC (Comité d'arbitrage d'événements).
% : Pourcentage de sujets avec un premier événement confirmé par le EAC relatif au nombre de sujets randomisés. EAC : comité d'arbitrage d'événements. CV : Cardiovasculaire. IM : Infarctus du myocarde. IC : Interval de confiance à 95 %.
Figure 2 Graphique en foret de l'Analyses du critère composite MACE en 3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels dans DEVOTE

La valeur de l'HbA_1c à l'inclusion était de 8,4 % dans les deux sous groupes de traitement et après deux ans l'HbA_1c était de 7,5 % avec Tresiba et l'insuline glargine.

Tresiba était supérieur à l'insuline glargine sur les événements hypoglycémiques sévères avec un taux et une proportion plus faibles de sujets présentant une hypoglycémie sévère. Le taux d'hypoglycémie sévère nocturne était significativement plus faible pour Tresiba par rapport à l'insuline glargine (Tableau 7).

Grossesse

Concernant le taux d'HbA_1c lors de la dernière visite avant l'accouchement après la 16^ème semaine de gestation, Tresiba était non inférieur à l'insuline détémir. De plus, aucune différence n'a été observée entre les 2 groupes en termes de contrôle glycémique (variation de l'HbA_1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale) pendant la grossesse.

Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre Tresiba et l'insuline détémir au niveau des critères d'évaluation de la sécurité maternelle : hypoglycémie, accouchement avant le terme et événements indésirables au cours de la grossesse. Une pré-éclampsie a été rapportée chez 12 sujets traités par Tresiba (13,2 %) et chez 7 sujets (7,4 %) traités par l'insuline détémir. Une césarienne non planifiée a été rapportée chez 23 sujets (25,3 %) traités par Tresiba et chez 15 sujets (16,0 %) traités par l'insuline détémir. La majorité des événements indésirables rapportés dans les deux bras étaient non graves, d'intensité légère, peu susceptibles d'être liés au produit de l'essai et étaient « rétabli/résolu ». Aucun décès n'a été rapporté chez les sujets randomisés dans l'essai.

Aucun décès périnatal ou néonatal n'a été rapporté. Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre Tresiba et l'insuline détémir au niveau des critères d'évaluation de la grossesse (mort foetale précoce, présence d'anomalies majeures, hypoglycémie néonatale, mortalité périnatale, mortalité néonatale, macrosomie foetale, grand pour l'âge gestationnel et événements indésirables chez le nourrisson au cours des 30 jours suivant la naissance).

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'essais réalisés avec Tresiba chez :

L'efficacité et la sécurité de Tresiba ont été étudiés dans un essai clinique contrôlé, randomisé en 1:1, de 26 semaines chez des enfants et des adolescents diabétiques de type 1 (n = 350), suivi d'une période d'extension de 26 semaines (n = 280). Le bras Tresiba comprenait 43 enfants âgés de 1 à 5 ans, 70 enfants âgés de 6 à 11 ans et 61 adolescents âgés de 12 à 17 ans. L'administration de Tresiba une fois par jour a montré une réduction similaire du taux d'HbA_1C à la semaine 52 et une diminution plus importante de la glycémie à jeun par rapport à l'inclusion versus le comparateur, l'insuline détémir administrée une à deux fois par jour. Les doses journalières de Tresiba étaient de 30 % inférieures à celles de l'insuline détémir. Les taux (évènements par patient-année d'exposition) d'hypoglycémie sévère (définition ISPAD ; 0,51 vs 0,33), d'hypoglycémie confirmée (57,71 vs 54,05) et d'hypoglycémie nocturne confirmée (6,03 vs 7,60) étaient comparables entre Tresiba et l'insuline détémir. Dans les deux bras de traitement, les enfants âgés de 6 à 11 ans avaient un taux numériquement plus élevé d'hypoglycémie confirmée par rapport aux autres tranches d'âge. Un taux numériquement plus élevé d'hypoglycémie sévère a été observé chez les enfants âgés de 6 à 11 ans dans le bras Tresiba. Le taux d'épisodes hyperglycémiques associés à une cétose était significativement plus faible avec Tresiba par rapport à l'insuline détémir (0,68 et 1,09 respectivement). Aucun problème de sécurité n'a été identifié avec Tresiba en ce qui concerne les effets indésirables et les paramètres standards de sécurité. Le développement des anticorps était limité et n'a eu aucun impact clinique. Les données d'efficacité et de sécurité chez les patients adolescents diabétiques de type 2 ont été extrapolées à partir de données de patients adolescents et adultes diabétiques de type 1 et de patients adultes diabétiques de type 2. Les résultats confortent l'utilisation de Tresiba chez les patients adolescents diabétiques de type 2.

Absorption
Après injection sous-cutanée, des multi-hexamères solubles et stables se forment, créant un dépôt d'insuline dans le tissu sous-cutané. Les monomères d'insuline dégludec se séparent progressivement des multi-hexamères, ce qui permet une libération lente et continue d'insuline dégludec dans la circulation.

La concentration sérique à l'état d'équilibre est atteinte au bout de 2 à 3 jours d'administration quotidienne de Tresiba.

Sur une période de 24 heures avec un traitement en une fois par jour, l'exposition à l'insuline dégludec était distribuée de manière égale entre les 12 premières heures et les 12 heures suivantes. Le rapport entre l'ASC_{IDeg,0-12h,EE} et l'ASC_IDeg,τ,EE était de 0,5.

Distribution
L'affinité de l'insuline dégludec pour l'albumine sérique correspond à une liaison aux protéines plasmatiques > 99 % dans le plasma humain.

Biotransformation
La dégradation de l'insuline dégludec est semblable à celle de l'insuline humaine. Tous les métabolites formés sont inactifs.

Élimination
La demi-vie après une administration sous-cutanée de Tresiba est déterminée par la vitesse d'absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie de Tresiba est d'environ 25 heures indépendamment de la dose.

Linéarité
Un effet proportionnel de la dose à l'exposition totale est observé après injection sous-cutanée aux doses thérapeutiques. Lors de la comparaison directe, les conditions de bioéquivalence sont satisfaites avec Tresiba 100 unités/ml et Tresiba 200 unités/ml (basé sur ASC_IDeg,t,EE et C_{max, IDeg,EE}).

Sexe
Aucune différence liée au sexe n'a été observée au niveau des propriétés pharmacocinétiques de ce médicament.

Patients âgés, origine ethnique, insuffisance rénale ou hépatique
Aucune différence de la pharmacocinétique de l'insuline dégludec n'a été observée entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes, entre les différentes origines ethniques ou entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'insuline dégludec chez des enfants (de 1 à 11 ans) et des adolescents (de 12 à 18 ans) étaient comparables, à l'état d'équilibre, à celles observées chez les adultes diabétiques de type 1. L'exposition totale après l'administration d'une dose unique était, cependant, plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les adultes avec un diabète de type 1.

Tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Consulter la notice pour des instructions détaillées d'utilisation.

Tresiba en stylo prérempli est disponible en deux concentrations. « Tresiba 100 unités/ml » ou « Tresiba 200 unités/ml » est clairement mentionné sur l'étiquette du stylo et sur l'emballage.

Tresiba FlexTouch 100 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli
L'emballage et l'étiquette de Tresiba 100 unités/ml sont vert clair.
Le stylo prérempli est conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist d'une longueur maximale de 8 mm.
Il délivre de 1 à 80 unités par paliers de 1 unité. Les instructions détaillées qui accompagnent le stylo prérempli doivent être respectées.

Tresiba FlexTouch 200 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli
L'emballage et l'étiquette de Tresiba 200 unités/ml sont rayés de vert foncé avec un cadre rouge mettant en évidence la concentration.
Le stylo prérempli est conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist d'une longueur maximale de 8 mm.
Il délivre de 2 à 160 unités par paliers de 2 unités. Les instructions détaillées qui accompagnent le stylo prérempli doivent être respectées.

Tresiba Penfill 100 unités/ml, solution injectable en cartouche
La cartouche est conçue pour être utilisée avec les systèmes d'administration Novo Nordisk (dispositifs durables pour utilisations répétées non fournis dans l'emballage) et les aiguilles NovoFine ou NovoTwist d'une longueur maximale de 8 mm. Les instructions détaillées qui accompagnent le système d'administration doivent être respectées.

Tresiba FlexPen 100 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli
L'emballage et l'étiquette de Tresiba 100 unités/ml sont vert clair.
Le stylo prérempli est conçu pour être utilisé avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist d'une longueur maximale de 8 mm. Il délivre de 1 à 60 unités par paliers de 1 unité. Les instructions détaillées qui accompagnent le stylo prérempli doivent être respectées.